Vepesid 50mg, 20 capsule, Bristol-Myers Squibb

Indicatii

• Cancer testicular recurent sau refractar
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului testicular recurent sau refractar la adulti.
• Cancer pulmonar cu celule mici
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici la adulti.
• Limfom Hodgkin
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul de a doua linie a limfomului Hodgkin la adulti.
• Limfom non-Hodgkin
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin recidivant sau refractar la adulti.
• Leucemie mieloida acuta
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul leucemiei mieloide acute recidivata sau refractara la adulti.
• Cancer ovarian
  VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului ovarian non-epitelial la adulti.VEPESID este indicat in asociere cu alte medicamente chimioterapice aprobate pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial rezistent la chimioterapia pe baza de platina/refractar la adulti.

Dozaj
VEPESID trebuie administrat si monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza de VEPESID capsule se bazeaza pe doza recomandata pentru administrare intravenoasa, luandu- se in considerare biodisponibilitatea dependenta de doza a VEPESID capsule. O doza de 100 mg administrata oral ar putea fi comparabila cu o doza de 75 mg cu administrare intravenoasa; o doza de 400 mg administrata oral ar putea fi comparabila cu o doza de 200 mg cu administrare intravenoasa. Variabilitatea intra-individuala de expunere a pacientilor (si anume intre cure) este mai mare in cazul administrarii orale decat in urma administrarii intravenoase (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Monoterapia

Doza obisnuita de VEPESID administrata pe cale orala este intre 100 si 200 mg/m2/zi in zilele 1 pana la 5 sau 200 mg/m2/zi in zilele 1, 3 si 5, la fiecare 3 pana la 4 saptamani. Dozele zilnice mai mari de 200 mg trebuie impartite si administrate de doua ori pe zi.

Terapia combinata

Doza obisnuita de VEPESID administrata oral, este intre 100 si 200 mg/m2/zi in zilele 1 pana la 5 sau 200 mg/m2/zi in zilele 1, 3 si 5 la fiecare 3 pana la 4 saptamani in asociere cu alte medicamente aprobate pentru utilizarea pentru boala aflata in curs de tratament.

Doza trebuie modificata luandu-se in considerare efectele mielosupresive ale celorlalte medicamente din asociere sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare (vezi pct. 4.4), care pot compromite rezerva de maduva osoasa. Dozele care urmeaza dupa doza initiala trebuie ajustate in cazul in care numarul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de peste 5 zile. In plus, doza trebuie ajustata in cazul aparitiei febrei, infectiilor, sau in cazul in care numarul trombocitelor este mai mic de 25000 celule/mm3, fenomen care nu este cauzat de boala. Dozele de intretinere trebuie ajustate in cazul aparitiei toxicitatilor de gradul 3 sau 4 sau daca nivelul clearance-ului creatininei renale este sub 50 ml/minut. Se recomanda o reducere a dozei cu 25% in cazul unui nivel al clearance-ului creatininei de 15 pana la 50 ml/minut.

Regim de doze alternativ

Un regim de doze alternativ pentru capsulele de VEPESID este de 50 mg/m2/zi timp de 2 pana la 3 saptamani, cure repetate dupa o pauza de o saptamana sau recuperarea dupa mielosupresie. Neutropenia si trombocitopenia

Pacientii nu trebuie sa inceapa o noua cura de tratament cu VEPESID daca numarul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau daca numarul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu exceptia cazului in care acestea sunt cauzate de o boala maligna.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor in varsta (peste 65 de ani), cu exceptia celei in functie de functia renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea VEPESID la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta renala

La pacientii cu modificari ale functiei renale, trebuie luata in considerare urmatoarea modificare a dozei initiale in functie de clearance-ul creatininei masurat. Clearance-ul creatininei masurat Doza de etopozida mai mult de 50 ml/minut 100% din doza 15-50 ml/minut 75% din doza La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut si care se afla in curs de tratament prin dializa, este foarte probabil sa fie necesara reducerea suplimentara a dozei, intrucat clearance-ul etopozidei este si mai redus in cazul acestor pacienti. Dozele ulterioare in cazul insuficientei renale moderate pana la severe trebuie sa se bazeze pe toleranta pacientului si efectul clinic (vezi pct. 4.4). Intrucat etopozida si metabolitii acesteia nu pot fi supusi dializei, aceasta poate fi administrata inainte si dupa efectuarea hemodializei (vezi pct. 4.9).

Mod de administrare

Capsulele trebuie administrate pe stomacul gol.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, p-hidroxibenzoat de etil de sodiu (E215), p-hidroxibenzoat de n- propil de sodiu (E217) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Utilizarea concomitenta a vaccinului pentru febra galbena sau alte vaccinuri vii este contraindicata la pacientii imunodeprimati (vezi pct. 4.5).

Alaptarea (vezi pct. 4.6)

Atentionari
VEPESID trebuie administrat si monitorizat exclusiv sub supravegherea unui medic calificat cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. In toate cazurile in care utilizarea VEPESID se ia in considerare in chimioterapie, medicul trebuie sa evalueze necesitatea si utilitatea medicamentului comparativ cu riscul reactiilor adverse. Majoritatea acestor reactii adverse sunt reversibile in cazul in care sunt detectate timpuriu. Daca apar reactii severe, doza de medicament trebuie redusa sau administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie luate masurile de remediere adecvate, la latitudinea opiniei clinice a medicului. Reluarea tratamentului cu VEPESID trebuie efectuata cu grija, prin aprecierea adecvata a necesitatii de administrare in continuare a medicamentului si cu acordarea unei atentii sporite asupra unei posibile reveniri a toxicitatii.

Variabilitatea intra-individuala a fiecarui pacient

Datele disponibile privind eficacitatea etopozidei in diferite indicatii se bazeaza in general pe studiile in care etopozida a fost administrata intravenos. Variabilitatea intra-individuala de expunere (si anume intre cure) este mai mare in cazul administrarii orale decat in urma administrarii intravenoase.

Coeficientul variatiei este de aproximativ 30% in urma administrarii orale, comparativ cu 10% dupa administrarea intravenoasa (variabilitatea dintre pacienti este similara in urma administrarii intravenoase sau orale si anume 30 pana la 40%). Cresterea variabilitatii intra-individuale de expunere poate duce la o variabilitate mai mare a raportului doza-raspuns si anume, poate rezulta o variabilitate mai mare a sensibilitatii pacientilor de a se confrunta cu toxicitate asociata tratamentului de la cura la cura, si potentiala afectare a eficacitatii generale a tratamentului la anumiti pacienti. Din acest motiv, este foarte important ca avantajele administrarii pe cale orala sa fie atent analizate in comparatie cu dezavantajele unei variabilitati individuale de expunere a fiecarui pacient mai mari in urma administrarii pe cale orala. In cazul unei intentii curative, trebuie utilizata formularea intravenoasa (vezi pct. 5.2).

Mielosupresia

Supresia maduvei osoase care limiteaza doza este toxicitatea cea mai semnificativa asociata tratamentului cu VEPESID. Mielosupresia letala a fost raportata in urma administrarii de etopozida. Pacientii care se afla in curs de tratament cu VEPESID trebuie monitorizati pentru mielosupresie cu atentie si in mod frecvent, atat in timpul, cat si dupa tratament. Urmatorii parametri hematologici trebuie masurati la inceputul tratamentului si inainte de administrarea fiecarei doze ulterioare de VEPESID: numarul trombocitelor, hemoglobina, numarul leucocitelor si formula leucocitara diferentiata. Daca inainte de a se incepe tratamentul cu etopozida s-a administrat radioterapie sau chimioterapie, trebuie sa se astepte o perioada de timp adecvata pentru a permite refacerea maduvei osoase. VEPESID nu trebuie administrat pacientilor daca numarul neutrofilelor este mai mic de 1500 celule/mm3 sau daca numarul trombocitelor este mai mic de 100000 celule/mm3, cu exceptia cazului in care acestea sunt cauzate de o boala maligna. Dozele ulterioare dozei initiale trebuie ajustate daca numarul neutrofilelor este mai mic de 500 celule/mm3 timp de mai mult de 5 zile sau daca este asociat febrei sau infectiei, daca numarul trombocitelor este mai mic decat 25000 celule/mm3, daca se dezvolta orice toxicitate de grad 3 sau 4 sau daca clearance-ul renal este mai mic de 50 ml/minut. Poate aparea mielosupresia severa impreuna cu infectia sau hemoragia rezultata din aceasta. Infectiile bacteriene trebuie controlate inainte de a se incepe tratamentul cu VEPESID.

Leucemia secundara

Aparitia leucemiei acute, care se poate dezvolta cu sau fara sindromul mielodisplazic, a fost descrisa in cazul pacientilor care au fost tratati cu etopozida in cadrul schemelor chimioterapeutice. Nu se cunosc nici riscul cumulativ, nici factorii de predispozitie asociati dezvoltarii leucemiei secundare. S-a sugerat rolul regimului de administrare si dozelor cumulative de etopozida, insa acesta nu a fost definit cu claritate. S-a observat o anomalie pe segmentul cromozomial 11q23 in unele cazuri de leucemie secundara la pacientii carora li s-au administrat epipodofilotoxine. Aceasta anomalie s-a observat si la pacientii care au dezvoltat leucemie secundara dupa ce au urmat scheme chimioterapeutice care nu contineau epipodofilotoxine si in cazul leucemiei de novo. O alta caracteristica care a fost asociata leucemiei secundare la pacientii carora li s-au administrat epipodofilotoxine pare sa fie o perioada de latenta scurta, cu un timp mediu pana la dezvoltarea leucemiei de aproximativ 32 de luni.

Hipersensibilitatea

Medicii trebuie sa fie pregatiti pentru eventualitatea aparitiei unei reactii anafilactice in cazul VEPESID, manifestata prin frisoane, pirexie, tahicardie, bronhospasm, dispnee si hipotensiune arteriala, care pot fi letale. Tratamentul este simptomatic. Administrarea VEPESID trebuie intrerupta imediat si urmata de administrarea de agenti presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemica la latitudinea opiniei clinice a medicului.

Concentratie scazuta de albumina serica

Concentratia scazuta de albumina serica este asociata expunerii crescute la etopozida. In consecinta, pacientii cu concentratii scazute de albumina serica pot prezenta un risc crescut de toxicitate asociata cu etopozida.

Functia renala diminuata

La pacientii cu insuficienta renala moderata (CrCl =15 pana la 50 ml/minut) sau severa (CrCl

mai putin de 15ml/minut) in tratament prin hemodializa, etopozida trebuie administrata intr-o doza redusa (vezi pct. 4.2). In cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata si severa, trebuie masurati parametri hematologici si trebuie sa se ia in considerare ajustarea dozelor in curele ulterioare in functie de toxicitatea hematologica si efectul clinic.

Functia hepatica diminuata

Pacientilor cu functie hepatica afectata trebuie sa li se monitorizeze functia hepatica in mod periodic din cauza riscului de acumulare a medicamentului.

Sindrom de liza tumorala

Sindromul de liza tumorala (uneori letal) a fost raportat dupa utilizarea etopozidei in asociere cu alte medicamente chimioterapice. Este necesara monitorizarea atenta a pacientilor pentru a se putea detecta semnele timpurii ale sindromului de liza tumorala, in special in cazul pacientilor care prezinta factori de risc de genul tumorilor masive sensibile la tratament si insuficientei renale. De asemenea, trebuie sa se ia in considerare masurile preventive corespunzatoare la pacientii care prezinta riscul de a dezvolta aceasta complicatie la tratament.

Potentialul mutagen

Avand in vedere potentialul mutagen al etopozidei, contraceptia eficace este necesara atat la pacientii barbati, cat si la paciente in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa incetarea acestuia. Consultatia genetica este recomandata daca pacientul/pacienta doreste sa procreeze dupa incheierea tratamentului. Deoarece etopozida poate scadea fertilitatea masculina, conservarea spermei poate fi luata in considerare cu scopul ulterior al procrearii (vezi pct. 4.6).

Excipienti

VEPESID contine parahidroxibenzoat de etil sodic si parahidroxibenzoat de propil sodic
Capsulele de VEPESID contin parahidroxibenzoat de etil sodic si parahidroxibenzoat de propil sodic, care poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).

VEPESID contine sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii de VEPESID la copii si adolescenti nu au fost studiate in mod sistematic.

Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii etopozidei

Dozele mari de ciclosporina, care determina concentratii peste 2000 ng/ml, administrate oral impreuna cu etopozida au determinat o crestere cu 80% a expunerii la etopozida (ASC) cu o scadere cu 38% a clearance-ului total al etopozidei din organism, comparativ cu etopozida administrata in monoterapie.

Administrarea concomitenta a cisplatinei este asociata cu reducerea clearance-ului total din organism al etopozidei.

Tratamentul concomitent cu fenitoina este asociat cu cresterea clearance-ului etopozidei si scaderea eficacitatii; si tratamentul cu alte antiepileptice inductoare enzimatic poate fi asociat cu cresterea clearance-ului si cu scaderea eficacitatii VEPESID.

Legarea de proteinele plasmatice in vitro este de 97%. Fenilbutazona, salicilatul de sodiu si acidul acetilsalicilic pot deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice.

Efectul etopozidei asupra farmacocineticii altor medicamente

Administrarea concomitenta de medicamente antiepileptice si VEPESID poate duce la un control scazut al convulsiilor din cauza interactiunilor farmacocinetice dintre medicamente.

Administrarea concomitenta de warfarina si etopozida poate determina cresterea valorilor INR (international normalized ratio). Se recomanda monitorizarea atenta a valorilor INR.

Interactiuni farmacodinamice

Exista un risc crescut de afectare sistemica letala ca urmare a administrarii vaccinului impotriva febrei galbene. Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacientii imunosupresati (vezi pct. 4.3 ).

Este de asteptat ca administrarea anterioara sau concomitenta a altor medicamente cu actiune mielosupresiva similara etopozidei sa aiba efecte aditive sau sinergice (vezi pct. 4.4).

Rezistenta incrucisata intre antracicline si etopozida a fost raportata in experimente preclinice. Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila /Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masurile contraceptive adecvate pentru a evita sarcina in timpul tratamentului cu etopozida. S-a demonstrat ca etopozida este teratogena la soarece si sobolan (vezi pct. 5.3). Avand in vedere potentialul mutagen al etopozidei, contraceptia eficace este necesara atat la pacientii barbati, cat si la paciente in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa incetarea acestuia (vezi pct. 4.4). Se recomanda consultatia genetica daca pacientul/pacienta doreste sa procreeze dupa incheierea tratamentului.

Sarcina

Datele privind utilizarea de etopozida la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). In general, etopozida poate avea efecte nocive asupra fatului daca se administreaza femeilor gravide. VEPESID nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii impune tratament cu etopozida. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul si pana la 6 luni dupa incetarea tratamentului. Daca acest medicament este utilizat in timpul sarcinii, sau daca pacienta ramane gravida in timp ce i se administreaza acest medicament, pacienta trebuie informata cu privire la pericolul potential asupra fatului.

Alaptarea

Etopozida este excretata in laptele matern. Exista potentialul aparitiei unor reactii adverse grave la sugari, cauzate de VEPESID. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu VEPESID, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Deoarece etopozida poate reduce fertilitatea masculina, conservarea spermei poate fi luata in considerare cu scopul ulterior al procrearii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Etopozida poate cauza reactii adverse care afecteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, cum ar fi oboseala, somnolenta, greata, varsaturi, cecitate corticala, reactii de hipersensibilitate cu hipotensiune arteriala. Pacientii care prezinta acest tip de reactii adverse trebuie sfatuiti sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Supresia maduvei osoase care limiteaza doza este toxicitatea cea mai semnificativa asociata tratamentului cu VEPESID. In cadrul studiilor clinice in care a fost administrat VEPESID in monoterapie, fie prin administrare orala, fie prin injectare, reactiile adverse cele mai frecvente de orice severitate au fost leucopenie (60 pana la 91%), trombocitopenie (22 pana la 41%), greata si/sau varsaturi (31 pana la 43%) si alopecie (8 pana la 66%).

Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in urma studiilor clinice si experientei dupa punerea pe piata a VEPESID. Aceste reactii adverse prezentate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe, si frecventa, care este definita prin urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100), rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea unor reactii adverse selectate

In paragrafele de mai jos, incidenta reactiilor adverse, exprimata in procente medii, este obtinuta din studiile care au utilizat VEPESID in monoterapie.

Toxicitate hematologica

Mielosupresia (vezi pct. 4.4) cu consecinta letala a fost raportata dupa administrarea de etopozida. Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limiteaza doza. In mod normal, refacerea maduvei osoase este completa in a 20-a zi si nu a fost raportata toxicitate cumulativa. Limita inferioara pentru granulocite si trombocite apare de obicei la 10 pana la 14 zile dupa administrarea etopozidei, in functie de modul de administrare si regimul de tratament. Limita inferioara apare de obicei mai devreme in cazul administrarii intravenoase comparativ cu cea orala. Leucopenia si leucopenia severa (mai putin de 1000 celule/mm3) au fost observate la 60 pana la 91% si respectiv 3 pana la 17% in cazul etopozidei. Trombocitopenia si trombocitopenia severa (mai putin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate la 22 pana la 41% si respectiv la 1 pana la 20% in cazul etopozidei. Raportarile de febra si infectii au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacientii cu neutropenie tratati cu etopozida.

Toxicitate gastrointestinala

Greata si varsaturile sunt toxicitatile gastrointestinale majore ale etopozidei. Greata si varsaturile pot fi de obicei tratate cu medicamente antiemetice.

Alopecia

Alopecia reversibila, care progreseaza uneori pana la calvitie totala, a fost observata la pana la 66% dintre pacienti.

Hipertensiune arteriala

In studiile clinice cu etopozida, au fost raportate episoade de hipertensiune arteriala. Trebuie initiate masurile adecvate de tratament de sustinere daca hipertensiunea arteriala semnificativa din punct de vedere clinic se manifesta la pacienti.

Hipersensibilitatea

Reactiile de tip anafilactic, caracterizate prin frisoane, febra, tahicardie, bronhospasm, dispnee si hipotensiune arteriala, care pot fi letale, pot aparea odata cu administrarea dozei initiale de etopozida. Au fost raportate reactii acute letale asociate cu bronhospasm. Sincopa, edemul facial, tumefierea fetei, edemul limbii si umflarea limbii pot aparea, de asemenea, in asociere cu etopozida.

Complicatii metabolice

Sindromul de liza tumorala (uneori letal) a fost raportat dupa utilizarea etopozidei in asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.4).

VEPESID contine parahidroxibenzoat de etil sodic si parahidroxibenzoat de propil sodic

Capsulele de VEPESID contin parahidroxibenzoat de etil sodic si parahidroxibenzoat de propil sodic, care poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii de VEPESID la copii si adolescenti nu au fost studiate in mod sistematic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1,

Bucuresti 011478 - RO Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Dozele totale de 2,4 g/m2 pana la 3,5 g/m2 administrate intravenos, pe o perioada de peste trei zile au dus la mucozita si mielotoxicitate severe. Acidoza metabolica si cazuri severe de toxicitate hepatica au fost raportate la pacienti carora li s-au administrat doze mai mari decat cele recomandate de etopozida. Toxicitate asemanatoare se poate preconiza in cazul formularii orale. Nu exista un antidot specific. Se va administra tratament simptomatic si de sustinere, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Etopozida si metabolitii acesteia nu se pot dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Citostatice, alcaloizi din plante si alte medicamente din plante, derivati de podofilotoxina, cod ATC: L01CB01

Mecanism de actiune

Efectul principal al etopozidei pare sa se exercite in perioada tardiva a fazei S si in cea initiala a fazei G2 a ciclului celular in celulele mamiferelor. S-au observat doua raspunsuri diferite in functie de doza: La concentratii plasmatice mari (10 mcg/ml sau mai mult) s-a observat liza celulelor in mitoza; la concentratii plasmatice mici (0,3 -10 mcg/ml), celulele sunt inhibate in profaza. Ansamblul microtubular nu este afectat. Efectul macromolecular predominant al etopozidei pare a fi ruperea catenelor duble ale ADN printr-o interactiune cu ADN-topoizomeraza II sau prin formarea de radicali liberi. S-a demonstrat ca etopozida determina oprirea in metafaza a fibroblastilor de pui.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Fie dupa perfuzie intravenoasa, fie dupa administrare orala de capsule, valorile Cmax si ASC prezinta variabilitate intra- si interindividuala. Biodisponibilitatea orala este variabila, insa ramane la o medie de 76% la doza orala de 100 mg si de 48% la doza orala de 400 mg.

Distributie

Volumele medii de distributie la starea de echilibru variaza intre 18 si 29 litri sau 7 si 17 l/m2. In LCR, etopozida indica o penetratie scazuta. In vitro, etopozida se leaga de proteinele plasmatice umane in proportie mare (97%).

Proportia de legare a etopozidei se coreleaza in mod direct cu concentratia serica a albuminei la pacientii cu cancer si la voluntarii normali (vezi pct. 4.4). Fractia de etopozida nelegata se coreleaza semnificativ cu bilirubina la pacientii cu cancer.

Metabolizare

Hidroxiacidul metabolitului [4'-dimetil-epipodofilic acid-9-(4,6-0-etiliden-β-D-glucopiranozida)], format prin deschiderea inelului lactonic, se gaseste in urina atat la adulti, cat si la copii si adolescenti. Este, de asemenea, prezent in plasma umana, probabil sub forma de izomer trans. Conjugatii glucuronida si/sau sulfat ai etopozidei sunt, de asemenea, excretati in urina umana. In plus, O- demetilarea inelului dimetoxifenol se produce cu izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 rezultand catecolul corespunzator. Nu exista o evidenta a efectului de prim pasaj pentru etopozida.Nu exista o corelatie intre biodisponibilitatea orala absoluta a etopozidei sub forma de capsule si clearance-ul non- renal. Nu exista nicio dovada referitoare la orice alte diferente in metabolizarea si excretia etopozidei dupa administrarea orala comparativ cu administrarea perfuziei intravenoase.

Eliminare

In cazul administrarii intravenoase, eliminarea etopozidei se descrie cel mai bine drept un proces bifazic, cu un timp de injumatatire de aproximativ 1,5 ore si un timp de injumatatire plasmatica terminal, prin eliminare care variaza intre 4 si 11 ore. Valorile clearance-ului total variaza intre 33 si 48 ml/minut sau 16 si 36 ml/minut/m2 si, ca si timpul de injumatatire de eliminare final, sunt independente de doza care variaza intre 100 si 600 mg/m2. Dupa administrarea intravenoasa de 14C de etopozida (100 - 124 mg/m2), recuperarea medie a radioactivitatii in urina a fost de 56% (45% din doza a fost excretata ca etopozida), iar recuperarea fecala a radioactivitatii a fost de 44% din doza administrata la 120 de ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Valorile clearance-ului total si timpul de injumatatire plasmatica terminal, prin eliminare sunt independente de doza care variaza intre 100 si 600 mg/m2. In acelasi interval al dozei, ariile de sub curbele concentratiei plasmatice versus timp (ASC) si valorile maxime ale concentratiei plasmatice (Cmax) cresc liniar cu doza.

Insuficienta renala

Pacientii cu functie renala afectata carora li se administreaza etopozida, au prezentat un clearance total redus, ASC marita si un volum de distributie mai mare la starea de echilibru (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii adulti cu cancer, cu disfunctie hepatica, clearance-ul total al etopozidei nu a fost redus.

Varstnici

Desi au fost observate diferente minore in parametri farmacocinetici intre pacientii cu varsta ≤ 65 ani si > 65 ani, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti aproximativ 55% din doza se excreta in urina in 24 ore ca etopozida. Clearance-ul renal mediu al etopozidei este cuprins intre 7 si 10 ml/minut/m2 sau aproximativ 35% din clearance-ul total la un interval de doza de 80 pana la 600 mg/m2. In consecinta, etopozida se elimina atat pe cale renala, cat si non-renala, adica prin metabolizare si excretie biliara. Efectul bolii renale asupra clearance-ului plasmatic al etopozidei nu este cunoscut la copii si adolescenti. La copii si adolescenti, concentratii crescute ale TGP s-au asociat cu scaderea clearance-ului total al medicamentului. La copii si adolescenti, administrarea anterioara de cisplatina poate, de asemenea, sa determine scaderea clearance-ului total al etopozidei.

La copii si adolescenti are loc o relatie inversa intre nivelurile albuminei plasmatice si clearance-ul renal al etopozidei.

Sex

Desi au fost observate diferente minore ai parametrilor farmacocinetici intre sexe, acestea nu sunt considerate semnificative clinic.

Interactiuni intre medicamente

Intr-un studiu privind efectele altor medicamente asupra legarii in vitro a 14C etopozidei de proteinele serice umane, numai fenilbutazona, salicilatul de sodiu si aspirina au putut deplasa etopozida de pe proteinele plasmatice la concentratii care de obicei se obtin in vitro (vezi pct. 4.5).

Date preclinice de siguranta
Toxicitate cronica

S-au observat anemie, leucopenie si trombocitopenie la sobolan si soarece, in timp cainele au manifestat o deteriorare usoara a functiilor hepatica si renala. Dozele repetate (pe baza dozelor de mg/m2) asociate acestor descoperiri la nivelul reactiilor adverse neobservate in studiile preclinice a fost ≥ de aproximativ 0,05 ori comparativ cu doza clinica cea mai mare. Din punct de vedere istoric, speciile preclinice au fost mai sensibile la medicamentele citotoxice in comparatie cu oamenii. S-au raportat atrofie testiculara, intreruperea spermatogenezei si intarziere de crestere la sobolan si soarece.

Mutagenitate

Etopozida este mutagena in celulele mamiferelor.

Toxicitate reproductiva

In studiile la animale, etopozida a fost asociata cu embriotoxicitatea si teratogenitatea aferente dozei.

Potential carcinogen

Dat fiind mecanismul ei de actiune, etopozida trebuie considerata un posibil carcinogen la om.