Vivace 10mg, 28 comprimate, Actavis

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale

Preventie cardiovasculara: scaderea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la pacienti cu:

• boala cardiovasculara aterotrombotica manifesta (antecedente de boala coronariana sau accident vascular cerebral sau boala vasculara periferica) sau
• diabet zaharat insotit de cel putin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).

Tratamentul afectiunii renale de tip:

• nefropatie glomerulara diabetica in stadiu incipient, definita prin prezenta microalbuminuriei,
• nefropatie glomerulara diabetica manifesta, definita prin prezenta macroproteinuriei la pacienti cu cel putin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
• nefropatie glomerulara non-diabetica manifesta, definita prin prezenta macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice

Preventie secundara dupa infarct miocardic acut: scaderea mortalitatii in faza acuta a infarctului miocardic la pacientii cu semne clinice de insuficienta cardiaca debutata la mai mult de 48 ore dupa un infarct miocardic acut.

Dozaj
Administrare orala.

Se recomanda ca VIVACE sa fie luat zilnic, la aceeasi ora in fiecare zi.

VIVACE poate fi luat inainte de masa, in timpul mesei sau dupa masa, deoarece ingestia de alimente nu modifica biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

VIVACE trebuie inghitit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Adulti

Pacienti tratati cu un diuretic:

Poate sa apara hipotensiune arteriala dupa initierea tratamentului cu VIVACE; aceasta este mult mai probabila la pacientii care sunt tratati concomitent cu diuretice. De aceea, se recomanda precautie atunci cand acesti pacienti au depletie de sare si/sau hipovolemie.

Daca este posibil, diureticul trebuie intrerupt cu 2 pana la 3 zile inainte de initierea tratamentului cu VIVACE (vezi pct. 4.4).

La pacientii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este intrerupt, tratamentul cu ramipril trebuie inceput cu o doza de 1,25 mg. Trebuie monitorizate functia renala si concentratia plasmatica a potasiului. Dozajul ulterior a VIVACE trebuie ajustat in functie de valoarea tinta a tensiunii arteriale.

Hipertensiune arteriala

Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) si de controlul tensiunii arteriale.

VIVACE poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Tratamentul cu VIVACE trebuie inceput gradat, cu o doza initiala recomandata de 2,5 mg pe zi. Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa prima doza. O doza de inceput de 1,25 mg este recomandata la astfel de pacienti si initierea tratamentului trebuie facuta sub supraveghere medicala (vezi pct. 4.4).

Doza poate fi dublata la interval de doua pana la patru saptamani pentru a atinge progresiv valoarea tinta a tensiunii arteriale; doza maxima permisa de VIVACE este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este administrata o data pe zi.

Preventie cardiovasculara

Doza initiala recomandata este de 2,5 mg VIVACE o data pe zi.

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza trebuie crescuta gradat. Se recomanda dublarea dozei dupa una sau doua saptamani de tratament si - dupa alte doua pana la trei saptamani - cresterea ei pana la nivelul dozei tinta de intretinere de 10 mg VIVACE o data pe zi. Vezi, de asemenea, mai sus dozajul la pacienti tratati cu diuretic.

Tratamentul afectiunii renale

Pacienti cu diabet zaharat si microalbuminurie

Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi.

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta. Se recomanda dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg dupa doua saptamani si apoi la 5 mg dupa alte doua saptamani.

Pacienti cu diabet zaharat si cel putin un factor de risc cardiovascular

Doza initiala recomandata este de 2,5 mg VIVACE o data pe zi.

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta. Se recomanda dublarea dozei zilnice la 5 mg VIVACE dupa una sau doua saptamani si apoi la 10 mg VIVACE dupa alte doua sau trei saptamani. Doza tinta zilnica este de 10 mg.

Pacienti cu nefropatie non-diabetica definita prin prezenta macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi.

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta. Se recomanda dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg dupa doua saptamani si apoi la 5 mg dupa alte doua saptamani.

Insuficienta cardiaca simptomatica

La pacientii stabilizati cu tratament diuretic, doza initiala recomandata este de 1,25 mg pe zi.

Doza de VIVACE trebuie stabilita treptat prin dublarea acesteia la fiecare una pana la doua saptamani pana la doza zilnica maxima de 10 mg. Sunt de preferat doua administrari pe zi.

Preventie secundara dupa infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienta cardiaca

Dupa 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic si hemodinamic, doza initiala este de 2,5 mg de doua ori pe zi timp de trei zile. Daca doza initiala de 2,5 mg nu este tolerata, trebuie administrata o doza de 1,25 mg ramipril de doua ori pe zi timp de doua zile inainte de cresterea la 2,5 mg si 5 mg de doua ori pe zi. Daca doza nu poate fi crescuta la 2,5 mg de doua ori pe zi, tratamentul trebuie intrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacientii tratati cu diuretic.

Doza zilnica este ulterior crescuta prin dublarea dozei la interval de una pana la trei zile pana la doza tinta de intretinere de 5 mg de doua ori pe zi.

Doza de intretinere este divizata in 2 prize pe zi atunci cand este posibil.

Daca doza nu poate fi crescuta la 2,5 mg de doua ori pe zi, tratamentul trebuie intrerupt. Nu exista inca suficienta experienta privind tratamentul la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV) imediat dupa infarct miocardic. Daca trebuie luata decizia de a trata acesti pacienti, se recomanda ca tratamentul sa fie inceput cu 1,25 mg ramipril o data pe zi si trebuie luate precautii speciale in cazul oricarei cresteri a dozei.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Doza zilnica la pacientii cu insuficienta renala trebuie corelata cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

• daca clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei initiale (2,5 mg pe zi); doza zilnica maxima este de 10 mg;
• daca clearance-ul creatininei este intre 30-60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei initiale (2,5 mg pe zi); doza zilnica maxima este de 5 mg;
• daca clearance-ul creatininei este intre 10-30 ml/min, doza initiala este de 1,25 mg pe zi si doza zilnica maxima este de 5 mg;
• la pacientii hipertensivi hemodializati: ramiprilul este putin dializabil; doza initiala este de 1,25 mg pe zi si doza zilnica maxima este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la cateva ore dupa sedinta de hemodializa.

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2)

La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu VIVACE trebuie initiat numai sub supraveghere medicala atenta si doza maxima zilnica este de 2,5 mg VIVACE.

Varstnici

Doza initiala trebuie sa fie mai mica si stabilirea ulterioara a dozei trebuie sa se faca mai lent, datorita riscului mai mare de a aparea reactii adverse, in special la pacienti debilitati si cu varste foarte inaintate. Trebuie luata in considerare o doza initiala redusa de 1,25 mg ramipril.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ramiprilului la copii si adolescenti nu au fost stabilite inca.

Datele disponibile in prezent pentru ramipril sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 si 5.3, dar nu poate face nicio recomandare specifica privind dozele.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II))

Tratament extracorporeal ce presupune contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct. 4.5) Stenoza bilaterala semnificativa de artera renala sau stenoza unilaterala de artera renala pe rinichi unic functional

Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienti cu hipotensiune arteriala sau instabili din punct de vedere hemodinamic.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Administrarea concomitenta a ramipril cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1). Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Ramipril nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la ultima doza de sacrubil/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Grupe speciale de pacienti Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Pacienti cu risc deosebit de hipotensiune arteriala:

- Pacienti cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron

Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron prezinta risc de scadere pronuntata acuta a tensiunii arteriale si de deteriorare a functiei renale, ca rezultat al inhibarii ECA, mai ales daca un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima data sau este la prima crestere a dozei.

Trebuie anticipata activarea semnificativa a sistemului renina-angiotensina-aldosteron si este necesara supraveghere medicala, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

• pacienti cu hipertensiune arteriala severa
• pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva decompensata
• pacienti cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejectie al ventriculului stang (de exemplu stenoza a valvei aortice sau mitrale)
• pacienti cu stenoza unilaterala de artera renala cu cel de-al doilea rinichi functional
• pacienti cu depletie de sare sau hipovolemie, existenta sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienti tratati cu diuretice)
• pacienti cu ciroza hepatica si/sau ascita
• pacienti supusi unei interventii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determina hipotensiune arteriala.

In general, se recomanda corectarea deshidratarii, hipovolemiei sau depletiei de sare inaintea initierii tratamentului (totusi, la pacientii cu insuficienta cardiaca, necesitatea acestor masuri corective trebuie evaluata atent fata de riscul supraincarcarii volemice).

Insuficienta cardiaca persistenta sau tranzitorie post-IM

Pacienti cu risc de ischemie cerebrala sau cardiaca in caz de hipotensiune arteriala acuta

Faza initiala a tratamentului necesita supraveghere medicala atenta.

Pacienti varstnici

Vezi pct. 4.2.

Interventii chirurgicale

Se recomanda ca, atunci cand este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, sa fie intrerupt cu o zi inainte de interventia chirurgicala.

Monitorizarea functiei renale

Functia renala trebuie evaluata inainte si in timpul tratamentului si dozajul trebuie ajustat in special in primele saptamani de tratament. In special, este necesara monitorizare atenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). In acest caz, exista riscul de deteriorare a functiei renale, in special la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva sau dupa transplant renal.

Hipersensibilitate/angioedem

A fost raportat angioedem la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

In caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie intrerupt.

Tratamentul de urgenta trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie tinut sub observatie cel putin 12 pana la 24 de ore si externat dupa rezolutia completa a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Acesti pacienti au prezentat durere abdominala (cu sau fara greata sau varsaturi).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de ramipril. Tratamentul cu ramipril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitorilor ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu: umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reactii anafilactice in timpul desensibilizarii

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea si severitatea reactiilor de tip anafilactic si anafilactoid la veninuri de insecte si alti alergeni sunt crescute. Trebuie luata in considerare o intrerupere temporara a tratamentului cu ramipril inainte de desensibilizare.

Potasiu seric

A fost observata hiperkaliemie la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienta renala, varsta mai mult de 70 ani, diabet zaharat, necontrolat terapeutic, hipoaldosteronism, sau cei aflati in situatii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu

insuficienta renala si/sau la pacientii tratati cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului (ex.: heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute si sub denumirea de trimetoprim/cotrimoxazo)l si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina-ar trebui utilizate cu prudenta la pacientii carora li se administreaza ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu si functia renala serica (vezi pct. 4.5).

Daca utilizarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus este considerata adecvata, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoza

Rareori a fost observata neutropenie/agranulocitoza, precum si trombocitopenie si anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportata. Este recomandata monitorizarea numarului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandata monitorizarea mai frecventa in faza initiala a tratamentului si la pacientii cu functie renala deteriorata, cu boala de colagen concomitenta (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) si la toti cei tratati cu alte medicamente care pot determina modificari ale compozitiei sangelui (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Diferente etnice

Inhibitorii ECA determina edem angioneurotic cu o rata a frecventei mai mare la pacientii de culoare comparativ cu ceilalti.

Ca si alti inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia de culoare comparativ cu ceilalti pacienti, posibil datorita prevalentei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populatia hipertensiva de culoare.

Tuse

A fost raportata tuse asociata cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si se remite dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitorul ECA trebuie considerata parte a diagnosticului diferential al tusei.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Continutul in lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Continutul in sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate scazuta cu dextransulfat datorita riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi si pct. 4.3). Daca un astfel de tratament este necesar, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuirori de sare care contin potasiu si alte substante active care cresc concentratia plasmatica de potasiu

Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu ramipril poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactona, triamterena sau amilorida), suplimente de potasiu sau substituienti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grija cand ramiprilul este administrat concomitent cu alti agenti care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/cotrimoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, cum ar amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda combinarea ramiprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasiului seric.

Ciclosporina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Heparina

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Tacrolimus

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu tacrolimus, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) si alte substante cu potential de scadere a tensiunii arteriale (de exemplu nitrati, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acuta de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipata potentarea riscului de hipotensiune arteriala (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare si alte substante (izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamida, citostatice si alte substante care pot modifica numarul celulelor sanguine: probabilitate crescuta de reactii hematologice (vezi pct. 4.4).

Saruri de litiu: excretia litiului poate fi redusa de catre inhibitorii ECA si, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescuta. Trebuie monitorizata litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: pot sa apara reactii hipoglicemice. Se recomanda monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si acid acetilsalicilic: trebuie anticipata reducerea efectului antihipertensiv al ramipril. In plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA si AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale si o crestere a kaliemiei.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea:

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului ramipril in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea ramipril si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Condus auto
Unele reactii adverse (de exemplu simptome de scadere a tensiunii arteriale, cum sunt ametelile) pot afecta capacitatea de reactie si concentrare a pacientului si, prin urmare, pot sa constituie un risc in situatii in care aceste capacitati au importanta deosebita (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot sa apara in special la inceputul tratamentului sau atunci cand se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu ramipril. Dupa prima doza sau dupa cresterea ulterioara a dozei, nu se recomanda conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de cateva ore.

Reactii adverse
Profilul de siguranta al ramiprilului include tuse uscata persistenta si reactii datorate hipotensiunii arteriale. Reactiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperkaliemie, insuficienta renala sau hepatica, pancreatita, reactii cutanate severe si neutropenie/agranulocitoza.

Frecventa reactiilor adverse este definita utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Copii si adolescenti

Siguranta ramiprilului a fost monitorizata la 325 copii si adolescenti, cu varste cuprinse intre 2-16 ani, in cadrul a 2 studii clinice. In timp ce natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor observate la adulti, frecventa urmatoarelor evenimente este mai mare la copii:

Tahicardia, congestia nazala si rinita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 si mai putin de 1/10) la copii si adolescenti, si „mai putin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) la populatia adulta.

Conjunctivita a fost „frecventa” la copii si adolescenti (≥ 1/100 si mai putin de 1/10) si „rara” (≥ 1/1, 000 si mai putin de 1/100) la populatia adulta.

Tremorul si urticaria au fost „mai putin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) la copii si adolescenti si „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) la populatia adulta.

Profilul general de siguranta al ramiprilului la copii si adolescenti nu difera semnificativ de profilul de siguranta la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Daca manifestati orice reactii adverse, adresati-va medicului dumneavoastra sau farmacistului. Acestea includ orice reactii adverse nementionate in acest prospect. De asemenea, puteti raporta reactiile adverse direct prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilatatie periferica excesiva (cu hipotensiune arteriala marcata, soc), bradicardie, dezechilibre electrolitice si insuficienta renala. Pacientul trebuie atent monitorizat si tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Masurile sugerate includ in primul rand detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) si masuri de refacere a stabilitatii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonisti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulatia generala prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.

Mecanism de actiune

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhiba enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). In plasma si tesuturi, aceasta enzima catalizeaza conversia angiotensinei I in substanta vasoconstrictoare activa numita angiotensina II, precum si degradarea substantei vasodilatatoare active numita bradikinina.

Formarea redusa a angiotensinei II si inhibarea degradarii bradikininei determina vasodilatatie. Deoarece angiotensina II stimuleaza, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secretia de aldosteron. Raspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scazut la pacientii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populatie hipertensiva hiporeninemica) comparativ cu pacientii care nu sunt de culoare.

Efecte farmacodinamice

Proprietati antihipertensive

Administrarea ramiprilului determina o reducere marcata a rezistentei arteriale periferice. In general, nu sunt modificari majore ale fluxului plasmatic renal si ale ratei filtrarii glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienti cu hipertensiune arteriala determina o reducere a tensiunii arteriale in clinostatism si ortostatism fara cresterea compensatorie a frecventei cardiace.

La majoritatea pacientilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singura doza are loc la 1 pana la 2 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul maxim dupa o singura doza este, de obicei, atins la 3 pana la 6 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul antihipertensiv pentru o singura doza dureaza, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, in general, dupa 3 pana la 4 saptamani. Este demonstrat ca efectul antihipertensiv este sustinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Intreruperea brusca a tratamentului cu ramipril nu determina o crestere de rebound rapida si excesiva a tensiunii arteriale.

Insuficienta cardiaca

Adaugat tratamentului conventional cu diuretice si optional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat ca este eficace la pacientii cu clasele functionale II-IV ale New-York Heart Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stang si ventriculului drept, scade rezistenta vasculara periferica totala, creste debitul cardiac si imbunatateste indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrina.

Eficacitate clinica si siguranta

Preventie cardiovasculara/nefroprotectie:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), in care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienti. In studiu, au fost inclusi pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara, fie cu antecedente de boala cardiovasculara aterotrombotica (boala coronariana, accident vascular cerebral sau boala vasculara periferica), fie cu diabet zaharat insotit de cel putin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmata, hipertensiune arteriala, concentratie plasmatica crescuta a colesterolului total, concentratie plasmatica scazuta a HDL-colesterolului – fractiune lipoproteica cu densitate crescuta – sau fumat).

Studiul a aratat ca ramiprilul scade semnificativ statistic incidenta infarctului miocardic, decesului de cauza cardiovasculara si datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment in parte si evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate

Nefroprotectie

Studiul MICRO-HOPE a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienti cu varsta de cel putin ≥ 55 ani (fara limita superioara de varsta), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (si cel putin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principala a aratat ca 117 (6,5%) dintre subiectii tratati cu ramipril si 149 (8,4%) dintre cei carora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifesta, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, II 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat, a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulara (RFG) la 352 de pacienti normotensivi sau hipertensivi (cu varsta de 18-70 ani) cu

proteinurie usoara (excretie urinara medie de proteine mai mult de 1 si mai putin de 3 g/24 h) sau severa (≥ 3 g/24 h) datorata nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulatii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principala la pacientii cu cea mai severa proteinurie (subpopulatie la care studiul a fost intrerupt prematur datorita beneficiului observat in grupul tratat cu ramipril) a aratat ca rata medie a deteriorarii RFG pe luna a fost mai mica cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min/luna, p = 0,038. Diferenta intre grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe luna si de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacientii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei initiale si/sau boala renala in stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializa sau transplant renal) versus 45,5% in grupul placebo (p = 0,02).

Preventie secundara dupa infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienti cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienta cardiaca dupa infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost inceput la 3 pana 10 zile dupa infarctul miocardic acut. Studiul a aratat ca dupa o perioada medie de urmarire de 15 luni mortalitatea in grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% si de 22,6% in grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta inseamna o reducere absoluta a mortalitatii de 5,7% si o reducere a riscului relativ de 27% (II 95% [11-40%]).

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a implicat 244 pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala (cu 73% hipertensiune arteriala esentiala), cu varste cuprinse intre 6-16 ani, pacientii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentratiile plasmatice de ramiprilat corespunzatoare dozelor de la adult, de 1,25 mg, 5 mg si 20 mg, in functie de greutatea corporala. La sfarsitul celor 4 saptamani, ramipril a fost ineficient in ceea ce priveste criteriul final de scadere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost efecient in ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale diastolice la cea mai mare doza. Dozele medii si mari de ramipril au prezentat o scadere semnificativa atat a tensiunii arteriale sistolice si cat si a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arteriala confirmata.

Acest efect nu a fost observat intr-un studiu clinic de 4 saptamani, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scazute pana la intrerupere, la 218 pacienti copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6-16 ani (dintre care 75% hipertensiune arteriala esentiala), in care atat tensiunea arteriala diastolica cat si sistolica au prezentat o reactie de rebound modesta, fara o revenire semnificativa statistic la valorile initiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doza mica de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doza medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doza inalta de ramipril (5 mg – 20 mg), in functie de greutate). Ramipril nu a avut o relatie lineara doza-raspuns la copiii si adolescentii testati.

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica si metabolizare

Absorbtie

Dupa administrare pe cale orala, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentratia plasmatica maxima a ramiprilului este atinsa in decurs de o ora. In functie de cantitatea eliminata prin urina, marimea absorbtiei este de cel putin 56% si nu este semnificativ influentata de prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, dupa administrarea orala a 2,5 mg si 5 mg ramipril este de 45%.

Concentratia plasmatica maxima a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsa la 2-4 ore dupa administrarea ramiprilului. Concentratia plasmatica la starea de echilibru a ramiprilatului dupa administrare in doza unica zilnica de doze uzuale de ramipril este atinsa aproximativ in a patra zi de tratament.

Distributie

Proportia legarii de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril si de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Metabolizare

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat in ramiprilat si in esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic si metabolitii glucuronoconjugati ai ramiprilului si ramiprilatului.

Eliminare

Eliminarea metabolitilor este in principal renala.

Concentratia plasmatica a ramiprilatului descreste intr-o maniera polifazica. Datorita legarii sale saturabile, puternice la nivelul ECA si disocierii lente de enzima, ramiprilatul are o faza de eliminare terminala prelungita la concentratii plasmatice foarte mici.

Dupa administrarea repetata de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de injumatatire a concentratiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg si mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Aceasta diferenta este legata de capacitatea saturabila a enzimei de a lega ramiprilatul.

O doza unica de ramipril administrata pe cale orala determina o concentratie nedetectabila a ramiprilului si a metabolitului sau in laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renala a ramiprilatului este scazuta la pacientii cu functie renala deteriorata si clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proportional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determina concentratii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decat la subiectii cu functie renala normala.

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu functie hepatica deteriorata, metabolizarea ramiprilului in ramiprilat a fost intarziata datorita activitatii reduse a esterazelor hepatice si concentratiile plasmatice de ramipril la acesti pacienti au fost crescute. Cu toate acestea, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiectii cu functie hepatica normala.

Alaptarea:

Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentratie nedetectabila in laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.

Copii si adolescenti

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii si adolescenti hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 2-16 ani, cu greutatea corporala mai mult de 10 kg. Dupa administrarea de doze intre 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid si intens la ramiprilat. Varful concentratiilor plasmatice de ramiprilat a aparut in decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut stransa corelatie logaritmica cu greutatea corporala (pmai putin de 0,01), precum si cu doza (pmai putin de 0,001). Clearance-ul si volumul de distributie au crescut cu cresterea varstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumita doza.

Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulti tratati cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decat doza maxima recomandata de 10 mg pe zi la adulti.

Date preclinice de siguranta
S-a demonstrat ca administrarea pe cale orala a ramiprilului a fost lipsita de toxicitate acuta la rozatoare si caini.

Studiile cu administrare cronica pe cale orala au fost efectuate la sobolani, caini si maimute. Semne ale modificarilor electrolitilor plasmatici si ale compozitiei sangelui au fost intalnite la 3 specii.

Ca rezultat al activitatii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcata a aparatului juxtaglomerular a fost observata la caine si maimuta de la doze zilnice de 250 mg/kg si zi. Sobolanii, cainii si maimutele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg si zi, fara efecte daunatoare. Afectarea ireversibila a rinichilor a fost observata la sobolani foarte tineri la care s-a administrat o doza unica de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolan, iepure si maimuta nu au pus in evidenta proprietati teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectata nici la femelele si nici la masculii de sobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de sobolan in perioada fetala si in timpul alaptarii a determinat afectare renala ireversibila (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari. Testele extensive de mutagenitate utilizand diferite sisteme de testare nu au aratat ca ramiprilul are proprietati mutagene sau genotoxice.