Vortemyel solutie injectabila 3.5mg, 1 flacon, Alvogen

Indicatii
VORTEMYEL administrat in monoterapie sau in asociere cu doxorubicina lipozomala pegylata sau dexametazona este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel putin un tratament si la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicatie pentru un astfel de transplant.

VORTEMYEL in asociere cu melfalan si prednison este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu netratati anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

VORTEMYEL in asociere cu dexametazona sau cu dexametazona si talidomida este indicat pentru initierea tratamentului la pacientii adulti cu mielom multiplu netratati anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari, asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

VORTEMYEL in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta (LCM) netratati anterior si care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor cu neoplazii, dar cu toate acestea, VORTEMYEL poate fi administrat de un profesionist in domeniul sanatatii cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist in domeniul sanatatii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienti tratati cu cel putin o terapie anterioara)

Monoterapie

Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament.

Se recomanda ca la pacienti sa se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib dupa confirmarea unui raspuns complet. De asemenea, se recomanda ca la pacientii care raspund la tratament, dar la care nu se obtine o remisiune completa, sa se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Ajustari ale dozelor in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricarui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzand neuropatia, dupa cum este prezentat mai jos (vezi si pct. 4.4). Imediat dupa remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reinitiat cu o doza scazuta cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scazuta la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scazuta la 0,7 mg/m2). Daca efectele toxice nu se remit sau daca reapar la cea mai mica doza, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bortezomib, cu exceptia cazului in care beneficiul tratamentului depaseste clar riscul.

Durere neuropatica si/sau neuropatie periferica

Pacientii cu durere neuropatica si/sau neuropatie periferica determinata de administrarea de bortezomib trebuie tratati dupa cum este prezentat in Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacientii cu neuropatie severa preexistenta pot fi tratati cu bortezomib numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificari recomandate* ale dozei la pacientii cu neuropatie determinata de bortezomib

* Pe baza modificarilor dozelor in studiile de faza II si III la pacienti cu mielom multiplu si a experientei dupa punerea pe piata. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: Se refera la gatit, mersul la cumparaturi dupa alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoingrijire: Se refera la spalat, imbracat si dezbracat, hranire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fara a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutica cu doxorubicina lipozomala pegylata

Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomala pegylata se administreaza in doza de 30 mg/m2 in ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, administrata dupa injectarea bortezomib.

Pot fi administrate pana la 8 cicluri din acest tratament asociat, atata timp cat pacientii nu au prezentat progresia bolii si tolereaza tratamentul. Pacientii care au obtinut un raspuns complet pot continua tratamentul pentru cel putin 2 cicluri dupa prima dovada a raspunsului complet, chiar daca aceasta inseamna tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacientii ale caror valori de paraproteina continua sa scada dupa 8 cicluri pot continua tratamentul atat timp cat terapia este tolerata si continua sa raspunda la aceasta.

Pentru informatii suplimentare despre doxorubicina lipozomala pegylata, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutica cu dexametazona

Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VORTEMYEL trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administreaza oral in doza de 20 mg in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 din ciclul de tratament cu bortezomib.

La pacientii care obtin un raspuns sau boala se stabilizeaza dupa 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiasi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informatii suplimentare despre dexametazona, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei in asocierea terapeutica la pacienti cu mielom multiplu progresiv

Pentru ajustarea dozei de bortezomib in asocierea terapeutica urmati ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul monoterapiei.

Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutica cu melfalan si prednison

Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in asociere cu melfalan si prednison administrate pe cale orala, dupa cum este prezentat in Tabelul 2. O perioada de 6 saptamani este considerata a fi un ciclu de tratament. In cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de doua ori pe saptamana in zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 si

32. In cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o data pe saptamana in zilele 1, 8, 22 si 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore. Melfalan si prednison trebuie administrate oral in zilele 1, 2, 3 si 4 din prima saptamana a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib.

Se administreaza noua cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, cand este utilizat in asociere cu melfalan si prednison

B= bortezomib; M = melfalan, P = prednison

Ajustarile dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru terapia asociata cu melfalan si prednison.

Inainte de inceperea unui nou ciclu de tratament:

Numarul de trombocite trebuie sa fie ≥70 x 109/l si numarul absolut de neutrofile trebuie sa fie ≥1,0 x 109/l

Efectele toxice altele decat cele hematologice trebuie sa se remita pana la Gradul 1 sau valoarea initiala

Tabelul 3: Modificari ale dozei in timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib in asociere cu melfalan si prednison

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la bor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infiltrat pulmonar acut difuz si pericardita.

Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alt medicament, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicatii suplimentare.

Atentionari
Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente, trebuie luat in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, inainte de initierea tratamentului cu bortezomib. Atunci cand se utilizeaza talidomida, este necesara o atentie deosebita in vederea depistarii sarcinii si a necesitatii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecala

Au existat cazuri de deces ca urmare a administrarii intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib 1 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza numai pe cale intravenoasa, in timp ce bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecala.

Toxicitate gastro-intestinala

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzand greata, diaree, varsaturi si constipatie sunt foarte frecvente in timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai putin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacientii cu constipatie trebuie atent monitorizati.

Toxicitate hematologica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie si anemie). In studiile desfasurate la pacienti cu mielom multiplu recidivant care au fost tratati cu bortezomib si la pacientii cu LCM netratati anterior carora li s-a administrat bortezomib in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BR- CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. Nu s-a evidentiat trombocitopenie cumulativa. Valoarea medie a numarului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea initiala in studiile cu monoterapie in mielomul multiplu si de 50% in studiul pentru LCM. La pacientii cu mielom in stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numarul de trombocite anterior tratamentului: la pacientii cu numar initial de trombocite mai putin de 75000/µl, 90% din 21 pacienti au prezentat in timpul studiului numar de trombocite ≤ 25000/µl, inclusiv 14% cu mai putin de 10000/µl; spre deosebire, la pacientii cu un numar initial de trombocite mai mult de 75000/µl, numai 14% din 309 pacienti au prezentat in timpul studiului un numar de trombocite ≤ 25000/µl .

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecventa crescuta (56,7% comparativ cu 5,8%) de aparitie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fara bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP]). Cele doua grupuri de tratament au fost similare in ceea ce priveste incidenta globala a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% in grupul de tratament BR-CAP si 5,0% in grupul R-CHOP) precum si a evenimentelor hemoragice de grad 3 si superior (BR-CAP: 4 pacienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). In grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5% dintre pacienti au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacientii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale si intracerebrale au fost raportate in asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numarul de trombocite trebuie monitorizat inainte de administrarea fiecarei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt in cazul in care numarul de trombocite este mai putin de 25000/µl sau in cazul asocierii cu melfalan si prednison, daca numarul de trombocite este ≤ 30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, in special in cazul trombocitopeniei moderate pana la severa si a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completa (HLG) cu formula leucocitara, incluzand numaratoarea trombocitelor, trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avuta in vedere atunci cand este clinic indicata (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibila intre ciclurile de tratament, fara dovezi de neutropenie cumulativa. Valoarea neutrofilelor era cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. In studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacientii din bratul de tratament cu BR-CAP si la 61% dintre pacientii din bratul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacientii cu neutropenie prezinta un risc crescut de infectii, acestia trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de infectie si trebuie tratati cu promptitudine. In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard . Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirala este recomandata la pacientii tratati cu bortezomib. Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacienti cu mielom multiplu netratati anterior, incidenta globala a reactivarii virusului Herpes zoster a fost mai frecventa la pacientii tratati cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenta infectiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7% in bratul de tratament cu BR-CAP si de 1,2% in bratul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea si infectia cu virusul hepatitei B (VHB)

In cazurile cand rituximab este utilizat in asociere cu bortezomib, inainte de initierea tratamentului trebuie sa se efectueze intotdeauna screening-ul pentru VHB la pacientii cu risc de infectie cu VHB. Purtatorii de hepatita B si pacientii cu antecedente de hepatita B trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia semnelor clinice si de laborator de infectie activa cu VHB in timpul si dupa terapia de asociere cu rituximab si bortezomib. Trebuie avuta in vedere profilaxia antivirala. Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rituximab pentru informatii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

La pacientii tratati cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, de cauza necunoscuta, de infectie cu virus John Cunningham (JC), determinand LMP si deces. Pacientilor diagnosticati cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai tarziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacientii trebuie monitorizati la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferential al problemelor de la nivel SNC. Daca se suspecteaza un diagnostic de LMP, pacientii trebuie sa se adreseze unui specialist in LMP si trebuie initiate masuri corespunzatoare de diagnostic pentru LMP. Se intrerupe tratamentul cu bortezomib in cazul in care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu neuropatie periferica predominant senzoriala. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severa cu sau fara neuropatie periferica senzoriala. Incidenta neuropatiei periferice creste la inceputul tratamentului si s-a observat ca este maxima in timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzatie de arsura, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatica sau senzatie de slabiciune. In cadrul studiului de faza III care a comparat bortezomib administrat intravenos si administrat subcutanat, incidenta evenimentelor de neuropatie periferica de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie subcutanata si de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie intravenoasa (p=0,0124). Neuropatia periferica de grad ≥ 3 a aparut la 6% dintre pacientii din grupul de tratament cu administrare subcutanata in comparatie cu 16% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa (p=0,0264). Incidenta neuropatiei periferice de toate gradele in cazul administrarii intravenoase de bortezomib a fost mai redusa in studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos in comparatie cu studiul MMY - 3021.

Pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica, trebuie supusi unei evaluari neurologice si pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau o trecere la calea de administrare subcutanata (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratata cu terapie de sustinere si alte terapii.

La pacientii carora li se administreaza bortezomib in asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomida) trebuie avuta in vedere monitorizarea precoce si regulata a simptomelor de neuropatie cauzata de tratament, impreuna cu o evaluare neurologica si trebuie luata in considerare o reducere corespunzatoare a dozei sau intreruperea permanenta a tratamentului.

In anumite cazuri exista si o componenta de neuropatie vegetativa cu reactii adverse cum sunt hipotensiunea arteriala ortostatica si constipatia severa cu ileus, in plus fata de neuropatia periferica. Informatiile despre neuropatia vegetativa si rolul acesteia la aceste reactii adverse sunt limitate.

Convulsii

La pacientii fara antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai putin frecvent convulsiile. Cand se trateaza pacienti cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precautii speciale.

Hipotensiune arteriala

Tratamentul cu bortezomib se asociaza frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala. Majoritatea reactiilor adverse sunt usoare pana la moderate si apar in timpul tratamentului. La pacientii la care a aparut hipotensiune arteriala ortostatica in timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasa) nu s-a evidentiat existenta hipotensiunii arteriale ortostatice anterior

tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacientilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arteriala ortostatica. O mica parte dintre pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica au prezentat episoade de sincopa. Hipotensiunea arteriala ortostatica/posturala nu a avut o legatura stransa cu administrarea in bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaste mecanismul acestui eveniment, desi o componenta poate fi datorata neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativa poate avea legatura cu bortezomib sau bortezomib poate agrava o afectiune preexistenta, cum este neuropatia diabetica sau amiloida. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de sincopa si la care se administreaza medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arteriala; sau la pacientii deshidratati din cauza diareei sau a varsaturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi si/sau de simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca apar simptome de ameteala, confuzie sau lesin.

Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacientii carora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boala neurologica rara, cu evolutie rapida, deseori reversibila, care se manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arteriala, cefalee, letargie, confuzie, cecitate si alte tulburari neurologice si oculare.

Imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), este utilizata pentru a confirma diagnosticul. La pacientii care dezvolta SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Insuficienta cardiaca

In timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea in mod acut sau agravarea insuficientei cardiace congestive si/sau aparitia scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang. Retentia lichidiana poate fi un factor predispozant pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca. Pacientii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezenta trebuie monitorizati atent.

Electrocardiograma

In studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fara a fi stabilita cauza.

Tulburari pulmonare

La pacientii tratati cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscuta precum pneumonie, pneumonie interstitiala, infiltrat pulmonar si sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomanda efectuarea unei radiografii toracice inainte de initierea tratamentului pentru a servi ca referinta pentru eventuale modificari pulmonare post tratament.

In eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul si pacientii trebuie tratati corespunzator. Inainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat in considerare raportul risc/beneficiu.

Intr-un studiu clinic, doi pacienti (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabina (2 g/m2 pe zi) in perfuzie continua timp de 24 ore, in asociere cu daunorubicina si bortezomib, pentru leucemie mieloida acuta recidivanta, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, si studiul a fost incheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitenta de citarabina in doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continua pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficienta renala

Complicatiile renale sunt frecvente la pacientii cu mielom multiplu. Pacientii cu disfunctie renala trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa; acesti pacienti trebuie tratati cu doze scazute de bortezomib si monitorizati atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Reactii hepatice

S-au raportat cazuri rare de insuficienta hepatica la pacientii tratati cu bortezomib si carora li s-au administrat concomitent medicamente si care aveau boli grave asociate. Alte reactii hepatice raportate includ cresteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si hepatita. Aceste modificari pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liza tumorala

Deoarece bortezomib este o substanta citotoxica, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice si celulele LCM si pot sa apara complicatiile sindromului de liza tumorala. Pacientii cu impregnare neoplazica mare, anterior tratamentului sunt expusi riscului de sindrom de liza tumorala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent si trebuie luate precautiile adecvate.

Administrarea concomitenta de medicamente

Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent cand li se administreaza bortezomib in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomanda prudenta cand bortezomibul se administreaza in asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacientii la care se administreaza oral medicamente hipoglicemiante este necesara confirmarea unei functii hepatice normale si trebuie manifestata prudenta (vezi pct. 4.5).

Reactii potential mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai putin frecvent, reactii potentiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reactii de tip boala serului, poliartrita cu eruptii cutanate tranzitorii si glomerulonefrita proliferativa. Daca apar reactii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Interactiuni
Studiile in vitro demonstreaza ca bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Avand ca argument contributia limitata (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se asteapta ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 sa afecteze distributia generala a bortezomibului.

Un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o crestere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (90% II [1,032 - 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienti. De aceea, pacientii trebuie sa fie atent monitorizati atunci cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 17 pacienti. Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obtinute de la 6 pacienti. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a bortezomib cu inductori potenti de CYP3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital si sunatoare), din moment ce eficacitatea poate fi scazuta.

In acelasi studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 7 pacienti.

Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat pentru evaluarea efectului combinatiei melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o crestere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obtinute de la 21 pacienti. Aceasta nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic.

In timpul studiilor clinice, la pacientii diabetici tratati cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai putin frecvent si frecvent hipoglicemie si hiperglicemie. Pacientii tratati cu antidiabetice orale si la care se administreaza bortezomib pot necesita monitorizarea atenta a glicemiei si ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

In timpul tratamentului si trei luni dupa tratament, pacientii barbati si femei aflati la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente.

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib in timpul sarcinii. Potentialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

In studiile preclinice, bortezomibul administrat la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante nu a prezentat efecte asupra dezvoltarii embrionului /fetusului la sobolan si iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomibului asupra parturitiei si dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Bortezomib nu trebuie administrat in timpul sarcinii, decat daca starea clinica a femeii necesita tratament cu bortezomib. Daca bortezomib se utilizeaza in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informata despre riscurile potentiale pentru fat.

Talidomida este o substanta activa cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformatii congenitale care pun in pericol viata. Talidomida este contraindicata in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacientii la care se administreaza bortezomib in asociere cu talidomida trebuie sa participe la programul de prevenire a sarcinii in timpul utilizarii talidomidei. Pentru informatii suplimentare, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomida.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca bortezomib se elimina in laptele matern. Din cauza potentialului medicamentului de a determina reactii adverse grave la sugarii alaptati, alaptarea trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu bortezomib.

Fertilitatea

Nu a fost studiata fertilitatea in cazul utilizarii de bortezomib (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Bortezomib poate avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseala, frecvent cu ameteli, mai putin frecvent cu sincopa si frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala sau cu vedere incetosata. In consecinta, pacientii trebuie sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu utilizeze utilaje daca manifesta aceste simptome (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse grave mai putin frecvente raportate in timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienta cardiaca, sindromul de liza tumorala, hipertensiunea pulmonara, sindromul de encefalopatie posterioara reversibila, afectiunile pulmonare infiltrative difuze acute si, rar, neuropatia vegetativa. Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu bortezomib sunt greata, diareea, constipatia, varsaturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusiv senzoriala), cefaleea, parestezia, scaderea apetitului alimentar, dispneea, eruptia cutanata tranzitorie, herpesul zoster si mialgia.

Rezumatul tabelar al reactiilor adverse

Mielom multiplu

Reactiile adverse mentionate in Tabelul 7 au fost considerate de catre investigatori a avea cel putin o relatie cauzala, posibila sau probabila cu bortezomib. Aceste reactii adverse au la baza un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienti, dintre care 3 996 pacienti au fost tratati cu bortezomib in doza de 1,3 mg/m2 si au fost inclusi in Tabelul 7.

La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienti pentru tratamentul mielomului multiplu.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1 000, mai putin de 1/100); rare (≥1/10 000, mai putin de 1/1 000); foarte rare (mai putin de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Tabelul 7 a fost generat utilizand versiunea 14.1 MedDRA. Reactiile adverse aparute ulterior punerii pe piata si care nu au fost observate in studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.

Tabelul 7: Reactii adverse la pacienti cu mielom multiplu tratati cu bortezomib in studii clinice si toate reactiile adverse de dupa punerea pe piata, indiferent de indicatie#