Verzenios 150mg, 28 comprimate filmate, Eli Lilly

Indicatii
Cancer mamar incipient

Verzenios in asociere cu tratament hormonal este indicat in tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de crestere epidermal uman 2 (HER2)-negativ si ganglioni limfatici pozitivi care prezinta risc inalt de recidiva (vezi pct. 5.1).

La femeile aflate in pre-sau perimenopauza, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromataza trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Cancer mamar avansat sau metastatic

Verzenios este indicat in tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv si receptor pentru factorul de crestere epidermal uman 2 (HER2)- negativ, in asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant ca tratament hormonal initial sau la femei carora li s-a administrat anterior tratament hormonal.

La femeile aflate in pre- sau perimenopauza, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al LHRH.
Dozaj
Tratamentul cu Verzenios trebuie initiat si supravegheat de medici cu experienta in utilizarea terapiilor oncologice.

Doze

Verzenios in asociere cu tratament hormonal

Doza recomandata de abemaciclib este 150 mg de doua ori pe zi in cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Va rugam sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, in scopul de a afla doza recomandata.

Durata tratamentului

Cancer mamar incipient

Verzenios trebuie administrat continuu pe o perioada de doi ani sau pana la recidiva bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile.

Cancer mamar avansat sau metastatic

Verzenios trebuie administrat continuu, atata timp cat pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.

Daca un pacient prezinta varsaturi sau omite administrarea unei doze de Verzenios, acesta trebuie instruit sa isi administreze doza urmatoare la ora programata; nu trebuie administrata o doza suplimentara.

Ajustarea dozei

Este posibil ca managementul unor reactii adverse sa necesite intreruperea administrarii si/sau scaderea dozei, asa cum se prezinta in Tabelele 1-7.

Tabelul 1. Recomandari privind ajustarea dozelor in cazul aparitiei reactiilor adverse

Tabelul 2. Recomandari privind managementul toxicitatii hematologiceinainte de initierea tratamentului cu Verzenios se monitorizeaza tabloul hematologic complet, la interval de doua saptamani in primele doua luni, lunar in urmatoarele doua luni, precum si dupa cum este indicat clinic. inainte de initierea tratamentului, se recomanda ca numarul absolut de neutrofile (ANC) sa fie ≥1500 / mm3, numarul de trombocite ≥ 100000 / mm3, iar valoarea hemoglobinei ≥

8 g/dl.

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Criteriile de terminologie comuna pentru reactiile adverse

b ANC: Grad 1: ANC mai putin de LLN – 1500 / mm3; Grad 2: ANC 1000 - mai putin de 1500 / mm3; Grad 3: ANC 500 - mai putin de 1000 / mm3; Grad 4: ANC mai putin de 500 / mm3

LLN = limita inferioara a valorilor normale

Tabelul 3. Recomandari privind managementul diareeiLa aparitia primului scaun diareic, se initiaza tratamentul cu medicamente antidiareice, ca de exemplu loperamida.

a NCI CTCAE

Tabelul 4. Recomandari privind managementul cresterii valorilor ALTinainte de initierea tratamentului cu Verzenios se monitorizeaza valorile ALT si AST, la interval de doua saptamani in primele doua luni, lunar in urmatoarele doua luni precum si dupa cum este indicat clinic.

a NCI CTCAE

ULN = limita superioara a valorilor normale

Tabelul 5. Recomandari privind managementul bolii pulmonare interstitiale (BPI)/pneumonie

a NCI CTCAE

Tabelul 6. Recomandari privind managementul evenimentelor de tromboemolism venos (ETV)

a NCI CTCAE

Tabelul 7. Recomandari privind managementul toxicitatii non-hematologice (excluzand diareea, valorile crescute ale ALT, BPI/pneumonita si ETV )

a NCI CTCAE

Inhibitorii CYP3A4

Se evita utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4. Daca administrarea concomitenta cu un inhibitor al CYP3A4 este inevitabila, se reduce doza de abemaciclib la 100 de mg de doua ori pe zi.

in cazul pacientilor care au avut doza de abemaciclib redusa la 100 de mg de doua ori pe zi si la care utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitata, doza de abemaciclib trebuie in continuare redusa la 50 de mg de doua ori pe zi.

in cazul pacientilor care au avut doza de abemaciclib redusa la 50 de mg de doua ori pe zi si la care utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitata, administrarea de abemaciclib poate fi continuata cu monitorizarea atenta a semnelor de toxicitate. Ca metoda alternativa, doza de abemaciclib poate fi redusa la 50 de mg o data pe zi sau tratamentul poate fi intrerupt.

Daca administrarea inhibitorului CYP3A4 este intrerupta, se mareste doza de abemaciclib (dupa un interval de timp egal cu de 3-5 ori timpul de injumatatire plasmatica a inhibitorului CYP3A4) pana la doza care a fost utilizata inainte de initierea tratamentului cu inhibitor.

Categorii speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Nu exista date privind administrarea abemaciclib la pacientii cu insuficienta renala severa, boala renala in stadiu terminal sau la pacienti aflati in tratament de dializa (vezi pct. 5.2). Abemaciclib trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa, in conditii de monitorizare atenta a semnelor de toxicitate.

Insuficienta hepatica

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A) sau moderata (Child Pugh B). La pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C) se recomanda o scadere a frecventei administrarii la administrarea unica zilnica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea abemaciclib la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Verzenios este destinat administrarii orale.

Doza poate fi administrata cu sau fara alimente. Abemaciclib nu trebuie administrat impreuna cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Pacientii trebuie sa isi administreze dozele aproximativ la aceeasi ora in fiecare zi.

Comprimatul trebuie inghitit intreg (pacientii nu trebuie sa mestece, sa zdrobeasca sau sa divizeze comprimatele inainte de a le inghiti).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Atentionari
Neutropenie

Neutropenia a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat abemaciclib. Modificarea dozei este recomandata in cazul pacientilor care dezvolta neutropenie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2). Cazuri letale de sepsis neutropenic au fost raportate la mai putin de 1 % dintre pacientii cu cancer mamar metastatic. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze cadrului medical, orice episod de febra.

Infectii si infestari

La pacientii care au primit abemaciclib concomitent cu terapie endocrina, s-au raportat infectii intr-un procent mai mare fata de pacientii carora li s-a administrat terapie endocrina. Infectii pulmonare au fost raportate la pacienti care au primit abemaciclib, fara neutropenie concomitenta. Evenimente letale au fost raportate la mai putin de 1% dintre pacientii cu cancer mamar metastatic. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie cu administrarea tratamentului medical adecvat.

Tromboembolism venos

Evenimentele tromboembolice venoase au fost raportate la pacientii tratati cu abemaciclib plus terapie endocrina. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara cu administrarea tratamentului medical adecvat. in functie de gradul ETV, poate fi necesara modificarea dozei de abemaciclib (vezi pct. 4.2).

Valori crescute ale aminotransferazelor

Cresteri ale valorilor ALT si AST au fost raportate la pacientii carora li s-a administrat abemaciclib. in functie de nivelul cresterii valorilor ALT si AST, este posibil sa fie necesara modificarea dozei de abemaciclib (vezi pct. 4.2).

Diaree

Diareea este o reactie adversa foarte frecventa. in timpul studiilor clinice, valoarea mediana a intervalului de timp pana la debutul primului eveniment de diaree a fost de aproximativ 6 pana la 8 zile, iar durata mediana a diareei a fost de 7 pana la 12 zile (grad 2) si de 5 pana la 8 zile (grad 3). Diareea poate fi asociata cu deshidratarea. Pacientii trebuie sa inceapa tratamentul cu medicamente antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie sa creasca aportul de lichide pe cale orala si sa anunte medicul. Modificarea dozei este recomandata pacientilor care dezvolta diaree de grad 2 sau mai mare (vezi pct. 4.2).

Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita

BPI/pneumonita a fost raportata la pacienti care erau in tratament cu abemaciclib. Pacientii trebuie monitorizati pentru simptome ce ar putea indica BPI/pneumonita si tratati adecvat. Corespunzator gradului BPI/pneumonitei, este posibil sa fie necesara ajustarea dozei de abemaciclib (vezi sectiunea 4.2). La pacientii ce prezinta BPI/pneumonita de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit.

Administrare concomitenta a inductorilor CYP3A4

Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 trebuie evitata ca urmare a riscului de scadere a eficacitatii abemaciclib (vezi pct. 4.5).

Criza viscerala

Nu exista date privind eficacitatea si siguranta administrarii abemaciclib la pacientii cu criza viscerala. Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pentru o doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii abemaciclib

Abemaciclib este metabolizat in principal prin intermediul CYP3A4.

Inhibitori ai CYP3A4

Este posibil ca administrarea concomitenta a abemaciclib cu unii inhibitori ai CYP3A4 sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale abemaciclibului si ale metabolitilor activi. La pacientii cu cancer in stadiu avansat si/sau metastazat, administrarea concomitenta a inhibitorului CYP3A4 claritromicina a determinat o crestere de 3,4 ori a expunerii plasmatice la abemaciclib si o crestere de 2,5 ori a expunerii plasmatice combinate la abemaciclib si metabolitii sai activi.

Trebuie evitata administrarea de inhibitori puternici ai CYP3A4 impreuna cu abemaciclib. Daca administrarea concomitenta cu un inhibitor al CYP3A4 este inevitabila, doza de abemaciclib trebuie redusa (vezi pct.4.2.), urmata de o monitorizare atenta a toxicitatii. Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A4 includ, dar nu sunt limitate la: claritromicina, itraconazol, ketoconazol, lopinavir /ritonavir, posaconazol sau voriconazol. Trebuie evitat grapefruitul sau sucul de grapefruit.

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor tratati cu inhibitori moderati sau slabi ai CYP3A4. Acesti pacienti trebuie totusi atenti monitorizati asupra semnelor de toxicitate.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta a abemaciclib cu inductorul CYP3A4 rifampicina a determinat scaderea expunerii plasmatice la abemaciclib cu 95% si concentratia plasmatica ajustata a concentratiei plasmatice nelegate a abemaciclib plus metabolitii sai activi cu 77%, din perspectiva ASC0-∞.

Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 (inclusiv, dar nu limitat la carbamazepina, fenitoina, rifampicina si sunatoare) trebuie evitata ca urmare a riscului de scadere a eficacitatii abemaciclib.

Efecte ale abemaciclib asupra farmacocineticii altor medicamente

Medicamente care constituie substraturi ale transportorilor

Abemaciclib si principalii sai metaboliti activi inhiba transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2), proteina de extruziune multi-medicamente si toxine (MATE1) si MATE2-K. Este posibil sa apara interactiuni in vivo ale abemaciclib cu substraturile relevante clinic ale acestor transportori, cum ar fi dofetilida sau creatinina (vezi pct. 4.8). in cadrul unui studiu clinic privind interactiunile medicamentoase cu metformina (substrat de OCT2, MATE1 si 2) administrata concomitent cu 400 mg abemaciclib, s-a observat o crestere mica (37 %) a expunerii plasmatice la metformina, dar fara relevanta clinica. Acest lucru s-a dovedit a fi datorat secretiei renale reduse in conditii de filtrare glomerulara neafectata.

La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta a abemaciclib cu substratul glicoproteinei P (gpP) loperamida a determinat o crestere a expunerii plasmatice la loperamida cu 9 % din perspectiva ASC0-∞ si cu 35 % din perspectiva Cmax. Acest fapt nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, din perspectiva inhibitiei in vitro a glicoproteinei P si a proteinei de rezistenta la tratamentul pentru cancer mamar (BCRP) observate cu abemaciclib, este posibil sa apara interactiuni in vivo ale abemaciclib cu substraturi ale acestor transportori cu indice terapeutic ingust, cum ar fi digoxina sau dabigatran etexilat.

in cadrul unui studiu clinic la pacienti cu cancer mamar, nu a existat o interactiune farmacocinetica relevanta clinic intre abemaciclib si anastrozol, fulvestrant, exemestan, letrozol sau tamoxifen.

in prezent, nu este cunoscut daca abemaciclib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/contraceptia la femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu contraceptia cu bariera dubla) pe parcursul tratamentului si timp de minimum 3 saptamani dupa incheierea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu exista date privind utilizarea abemaciclib la gravide. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Verzenios nu este recomandat in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza contraceptia.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca abemaciclib este excretat in laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou- nascuti/sugari. Pacientele la care se administreaza abemaciclib nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Efectul abemaciclib asupra fertilitatii la om nu este cunoscut. Chiar daca in studiile efectuate la sobolan nu au fost observate efecte asupra fertilitatii masculilor, efectele citotoxice asupra tractului reproducator masculin la soarece, sobolan si caine indica faptul ca abemaciclib poate afecta fertilitatea la barbati. Nu s-au observat efecte adverse asupra organelor reproducatoare feminine la soarece, sobolan sau caine, nici efecte asupra fertilitatii feminine si dezvoltarii embrionare timpurii la sobolan (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Verzenios poate avea efecte minore asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utiliaje. Pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti in cazul in care conduc vehicule sau folosesc utilaje daca se simt obositi sau au ameteli, in timpul tratamentului cu Verzenios (vezi pct.4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse sunt diareea, infectiile, neutropenia, leucopenia, anemia, fatigabilitatea, greata, varsaturile, alopecia si scaderea apetitului alimentar.

Dintre reactiile adverse cele mai frecvente, evenimentele de gradul ≥ 3 au avut o frecventa de sub 5 %, cu exceptia neutropeniei, leucopeniei si diareii.

Lista tabelara a reactiilor adverse

in tabelul urmator, reactiile adverse sunt enumerate in functie de clasificarea MedDRA, pe clase de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa a reactiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente ≥ 10 %, frecvente (≥ 1 / 100 pana la mai putin de 1 / 10), mai putin frecvente

(≥ 1 / 1000 pana la mai putin de 1 / 10), rare (≥ 1 / 10000 pana la mai putin de 1 / 1000) foarte rare (mai putin de 1 / 10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 8. Reactii adverse raportate in studii de faza 3 cu abemaciclib in asociere cu tratament hormonala (N=3559)

a Abemaciclib in asociere cu anastrozol, letrozol, exemestan, tamoxifen sau fulvestrant.

b Infectiile includ toti termenii preferati raportati care fac parte din clasa de aparate, sisteme si organe Infectii si infestari.

c Evenimentele de tromboemolism venos includ tromboza venoasa profunda (TVP), embolismul pulmonar (EP), tromboza de sinus venos cerebral, tromboza venei subclaviculare si axilare, TVP a venei cave inferioare si tromboza venoasa pelvina.

d Boala pulmonara interstitiala (BPI)/pneumonita pentru cancerul mamar incipient (CMI) include toti termenii preferati raportati care se regasesc in interogarile MedDRA standardizate (Standardised MedDRA Queries, SMQ) pentru boala pulmonara interstitiala. Pentru cancerul mamar metastatic, (CMm), termenii preferati includ boala pulmonara interstitiala, pneumonia, pneumonia organizanta, fibroza pulmonara si bronsiolita obliteranta.

e RAM luate in considerare doar in contextul CMm (studiile MONARCH 2 si MONARCH 3).

f RAM luate in considerare doar in contextul CMI (monarchE).

g Aparitie frecventa in contextul CMI (monarchE), foarte frecventa in contextul CMm (studiile MONARCH 2 si MONARCH 3).

h Aparitie frecventa in contextul CMm (MONARCH 2 si MONARCH 3), foarte frecventa in contextul CMI (monarchE).

Descrierea anumitor reactii adverse

Neutropenie

Neutropenia a fost raportata frecvent in cadrul studiilor. In studiul monarchE, neutropenia a fost raportata la 45,8 % dintre pacienti. Scaderea de gradul 3 sau 4 a numarului de neutrofile (pe baza rezultatelor de laborator) a fost raportata la 19,1 % dintre pacientii carora li s-a administrat abemaciclib in asociere cu terapie hormonala, intervalul median de timp pana la debut fiind de 30 de zile si intervalul median de timp pana la remitere fiind de 16 zile. Neutropenia febrila a fost raportata la 0,3 % dintre pacienti. In studiile MONARCH 2 si MONARCH 3, neutropenia a fost raportata la 45,1 % dintre pacienti. Scaderea numarului de neutrofile de grad 3 sau 4 (pe baza rezultatelor de laborator) a fost raportata la 28,2% dintre pacientii carora li s-a administrat abemaciclib in asociere cu inhibitori de aromataza sau fulvestrant. Valoarea mediana a intervalului de timp pana la debutul neutropeniei de grad 3 sau 4 a fost de 29 pana la 33 de zile, iar valoarea mediana a intervalului de timp pana la remitere a fost de 11 pana la 15 zile. Neutropenia febrila a fost raportata la 0,9 % dintre pacienti. Modificarea dozei este recomandata pacientilor care dezvolta neutropenie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Diaree

Diareea a fost cea mai frecvent raportata reactie adversa (vezi tabelul 8). Incidenta a fost maxima pe parcursul primei luni de tratament cu abemaciclib si a fost mai scazuta ulterior. In studiul monarchE, intervalul median de timp pana la debutul primului eveniment diareic de orice grad a fost de 8 zile. Durata mediana a diareei a fost de 7 zile pentru evenimentele de gradul 2 si de 5 zile in cazul evenimentelor de gradul 3. In studiile MONARCH 2 si MONARCH 3, valoarea mediana a intervalului de timp pana la debutul primului eveniment de diaree de orice grad a fost de aproximativ 6 pana la 8 zile in cadrul studiilor clinice, iar valoarea mediana a duratei diareei a fost de 9 pana la 12 zile (grad 2) si de 6 pana la 8 zile pentru cele de grad 3. Diareea a revenit la valoarea initiala sau la un grad mai scazut, in conditiile administrarii tratamentului de sustinere, cum ar fi loperamida sau ale ajustarii dozei (vezi pct. 4.2).

Valori crescute ale aminotransferazelor

In studiul monarchE au fost raportate frecvent cresteri ale valorilor ALT si AST (12,3 % si, respectiv, 11,8 %) la pacientii carora li s-a administrat abemaciclib in asociere cu terapie endocrina. Cresteri de gradul 3 sau 4 ale ALT sau AST (pe baza rezultatelor de laborator) au fost raportate la 2,6 % si 1,6 % dintre pacienti. Intervalul median de timp pana la debutul cresterii de grad 3 sau 4 a valorii ALT a fost de 118 zile, iar intervalul median de timp pana la remitere a fost de 14,5 zile. Intervalul median de timp pana la debutul cresterii de grad 3 sau 4 a valorii AST a fost de 90,5 zile si intervalul median de timp pana la remitere a fost de 11 zile. In studiile MONARCH 2 si MONARCH 3 au au fost raportate frecvent cresteri ale valorilor ALT si AST (15,1 % si respectiv 14,2 %) la pacientii tratati cu abemaciclib in asociere cu inhibitori de aromataza sau fulvestrant. Cresteri de grad 3 sau 4 ale ALT sau AST (pe baza rezultatelor de laborator) au fost raportate la 6,1 % si 4,2 % dintre pacienti. Valoarea mediana a intervalului de timp pana la debutul cresterilor de grad 3 sau 4 ale valorilor ALT a fost de 57 pana la 61 de zile, iar valoarea mediana a intervalului de timp pana la remitere a fost de 14 zile.

Valoarea mediana a intervalului de timp pana la debutul cresterilor de grad 3 sau 4 ale valorilor AST a fost de 71 pana la 185 de zile, iar valoarea mediana a intervalului de timp pana la remitere a fost de 13 pana la 15 zile. Modificarea dozei este recomandata in cazul pacientilor care dezvolta cresteri ale valorilor ALT si AST de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Creatinina

Desi nu s-a observat o reactie adversa, s-a demonstrat ca abemaciclibul determina cresterea creatininei serice. In studiul monarchE, 99,3 % dintre pacienti au prezentat cresteri ale creatininei serice (pe baza rezultatelor de laborator) si dintre acestia, 0,5 % au prezentat cresteri de gradul 3 sau 4. La pacientii care au primit exclusiv tratament hormonal, 91,0 % au raportat o crestere a creatininei serice (toate gradele de laborator). In studiile MONARCH 2 si MONARCH 3, 98,3 % dintre pacienti au prezentat cresteri ale creatininei serice (pe baza rezultatelor obtinute in laborator), iar la 1,9 % dintre acestia au

fost observate cresteri de grad 3 sau 4. In cazul pacientilor carora li s-a administrat numai un inhibitor de aromataza sau fulvestrant in monoterapie, 78,4% au raportat o crestere a creatininei serice (toate gradele de laborator). S-a demonstrat ca abemaciclib determina cresterea creatininei serice datorita inhibitiei transportorilor secretiei tubulare renale, fara a influenta functia glomerulara (cuantificata in functie de clearance-ul iohexolului) (vezi pct. 4.5). In studiile clinice, cresterile creatininei serice au aparut in prima luna de administrare a abemaciclibului, au ramas ridicate dar stabile pe parcursul tratamentului, au fost reversibile la intreruperea tratamentului si nu au fost insotite de modificari ale markerilor functiei renale, cum ar fi azotul ureic din sange (BUN), cistatina C sau rata de filtrare glomerulara calculata in functie de cistatina C.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In caz de supradozaj cu abemaciclib, este posibil sa apara fatigabilitate si diaree. Este necesar sa se asigure tratament general de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice, Inhibitori de proteinkinaza, codul ATC: L01EF03 Mecanism de actiune

Abemaciclib este un inhibitor potent si selectiv al kinazelor 4 si 6 dependente de ciclina (CDK4 si CDK6) si este cel mai activ impotriva ciclinei D1/CDK4 in cadrul testelor enzimatice. Abemaciclib previne fosforilarea proteinei retinoblastomului (Rb), blocand progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S a diviziunii celulare si conducand la supresia cresterii tumorale. In liniile celulare de cancer mamar cu receptor estrogenic pozitiv, inhibitia continua cu abemaciclib, ca tinta terapeutica, a prevenit reboundul fosforilarii Rb, ceea ce a condus la senescenta si apoptoza celulara. In vitro, liniile celulare tumorale Rb-negative si Rb-inactivate sunt, in general, mai putin sensibile la abemaciclib. In modelele de xenogrefa pentru cancerul mamar, abemaciclib administrat zilnic fara intrerupere, in concentratii relevante clinic, in monoterapie sau in asociere cu antiestrogeni, a determinat reducerea dimensiunii tumorii.

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu cancer, abemaciclib inhiba CDK4 si CDK6, dupa cum este indicat prin inhibitia fosforilarii Rb si topoizomerazei II alfa, ceea ce are drept consecinta inhibitia ciclului celular in amonte de punctul de restrictie G1.

Electrofiziologie cardiaca

Efectul abemaciclib asupra intervalului QTcF a fost evaluat la 144 de pacienti cu cancer in stadiu avansat. Nu s-a depistat o modificare ampla (adica peste 20 ms) a intervalului QTcF in conditiile valorii medii a concentratiei maxime a abemaciclib la starea de echilibru farmacocinetic, observata dupa administrarea unei scheme cu doze terapeutice.

In cadrul unei analize a raspunsului la expunere in cazul subiectilor sanatosi, in conditiile unei expuneri comparabile cu expunerea la o doza de 200 mg administrata de doua ori pe zi, abemaciclib nu a determinat prelungirea intervalului QTcF intr-o masura relevanta clinic.

Eficacitate si siguranta clinica

Cancer mamar incipient

Studiul de faza 3 randomizat monarchE: Verzenios in asociere cu tratament hormonal Eficacitatea si siguranta Verzenios in asociere cu terapia hormonala adjuvanta au fost evaluate in cadrul studiului MonarchE, un studiu de faza 3, randomizat, deschis, efectuat la femei si barbati cu

cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezinta risc inalt de recidiva. Riscul inalt de recidiva a fost definit pe baza unor caracteristici clinice si anatomo- patologice: fie ≥ 4 pALN (ganglioni limfatici axilari pozitivi), fie 1-3 pALN si cel putin unul dintre criteriile urmatoare: dimensiune a tumorii ≥ 5 cm sau tumora de grad histologic 3.

Au fost randomizati, in total, 5637 de pacienti in raport de 1:1 pentru a li se administra timp de 2 ani fie Verzenios in doza de 150 mg de doua ori pe zi in asociere cu tratamentul hormonal standard selectat de medic, fie tratamentul hormonal standard in monoterapie. Randomizarea a fost stratificata in functie de chimioterapia administrata anterior, statusul de menopauza si regiunea geografica.

Barbatii au fost incadrati in categoria postmenopauza. Pacientii finalizasera un tratament locoregional cu intentie curativa (asociat sau nu cu chimoterapie neoadjuvanta sau adjuvanta). Pacientii trebuia sa se fi recuperat de pe urma reactiilor adverse acute ale oricarei chimioterapii sau radioterapii administrate anterior. A fost prevazuta o perioada de washout prealabila randomizarii de 21 de zile dupa chimioterapie si de 14 zile dupa radioterapie. A fost permisa includerea pacientilor care au primit pana la 12 saptamani de tratament hormonal adjuvant inainte de randomizare. Tratamentul adjuvant cu fulvestrant nu a fost acceptat ca tratament hormonal standard. Au fost eligibili pentru participare pacientii cu Status de Performanta conform Grupului Estic de Cooperare in Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 sau 1. Pacientii cu ETV in antecedente au fost exclusi din studiu. Dupa finalizarea perioadei de tratament din studiu, pacientii din ambele brate de tratament au continuat sa primeasca tratament hormonal adjuvant pe o perioada cumulata de minimum 5 ani si maximum 10 ani, daca s-a considerat adecvat din punct de vedere medical. Agonistii LHRH au fost administrati femeilor aflate in pre- si perimenopauza, precum si barbatilor, in situatiile in care a fost indicat clinic.

Dintre cei 5637 de pacienti randomizati, 5120 au fost inrolati in Cohorta 1, reprezentand 91 % din populatia in intentie-de-tratament. Caracteristicile demografice si caracteristicile tumorale initiale ale pacientilor au fost bine echilibrate intre bratele de tratament. Varsta mediana a pacientilor inrolati a fost de aproximativ 51 de ani (intervalul 22-89 ani), 15 % dintre pacienti au avut varsta de 65 de ani sau peste, 99 % au fost femei, 71 % au fost de rasa caucaziana, 24 % de rasa mongoloida si 5 % de alte rase. Patruzeci si trei de procente dintre pacienti se aflau in pre- sau perimenopauza. Cei mai multi dintre pacienti primisera anterior chimioterapie (36 %, neoadjuvanta, 62 %, adjuvanta) si radioterapie (96 %). Tratamentul hormonal initial care fusese administrat pacientilor a inclus letrozol (39 %), tamoxifen (31 %), anastrozol (22 %) sau exemestan (8 %).

Saizeci si cinci de procente dintre pacienti au avut 4 sau mai multi ganglioni limfatici pozitivi, 41 % au avut tumori de gradul 3,24 % au avut tumori cu dimensiunea de ≥ 5 cm la efectuarea interventiei chirurgicale.

Criteriul principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala invaziva (invasive disease-free survival, IDFS), definita prin intervalul de timp de la randomizare pana la primul eveniment de recidiva ipsilaterala a tumorii mamare invazive, recidiva regionala a cancerului mamar invaziv, recidiva la distanta, recidiva contralaterala a cancerului mamar invaziv, aparitia unui al doilea cancer primar invaziv non-mamar sau pana la decesul de orice cauza. Principalul criteriu secundar de evaluare a fost supravietuirea fara recidive la distanta (distant relapse free survival, DRFS), definita prin intervalul de timp de la randomizare pana la prima recidiva la distanta sau pana la decesul de orice cauza.

Obiectivul principal al studiului a fost atins la momentul efectuarii analizei intermediare preplanificate (data limita pentru colectarea datelor: 16 martie 2020). A fost observata o imbunatatire semnificativa din punct de vedere statistic a IDFS la pacientii tratati cu Verzenios in asociere cu tratament hormonal, comparativ cu pacientii care au primit exclusiv tratament hormonal. Aprobarea a fost acordata pentru grupul mare de subpopulatie, Cohorta 1.

In cadrul unei analize ulterioare (data limita pentru colectarea datelor: 01 aprilie 2021), 91 % dintre pacienti finalizasera perioada de 2 ani de tratament de studiu, durata mediana de monitorizare fiind de 27,7 luni.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt rezumate in Tabelul 9 si Figura 1.

Tabelul 9. Studiul monarchE: Rezumatul datelor cu privire la eficacitate (populatia in intentie de tratament)

Abreviere: II = interval de incredere

Data limita pentru colectarea datelor: 01 aprilie 2021

Figura 1. Studiul monarchE: Diagrama Kaplan-Meier pentru IDFS (evaluarea medicului investigator, populatie in intentie-de-tratament)

Abrevieri: II = interval de incredere; TE = terapie endocrina; HR = indice de risc (hazard ratio); IDFS

= supravietuire fara boala invaziva; N = numarul de pacienti din cadrul populatiei. Data limita pentru colectarea datelor 01 aprilie 2021

Beneficiul a fost observat in toate subgrupurile definite in functie de regiunea geografica, statusul de menopauza si chimioterapia administrata anterior.

Cancer mamar avansat sau metastatic

Studiu de faza 3 randomizat MONARCH 3: Verzenios in asociere cu inhibitori de aromataza Eficacitatea si siguranta Verzenios in asociere cu un inhibitor de aromataza (anastrazol sau letrozol) au fost evaluate in cadrul studiului MONARCH 3, un studiu clinic de faza 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la femei cu cancer mamar HR pozitiv, HER2 negativ, in stadiu avansat local sau metastatic, carora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic pentru aceasta boala. Pacientii au fost randomizati in raport 2:1 la administrarea Verzenios 150 mg de doua ori pe zi plus un inhibitor de aromataza nesteroidian administrat zilnic in doza recomandata comparativ cu placebo plus un inhibitor de aromataza nesteroidal administrat dupa aceeasi schema. Criteriul final principal de evaluare a fost supravietuirea fara progresia bolii (PFS) evaluata de medicul investigator in conformitate cu criteriile RECIST 1.1; criteriile finale cheie secundare de evaluare a eficacitatii au inclus rata de raspuns obiectiv (ORR), rata beneficiului clinic (CBR) si supravietuirea generala (OS).

Varsta mediana a pacientilor inrolati a fost de 63 de ani (intervalul 32-88 ani). La aproximativ 39 % dintre pacienti s-a administrat chimioterapie, iar la 44 % s-a administrat tratament antihormonal (neo)adjuvant inainte de stabilirea diagnosticului de cancer mamar in stadiu avansat. Cu 12 luni inaintea randomizarii, pacientii carora li s-a administrat tratament antihormonal (neo)adjuvant trebuia sa isi fi incheiat tratamentul. Majoritatea pacientilor (96 %) au avut boala metastatica la momentul

initial. Aproximativ 22 % dintre pacienti au prezentat doar boala osoasa, iar 53 % dintre pacienti au prezentat metastaze viscerale.

Studiul a intrunit criteriul final principal de evaluare reprezentat de imbunatatirea PFS. Rezultatele principale privind eficacitatea sunt rezumate in Tabelul 10 si Figura 2.

Tabelul 10. MONARCH 3: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea medicului investigator, populatia in intentie-de-tratament)

a Boala cuantificabila definita pe baza criteriilor RECIST versiunea 1.1

b Raspuns complet + raspuns partial

c Raspuns complet + raspuns partial + boala stabila timp de ≥ 6 luni

N=numar de pacienti; II=interval de incredere; NR=criteriu final de evaluare neintrunit.

Figura 2. MONARCH 3: Diagrama Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii (evaluarea medicului investigator, populatie in intentie-de-tratament)

Supravietuirea fara progresia bolii (PFS) a fost semnificativ prelungita in bratul de tratament cu Verzenios plus inhibitor de aromataza (AI), (indice de risc [HR] de 0,540 [II 95 %, 0,418-0,698]; valoarea mediana a PFS a fost de 28,18 luni in bratul de tratament cu Verzenios plus AI si a fost de 14,76 luni in grupul de studiu cu placebo plus AI. Aceste rezultate corespund unei reduceri clinic semnificative a riscului de progresie a bolii sau de deces cu 46 % in cazul pacientilor tratati cu abemaciclib plus un inhibitor de aromataza.

Supravietuirea generala nu a fost matura la analiza finala a PFS (93 evenimente observate in cele doua brate de tratament). Indicele de risc a fost 1,057 (II 95 %: 0,683; 1,633), p = 0,8017.

O serie de analize de subgrup prespecificate din perspectiva PFS au aratat rezultate concordante la nivelul subgrupurilor de pacienti, inclusiv din perspectiva varstei (sub 65 ani sau ≥ 65 ani), a localizarii bolii, contextului terapeutic al bolii (metastatic de novo vs metastatic recidivant vs stadiu avansat local recidivant), prezentei bolii cuantificabile, statutului referitor la receptorul de progesteron si a statusului de performanta ECOG de la momentul initial. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacientii cu boala viscerala (HR de 0,567 [II 95 %: 0,407; 0,789]), valoarea mediana a PFS 21,6 luni vs 14,0 luni; la pacientii care prezinta doar boala osoasa (HR de 0,565 [II 95 %: 0,306; 1,044]), precum si la pacientii cu boala cuantificabila (HR de 0,517 [II 95 %: 0,392; 0,681]).

La prima analiza interimara privind supravietuirea generala (OS), au fost observate 197 evenimente in cadrul celor doua brate si indicele de risc relativ (HR) a fost 0,786 (II 95%: 0,589, 1,049).

La a doua analiza intermediara privind supravietuirea globala (OS), au fost observate 255 evenimente in cadrul celor doua brate. Mediana OS a fost de 67,1 luni in cazul bratului cu abemaciclib plus inhibitor de aromataza (AI) si 54,5 luni in bratul placebo plus AI. Cum indicele RR observat a fost de

0,754 (II 95 %: 0,584, 0,974) nu s-a atins semnificatia statistica (Figura 3), studiul continua pentru caracterizarea completa a supravietuirii generale.

Figura 3. MONARCH 3: Diagrama Kaplan-Meier privind supravietuirea generala (populatie in intentie-de-tratament)

Studiu de faza 3, randomizat MONARCH 2: Verzenios in asociere cu fulvestrant

Eficacitatea si siguranta administrarii Verzenios in asociere cu fulvestrant au fost evaluate in MONARCH 2, un studiu de faza 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la femei cu cancer mamar HR pozitiv, HER2 negativ local avansat sau metastatic. Pacientii au fost randomizati in raport 2:1 la tratamentul cu Verzenios 150 mg de doua ori pe zi plus fulvestrant 500 mg la interval de o luna, cu o doza suplimentara de 500 mg administrata la interval de doua saptamani dupa doza initiala, comparativ cu placebo plus fulvestrant, conform aceleiasi scheme de tratament. Criteriul final principal de evaluare a fost PFS evaluata de catre investigator in conformitate cu criteriile RECIST

1.1; criteriile finale cheie secundare de evaluare a eficacitatii au inclus rata de raspuns obiectiv (ORR), rata beneficiului clinic (CBR) si supravietuirea generala (OS).

Varsta mediana a pacientilor inrolati a fost de 60 de ani (interval 32 - 91 ani). In fiecare brat de tratament, majoritatea pacientilor au fost caucazieni carora nu li s-a administrat chimioterapie anterior pentru boala metastatica. Pacientii in proportie de 17 % s-au incadrat in perioada pre/perimenopauza in supresie ovariana cu un agonist GnRH. Aproximativ 56 % dintre pacienti aveau metastaze viscerale. Aproximativ 25 % dintre pacienti au prezentat rezistenta primara la tratamentul hormonal (progresia tratamentului hormonal in primii 2 ani de tratament hormonal adjuvant sau in primele 6 luni ale unui tratament hormonal de prima linie in cancerul mamar metastatic), iar majoritatea pacientilor au prezentat mai tarziu rezistenta la tratamentul hormonal. 59 % dintre pacienti au avut cea mai recenta terapie in (neo)adjuvanta si 38 % in stadiu metastatic.

Studiul a intrunit criteriul final principal de evaluare, reprezentat de imbunatatirea PFS. Rezultatele principale privind eficacitatea sunt rezumate in Tabelul 11 si Figura 4.

Tabelul 11. MONARCH 2: Rezumatul datelor privind eficacitatea (evaluarea medicului investigator, populatia in intentie-de-tratament)

a Boala cuantificabila definita pe baza criteriilor RECIST versiunea 1.1

b Raspuns complet + raspuns partial

c Raspuns complet + raspuns partial + boala stabila timp de ≥ 6 luni

N = numar de pacienti; II = interval de incredere; NR = criteriu final de evaluare neintrunit.

Figura 4. MONARCH 2: Diagrama Kaplan-Meier privind supravietuirea fara progresia bolii (evaluarea medicului investigator, populatie in intentie-de-tratament)

Valoarea mediana a PFS a fost semnificativ prelungita in bratul de tratament cu Verzenios plus fulvestrant (Indice de risc HR de 0,553 [II 95 % 0,449; 0,681]); valoarea mediana a PFS a fost de 16,4 luni vs 9,3 luni in bratul de studiu cu placebo plus fulvestrant. Aceste rezultate corespund unei reduceri clinic semnificative a riscului de progresie a bolii sau a decesului cu 44,7 % si o imbunatatire de 7,2 luni a valorii mediane a PFS la pacientii carora li se administreaza Verzenios plus fulvestrant.

Verzenios plus fulvestrant a determinat prelungirea supravietuirii fara progresia bolii, in conditiile absentei unei deteriorari clinice semnificative sau al unui prejudiciu semnificativ asupra calitatii vietii corelate cu starea de sanatate.

O serie de analize de subgrup prespecificate din perspectiva PFS, au aratat rezultate concordante la nivelul subgrupurilor de pacienti, inclusiv din perspectiva varstei (sub 65 ani sau ≥ 65 ani), a originii etnice, regiunii geografice, a localizarii bolii, rezistentei la tratamentul hormonal, prezentei bolii cuantificabile, statutului privind receptorul de progesteron si a statusului referitor la menopauza. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacientii cu boala viscerala (Indice de risc HR de 0,481 [II 95 %: 0,369; 0,627]), valoarea mediana a PFS 14,7 luni vs 6,5 luni; la pacientii care prezinta doar boala osoasa (Indice de risc HR 0,543 [II 95 %: 0,355; 0,833]), precum si la pacientii cu boala cuantificabila (Indice de risc HR 0,523 [II 95 %: 0,412; 0,644]). La pacientii aflati in perioada pre/perimenopauza, indicele de risc a fost 0,415 (II 95 %: 0,246; 0,698); la pacientii cu receptor de progesteron negativ, indicele de risc a fost 0,509 [II 95 %: 0,325; 0,797]).

La nivelul unui subgrup de pacienti care prezentau boala locala avansata sau metastatica si carora nu li se administrase niciun tratament hormonal anterior,valoarea PFS a fost, de asemenenea, considerabila.

La analiza interimara prespecificata privind supravietuirea generala (OS) (data limita: 20 iunie 2019), populatia in intentie de tratament (ITT) a aratat o imbunatatire semnificativa la pacientii carora li s-a administrat Verzenios plus fulvestrant, comparativ cu cei care au fost tratati cu placebo plus fulvestrant. Rezultatele de supravietuire generala sunt sumarizate in Tabelul 12.

Tabel 12 MONARCH 2: Rezumatul datelor privind Supravietuirea Generala (populatia in intentie de tratament- ITT)

N = numar de pacienti; II = interval de incredere; OS = supravietuirea generala

Analiza pentru OS in functie de factorii de stratificare a aratat un indice de risc (HR) pentru OS de 0,675 (II 95 %: 0,511; 0,891) la pacientii cu boala viscerala, si 0,686 (II 95 %: 0,451; 1,043) la pacientii cu rezistenta primara endocrina.

La analiza OS finala prespecificata (data limita: 18 martie 2022), au fost observate 440 de evenimente in cele 2 brate. Imbunatatirea OS observata anterior la analiza intermediara OS (data limita din 20 iunie 2019) a fost mentinuta in bratul abemaciclib plus fulvestrant comparativ cu bratul placebo plus fulvestrant, cu un HR de 0,784 (II 95 %: 0,644, 0,955). Mediana OS a fost de 45,8 luni in bratul tratat cu abemaciclib plus fulvestrant si de 37,25 luni in bratul placebo plus fulvestrant. Rezultatele de supravietuire generala sunt prezentate in figura 5.

Figura 5. MONARCH 2: curbele Kaplan-Meier pentru Supravietuirea generala (populatia in intentie de tratament – ITT)

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Verzenios la toate subgrupele de copii si adolescenti in cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia abemaciclib este lenta, cu un Tmax de 8 ore si o biodisponibilitate medie absoluta de aproximativ 45 %. In intervalul dozei terapeutice de 50 - 200 mg, cresterea expunerii plasmatice (ASC) si a Cmax este proportionala cu doza. Starea de echilibru farmacocinetic s-a realizat in decurs de 5 zile dupa administrarea repetata de doua ori pe zi, iar abemaciclib s-a acumulat in conditiile unui indice mediu geometric de acumulare a abemaciclib de 3,7 (58 % CV) si 5,8 (65 % CV) in functie de Cmax si respectiv ASC. Un pranz hiperlipidic a determinat cresterea ASC pentru abemaciclib si pentru metabolitii sai activi cu 9 %, precum si cresterea Cmax cu 26 %. Aceste modificari nu au fost considerate clinic relevante. Prin urmare, abemaciclib poate fi administrat cu sau fara alimente.

Distributie

Abemaciclib prezinta o rata ridicata de atasare la proteinele plasmatice la om (valoarea medie a fractiunii atasate este de aproximativ 96 % pana la 98 %). Volumul sistemic mediu geometric de distributie este de aproximativ 750 l (69 % CV), indicand distributia abemaciclib in tesuturi.

Concentratiile abemaciclibului si ale metabolitilor sai activi in lichidul cefalorahidian sunt comparabile cu concentratiile plasmatice ale fractiunii libere.

Metabolizare

Metabolizarea hepatica este calea principala de eliminare a abemaciclibului. Abemaciclib este metabolizat la mai multi metaboliti, in principal de catre citocromul P450 (CYP) 3A. Calea principala de metabolizare este hidroxilarea la un metabolit circulant cu un ASC care reprezinta 77% din medicament. In plus, N-dezetil si N-dezetilhidroxi reprezinta metaboliti circulanti cu o valoare a ASC reprezentand 39 % si, respectiv, 15 % din medicament. Acesti metaboliti circulanti sunt active, cu potenta similara cu abemaciclib.

Eliminare

Valoarea medie geometrica a Clearance-ului hepatic (CL) al abemaciclib a fost de 21,8 l/ora (39,8 % CV), iar valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru abemaciclib la pacienti a fost de 24,8 ore (52,1 % CV). Dupa administrarea unei singure doze orale de

[14C] -abemaciclib, aproximativ 81 % din doza a fost excretata in fecale si 3,4 % in urina. Doza majoritara eliminata in fecale a fost reprezentata de metaboliti.

Grupe speciale de pacienti

Varsta, sex si greutate corporala

Varsta, sexul si greutatea corporala nu au avut niciun efect asupra expunerii abemaciclibului, in cadrul unei analize farmacocinetice populationale la pacientii cu cancer (135 barbati si 859 femei, interval de varsta 24 - 91 ani si interval de greutate corporala 36 - 175 kg).

Insuficienta hepatica

Abemaciclib este metabolizat in ficat. Insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A) si moderata (Child Pugh B) nu a avut niciun efect asupra expunerii la abemaciclib. La subiectii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C), AUC0-∞ a abemaciclib si potenta ajustata a fractiunii libere a abemaciclib si a

metabolitilor sai activi a crescut de 2,1 ori, respectiv de 2,4 ori. Timpul de injumatatire a abemaciclibului a crescut de la 24 la 55 de ore (vezi pct.4.2).

Insuficienta renala

Eliminarea renala a abemaciclibului si a metabolitilor sai este minora. Insuficienta renala usoara si moderata nu au avut niciun efect asupra expunerii la abemaciclib. Nu exista date la pacientii cu insuficienta renala severa, boala renala in stadiu terminal sau la pacientii aflati in tratament de dializa.

Date preclinice de siguranta

Principalele modificari la nivelul organelor tinta cu posibila relevanta pentru om au survenit la nivelul tractului gastro-intestinal, al organelor hematolimfopoietice si al tractului reproducator masculin la soarece, sobolan si caine, in cadrul unor studii cu durata de pana la 13 saptamani. Efectele oculare si asupra valvelor cardiace au fost inregistrate doar la rozatoare, la niveluri de expunere relevante clinic. Efectele pulmonare si musculoscheletice au aparut numai la rozatoare, in conditiile unei expuneri de cel putin 2 ori mai mari fata de expunerea la om. Efectele renale au aparut numai la rozatoare, in conditiile unei expuneri de cel putin 6 ori mai mari fata de expunerea la om. Recuperarea completa sau partiala a fost observata pentru toate modificarile de la nivelul organelor tinta la incheierea perioadei de recuperare cu durata de 28 de zile, cu exceptia efectelor asupra tractului reproducator masculin.

Genotoxicitate

Abemaciclib nu a fost mutagen in cadrul unui test de mutatie inversa pe bacterii (Ames), nu a fost clastogen in cadrul unui test in vitro de aberatie cromozomiala la limfocite din sangele periferic uman si nu a fost clastogen in cadrul unui test in vivo al micronucleilor din maduva osoasa la sobolan.

Carcinogenitate

Abemaciclib a fost evaluat din punct de vedere al carcinogenitatii in studii cu durata de 2 ani la sobolan si soarece. La sobolanii masculi, administrarea pe cale orala a abemaciclib a determinat aparitia adenoamelor benigne ale celulelor interstitiale testiculare la expuneri de aproximativ 1,5 ori mai mari decat expunerea clinica la om. In plus, hiperplazia celulelor interstitiale a fost observata la expuneri de aproximativ 0,1 ori expunerea clinica la om. Nu se cunoaste daca aceste efecte vor aparea si la om. Nu au fost identificate modificari neoplazice la soarece sau la femelele de sobolan care sa fi fost cauzate de administrarea abemaciclib.

Efectele asupra fertilitatii

Abemaciclib poate afecta fertilitatea barbatilor cu potential reproducator. In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, cu durata de pana la 3 luni, efectele corelate cu abemaciclib la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei si veziculelor seminale au inclus scaderea greutatii organelor, acumularea de resturi celulare in tubii seminiferi, hipospermia, dilatatia tubulara, atrofia si degenerescenta/necroza.

Aceste efecte au aparut la sobolan si caine la expuneri de aproximativ 2 si, respectiv, 0,02 ori expunerea clinica la om. In cadrul unui studiu privind efectele asupra fertilitatii masculine efectuat la sobolani, abemaciclib nu a avut efecte asupra capacitatii de reproducere.

Intr-un studiu privind efectele asupra fertilitatii feminine si dezvoltarii embrionare timpurii efectuat la sobolan, precum si in studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, abemaciclib nu a avut niciun efect asupra capacitatii de reproducere sau vreun efect important asupra tractului reproducator feminin care sa indice un risc de afectare a fertilitatii la femei.

Toxicitate asupra dezvoltarii

Abemaciclibul a fost teratogen si a determinat scaderea greutatii fetale in conditii de expunere materna similara cu expunerea la doza recomandata la om.