Continutul prospectului pentru medicamentul VARLOTA 100mg x30 comprimate filmate ALVOGEN
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Varlota 100 mg comprimate filmate
Varlota 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
mai putin de Varlota 100 mg comprimate filmatemai mult de Fiecare comprimat filmat contine erlotinib 100 mg (sub forma de clorhidrat de erlotinib). mai putin de Varlota 150 mg comprimate filmatemai mult de
Fiecare comprimat filmat contine erlotinib 150 mg (sub forma de clorhidrat de erlotinib).
Excipienti cu efect cunoscut: mai putin de Varlota 100 mg comprimate filmatemai mult de
Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 95,93 mg. mai putin de Varlota 150 mg comprimate filmatemai mult de
Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 143,90 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
mai putin de Varlota 100 mgmai mult de Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la alb-galbuie, marcate cu '100” pe o fata.
Diametrul comprimatului este de 8,9 mm ± 5%.
mai putin de Varlota 150 mgmai mult de Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la alb-galbuie, marcate cu '150” pe o fata.
Diametrul comprimatului este de 10,5 mm ± 5%.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC):
Varlota este indicat ca tratament de prima linie la pacientii cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR.
Varlota este indicat, de asemenea, in terapia de intretinere secventiala, la pacientii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR si cu boala stabila, dupa tratamentul chimioterapic de prima linie.
Varlota este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacientilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie anterior.
Cand se prescrie Varlota, trebuie avuti in vedere factorii asociati cu prelungirea perioadei de supravietuire.
Nu s-a demonstrat cresterea perioadei de supravietuire sau alte efecte relevante clinic la pacientii cu tumori cu imunohistochimie negativa pentru receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR-IHC negativ) (vezi pct. 5.1).
Neoplasm pancreatic:
Varlotaeste indicat in asociere cu gemcitabina pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm pancreatic metastazat.
Cand se prescrie Varlota trebuie luati in considerare factorii asociati cu prelungirea supravietuirii (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1).
Nu s-a putut demonstra niciun avantaj in ceea ce priveste supravietuirea pentru pacientii cu boala local avansata.
4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul cu Varlota trebuie sa fie supravegheat de catre un medic cu experienta in efectuarea tratamentelor antineoplazice.
Doze
Pacienti cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici:
Testarea pentru existenta mutatiei EGFR trebuie efectuata inainte de initierea terapiei cu Varlota la pacientii cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Doza zilnica recomandata de Varlota este de 150 mg, administrata cu cel putin o ora inainte de sau doua ore dupa ingestia de alimente.
Pacienti cu neoplasm pancreatic:
Doza zilnica recomandata de Varlota este de 100 mg, administrata cu cel putin o ora inainte de sau doua ore dupa ingestia de alimente, in asociere cu gemcitabina (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabina, pentru indicatia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluata continuarea tratamentului cu Varlota, la pacientii care nu prezinta eruptii cutanate tranzitorii in primele 4-8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).
Cand este necesara ajustarea dozei, aceasta trebuie scazuta cu cate 50 mg (vezi pct. 4.4).
Varlota nu este disponibil in concentratie de 50 mg. Pentru aceasta doza, trebuie utilizate alte medicamente disponibile pe piata.
Varlota este disponibil in concentratii de 100 mg si 150 mg.
Utilizarea concomitenta a substantelor care reprezinta substraturi sau modulatori ai activitatii CYP3A4 poate face necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Pacienti cu insuficienta hepatica: erlotinibul se elimina prin metabolizare hepatica si prin excretie biliara.
Desi expunerea la erlotinib a fost similara la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child- Pugh
7-9), comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, se recomanda prudenta cand se administreaza Varlota la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca apar reactii adverse severe, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Varlota. Nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu disfunctie hepatica severa (AST/ TGO si ALT/TGP mai mult de 5 x LSVN). Nu este recomandata utilizarea Varlota la pacientii cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 5.2).
Pacienti cu insuficienta renala: nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu insuficienta renala (concentratie plasmatica a creatininei mai mult de 1,5 ori limita superioara a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetica, nu par sa fie necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Nu se recomanda utilizarea Varlota la pacientii cu insuficienta renala severa.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu varstasub18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomanda utilizarea Varlota la copii si adolescenti.
Fumatori: s-a demonstrat ca fumatul tigarilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maxima tolerata la pacientii fumatori cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea si siguranta pe termen lung a unei doze mai mari decat doza initiala recomandata nu a fost stabilita la pacientii care continua sa fumeze (vezi pct. 4.5 si pct. 5.2). Prin urmare, pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa intrerupa fumatul, deoarece concentratia plasmatica a erlotinibului este redusa la fumatori, comparativ cu pacientii nefumatori.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Evaluarea statusului mutatiei EGFR
Atunci cand se evalueaza statusul mutatiei EGFR la un pacient, este important sa se utilizeze o metodologie validata si robustapentru a evita obtinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.
Fumatori
Fumatorii trebuie sfatuiti sa renunte la fumat, deoarece concentratiile plasmatice de erlotinib la subiectii fumatori sunt reduse, comparativ cu cei nefumatori. Gradul de reducere este probabil a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).
Boala pulmonara interstitiala
S-au raportat,mai putin frecvent, cazuri asemanatoare bolii pulmonare interstitiale (BPI), inclusiv decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinibpentru tratamentul neoplasmului pulmonar,altul decat cel cu celule mici (NSCLC), neoplasmului pancreatic sau altor tumori solide avansate. In studiul pivot BR.21, efectuat la pacienti cu NSCLC, incidenta BPI (0,8%) a fost aceeasi, atat la grupulpacientilor tratati cu erlotinib, cat si la grupul pacientilor la care s-a administrat placebo. Intr-un studiu efectuat la pacientii cu neoplasm pancreatic, cuadministrarea de erlotinib in asociere de gemcitabina, incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 2,5% in grupul de tratament cu erlotinib in asociere cu gemcitabina, comparativ cu 0,4%in grupul la care s-a administrat placebo in asociere cu gemcitabina. Incidenta totala la pacientii tratati cu erlotinib din toate studiile (incluzand studii necontrolate si studii cu chimioterapie concomitenta) este de aproximativ0,6%, fata de 0,2% la pacientii la care s-a administrat placebo. Diagnosticele raportate la pacientii suspectati de a prezentaevenimente asemanatoare BPI au inclus pneumonita, pneumonita post-radioterapie, pneumonita de hipersensibilizare, pneumonie interstitiala, boala pulmonarainterstitiala, bronsiolita obstructiva, fibroza pulmonara, sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), alveolita si infiltrate pulmonare. Simptomele au aparut la cateva zile sau luni dupa initierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanti, precum cure de chimioterapie concomitente sau anterioare, cure de radioterapie anterioare, boala pulmonara parenchimatoasa preexistenta, boala pulmonara metastatica sau infectii pulmonare, au fost frecventi. La pacientii de origine japoneza este observatao incidenta mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rata a mortalitatii de 1,5%).
La pacientii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi si/sau progresive precum dispnee, tuse si febra, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt pana se face evaluarea diagnostica. Pacientii tratati cu erlotinib in asociere cugemcitabina trebuie monitorizati cu atentie din cauza posibilitatii dezvoltarii toxicitatii asemanatoare BPI. Daca este diagnosticata BPI, administrarea de Varlota trebuie intrerupta si daca este necesar, se initiaza tratament adecvat (vezi pct. 4.8).
Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala
La aproximativ 50 % dintre pacientii tratati cu erlotinib a aparut diaree (incluzand cazuri foarte rare cu evolutie spre deces); diareea moderata sau severa trebuietratata, de exemplu, cu loperamida. In unele cazuri poate fi necesara reducerea dozei. In studiile clinice, dozele au fost reduse cu cate 50 mg. Nus-au studiat reduceri ale dozelor cu cate 25 mg. In cazul in care apare diaree severa si persistenta, greata, anorexie sau varsaturi asociate cu deshidratare, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt si trebuie luatemasurile adecvate pentru tratamentul deshidratarii (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie si insuficienta renala (inclusiv cu evolutie spre deces). In unele cazuri, acestea au aparut secundar deshidratarii severe, din cauzadiareei, a varsaturilor si/sau a anorexiei, iar in alte cazuri,cauza aparitiei a fost mascatade chimioterapiaasociata. In cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, in special la grupurile de pacienti cu factori de risc agravanti (in special administrarea concomitenta dechimioterapie si altemedicamente, simptome sau boli sau alte conditii predispozante, inclusiv varsta inaintata), terapia cu Varlota trebuie intrerupta si trebuie luate masurile adecvate pentru rehidratarea intensa, pe cale intravenoasa, a pacientilor. In plus, functia renala si electrolitii plasmatici inclusiv potasiu,trebuie monitorizati la pacientii cu risc de deshidratare.
Hepatita, insuficienta hepatica
Cazuri rare de insuficienta hepatica (inclusiv cu evolutie spre deces) au fost raportate in timpul tratamentului cuVarlota. Factorii de confuzieau inclus boala hepatica pre-existenta sau administrarea concomitenta de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie luata in considerare evaluareaperiodica a functiei hepatice. Administrarea de Varlota trebuie intrerupta daca modificarile functieihepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandata utilizarea de Varlota la pacientii cu disfunctie hepatica severa.
Perforatiegastro-intestinala
Pacientii tratati cu Varlota prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastro-intestinale, care a fost observata mai putin frecvent (incluzand unele cazuri cu evolutie spre deces). Riscul este crescut la pacientii tratati concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS si/sau chimioterapie pe baza de taxani, sau la cei care prezinta antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulita. Tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta perforatie gastrointestinala (vezi pct. 4.8).
Afectiuni cutanate buloase si exfoliative
Au fost raportate afectiuni cutanate exfoliative, buloase si pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica, care in anumite cazuri au fostletale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt temporar sau definitiv daca pacientiiprezinta manifestari cutanate exfoliative, buloase si pustuloase severe. Pacientii cu afectiuni cutanate buloase si exfoliative trebuie testati in vederea identificarii infectiilor cutanate si trebuie tratati inconformitate cu ghidurile locale de tratament.
Tulburari oculare
Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de keratita, cum sunt urmatoarele afectiuni acute sau in curs de agravare: inflamatie a ochilor, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, durereoculara si/sau inrosirea ochilor, trebuie sa se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacadiagnosticul de keratita ulcerativa este confirmat, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt temporar sau definitiv. Daca este diagnosticatakeratita, beneficiile si riscurile continuarii tratamentului trebuie sa fie luate atent in considerare. Varlota trebuie administrat cu precautie la pacientii care prezinta antecendente de keratita, keratita ulcerativa sau xeroftalmie severa. De asemenea,utilizarea lentilelor de contact este un factor de risc pentru keratita si ulceratie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforatie corneana sau ulceratie in timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).
Interactiuni cu alte medicamente
Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, in timp ce inhibitorii puternici aiCYP3A4 pot determina cresterea toxicitatii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
Alte forme de interactiune
Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scadere a solubilitatii la un pH cu valoarea peste5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei deprotoni, antagonistii H2 si antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Cand Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Nu se cunoaste efectul administrarii concomitente a erlotinibului cu antagonistii H2 si antiacidele; cu toate acestea, este de asteptat reducerea biodisponibilitatii. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamentetrebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte de sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Varlota.
Comprimatele filmate contin lactoza si nu trebuie administrate pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie la glucoza-galactoza.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Studii privind interactiunile s-au efectuat numai la adulti.
Erlotinib si alte substraturi pentru CYP
In vitro,erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 si un inhibitor moderat al CYP3A4 si CYP2C8, precum si un inhibitor puternic al glucuronoconjugarii prin intermediul UGT1A1. Importanta fiziologica a inhibarii puternice a CYP1A1 nu este cunoscuta, din cauza expresiei reduse aCYP1A1 in tesuturile umane.
Cand erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, in timp ce nicio modificare semnificativa statistic a Cmaxnu a fost observata. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanta clinica a acestei cresteri nu a fost stabilita. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente de erlotinib cu ciprofloxacina sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamina). Daca se observa reactii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusa.
Tratamentul anterior sau administrarea concomitenta de Varlota nu modifica clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam si eritromicina, dar se pare ca scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orala, cu pana la 24%. Intr-un alt studiu clinic s-a demonstrat ca erlotinibul nu modifica farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt putin probabile interactiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4.
Inhibarea glucuronoconjugarii poate determina interactiuni cu medicamente care sunt substraturi aleUGT1A1 si care se elimina exclusiv pe aceasta cale. Pacientii cu valoriscazute ale expresiei UGT1A1 sau tulburari genetice ale glucuronoconjugarii (de exemplu boala Gilbert) pot prezenta concentratii plasmatice crescute ale bilirubinei si trebuie tratati cu precautie.
La om, erlotinibul se metabolizeaza in ficat la nivelul citocromilor hepatici, in principal prin intermediul
CYP3A4 si in mai mica masura, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatica prin intermediul
CYP3A4la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plamanilor si prin intermediul
CYP1B1 in tesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare.
Pot sa apara interactiuni potentiale cu substante active care sunt metabolizate de catre aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.
Inhibitorii puternici ai activitatii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului si cresc concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului cu ketoconazol (doza de 200 mg administratade 2 ori pe zi, pe cale orala, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere a expunerii la erlotinib (crestere cu 86% aASC si crestere cu 69% aCmax). De aceea, administrarea concomitenta de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicina sau claritromicina, trebuie facuta cu precautie. Daca este necesar, doza de erlotinib trebuie redusa, in special daca se observa toxicitate.
Inductorii puternici ai activitatii CYP3A4 intensifica metabolizarea erlotinibului si reduc semnificativ concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului si rifampicinei (doza de 600 mg administratao data pe zi, pe cale orala, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitenta a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicina a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% fata de cea obtinuta dupa administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, in absenta tratamentului cu rifampicina. Prin urmare, administrarea concomitenta de Varlota cu inductori CYP3A4 trebuie evitata. Pentru pacientii care necesita tratament concomitent cu Varlota si inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luata in considerare o crestere a dozei de pana la 300 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei (inclusiv a functiilor hepatice si renale si a electrolitilor plasmatici), si daca aceasta doza este bine tolerata mai mult de 2 saptamani, poate fi luata in considerare o crestere suplimentara a dozei de pana la 450 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei. Expunerea redusa poate sa apara si in cazul utilizarii altor inductori, precum fenitoina, carbamazepina, barbiturice sau sunatoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitenta a acestor substante active cu erlotinib trebuie facuta cu precautie. Trebuie avute in vedere atunci cand este posibil, alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternica a CYP3A4.
Erlotinib si anticoagulante de tip derivati de cumarina
La pacientii tratati cu erlotinib s-au raportat interactiuni cu anticoagulante de tip derivati de cumarina, incluzand warfarina, care au determinat cresterea International Normalized Ratio (INR) si episoade de sangerare, care in unele cazuri au avut evolutie letala. Pacientii tratati cu anticoagulante de tip derivati de cumarina trebuie monitorizati periodic pentru a observa orice modificari ale timpului de protrombina sau ale INR.
Erlotinib si statine
Administrarea concomitenta de erlotinib cu o statina poate creste posibilitatea de aparitie a miopatiei indusa de statine, incluzand rabdomioliza, care a fost observata rar.
Erlotinib si statusul de fumator
Rezultatele studiilor de interactiune farmacocinetica, au evidentiat reduceri de 2,8, 1,5 si 9 ori pentru
ASCinf , Cmax si respectiv pentru concentratia plasmatica la 24 ore, dupa administrarea erlotinubului la fumatori, comparativ cu nefumatori (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacientii care inca fumeaza trebuie incurajati sa renunte la fumat cat mai curand posibil, inainte de initierea tratamentului cu Varlota deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat oficial, dar este probabil semnificativ din punct de vedere clinic.
Erlotinib si inhibitori ai glicoproteinei P
Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substantelor active. Administrarea concomitenta cu inhibitori ai glicoproteinei P, de exemplu ciclosporina si verapamil, poate determina modificarea distributiei si/sau a eliminarii erlotinibului. Consecintele acestei interactiuni, pentrude exemplu, toxicitatea dela nivelul SNC, nu au fost stabilite. In astfel de situatii, trebuie luate masuri de precautie.
Erlotinib si medicamente care modifica pH-ul
Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scadere a solubilitatii la pH cu valoarea peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitenta de erlotinib si omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scazut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46%si respectiv, concentratia maxima (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de injumatatire plasmatica nu s-au modificat. Administrarea concomitenta de erlotinib cu 300 mg ranitidina, un blocant al receptorilor H2, a scazutexpunerea la erlotinib [ASC] cu 33% si respectiv,concentratia plasmatica maxima [Cmax] cu 54%. Cand Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Cu toate acestea, atunci cand erlotinibul a fost administrat intr-o maniera esalonata, cu 2 ore inainte de sau 10 ore dupa administrarea de ranitidina 150 mg de doua ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia plasmatica maxima [Cmax] au scazut doar cu 15% si respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbtiei erlotinibului nu a fost studiat, dar absorbtia poate fi afectata, determinand concentratii plasmatice mai scazute. In concluzie, administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte de sau la 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Varlota. Daca utilizarea ranitidinei este considerata necesara, aceasta trebuie administrata intr-o maniera esalonata, de exemplu,Varlota trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte de sau la 10 ore dupa doza de ranitidina.
Erlotinib si gemcitabina
Intr-un studiu de faza Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului si nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.
Erlotinib si carboplatina/paclitaxel
Erlotinib creste concentratiile plasmatice ale sarurilor de platina. Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de erlotinib, carboplatina si paclitaxel a dus la cresterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platina. Desi aceasta diferenta este semnificativ statistica, nu este considerata relevanta clinic. In practica clinica, pot fi alti factori asociati care sa determine o expunere crescuta la carboplatina,cum este insuficienta renala. Carboplatina sau paclitaxelul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.
Erlotinib si capecitabina
Capecitabina poate creste concentratiile plasmatice ale erlotinibului. Cand s-a administrat erlotinib in asociere cu capecitabina, a existat o crestere semnificativa statistic a ASC si o crestere pana la limita superioara a valorilor normale a Cmaxpentru erlotinib, comparativ cu valorile observate in alt studiu, in care erlotinibul a fost administrat in monoterapie. Erlotinibul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.
Erlotinib si inhibitori proteazomali
Din cauza mecanismului de actiune, este de asteptat cainhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, sa influenteze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este sustinut de date clinice limitate si de studii preclinice care demonstreaza degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte teratogene sau parturitie anormala. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efecteleadverse asupra sarcinii, tinand cont de faptul ca studiile efectuate la sobolan si iepure au demonstrat cresterea mortalitatii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
Femeile de varsta fertila
Femeile de varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa devina gravide in timpul utilizarii Varlota. Trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului si inca 2 saptamani dupa terminareaacestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar daca beneficiul potential matern depaseste riscul fetal.
Alaptarea
La om, nu se cunoaste daca erlotinibul se excretain lapte. Din cauzaposibilului efect nocivla sugar, mamele trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul tratamentului cu Varlota.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilitatii, tinand cont de faptul ca studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor functiei de reproducere(vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;totusi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacitatii mentale.
4.8 Reactii adverse
Neoplasm pulmonar, altul decat cel cu celule mici (Varlota administrat in monoterapie)
In cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost eruptiile cutanate (75%) si diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 si s-au remis fara interventie. Eruptii cutanate si diaree cu severitate de gradul 3/4 au aparut la 9% si respectiv la 6% dintre pacientii tratati cu erlotinib si au determinat iesireadin studiu a 1% dintre pacienti. A fost necesara reducerea dozei la 6% dintre pacienti din cauza aparitiei eruptiilor cutanate si respectiv la 1% din cauza diareei. In studiul BR.21 timpul median de aparitie a eruptiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de aparitie a diareei a fost de 12 zile.
In general, eruptiile cutanate se manifesta ca forme usoare sau moderate de eruptii cutanate eritematoase sipapulo-pustuloase, care pot sa apara sau sa se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacientilor care se expun la soare li se recomanda folosirea unor haine de protectie si/sau a cremelor cu factor de protectie solara (de exemplu creme pe baza de filtre minerale).
Reactiile adverse care au aparut mai frecvent (≥ 3%) la pacientii tratati cu erlotinib, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo, in cadrul studiului pivot BR.21 si la cel putin 10% dintre pacientii din grupul tratat cu erlotinib, sunt clasificate in Tabelul 1, conform Gradelor de Severitate aleCriteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului National al Neoplasmului (NCI-CTC).
Urmatorii termeni sunt utilizati pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa de aparitie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000) incluzand cazuri izolate.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: RA foarte frecvente observate in studiul BR.21
Erlotinib Placebo
N = 485 N = 242
Orice Orice 3 4 3 4
Gradul NCI-CTC grad grad
Termenul MedDRA preferat % % % % % %
Totalul pacientilor cu orice RA 99 40 22 96 36 22
Infectii si infestari
Infectii* 24 4 0 15 2 0
Tulburari metabolice si de nutritie
Anorexie 52 8 1 38 5 mai putin de 1
Tulburari oculare Kerato conjunctivita si cca 12 0 0 3 0 0
Conjunctivita 12 mai putin de 2 mai putin de
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Dispnee 47 11 35 15 11
Tuse 33 4 0 29 2 0
Tulburari gastro-intestinale
Diaree** 54 6 mai putin de 8 mai putin de
Greata 33 3 0 24 2 0
Varsaturi 23 2 mai putin de 9 2 0
Stomatita 17 mai putin de 3 0 0
Dureri abdominale 1 mai putin de 1 7 1 mai putin de 1
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eruptiicutanate*** 75 8 mai putin de 7 0 0
Prurit 13 mai putin de 5 0 0
Xerodermie 12 0 0 4 0 0
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate 52 14 4 45 16 4
* Infectiile severe, cu sau fara neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis si celulita. ** Poate determina deshidratare, hipokaliemie si insuficienta renala.
*** Eruptii cutanate tranzitorii, inclusiv dermatita acneiforma.
In cadrul altor doua studii clinice de faza III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) si BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie. Aceste studii au fost efectuate in total la 1532 de pacienti cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat, dupa administrarea tratamentului chimioterapic standard, de prima linie,cu saruri de platina sinu au fost identificate semnale noi privind siguranta.
Cele mai frecvente RA observate la pacientii tratati cu erlotinib, in cadrul studiilor clinice BO18192 si
BO25460, au fost eruptiile cutanate tranzitorii si diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate eruptii cutanate sau diareede gradul 4,in niciun studiu. Eruptiile cutanate tranzitorii si diareea au determinat intreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% si respectiv, lamai putin de 1% dintre pacienti, in studiul BO18192, in timp ce tratamentul nu a fost intrerupt la niciun pacient din cauzaeruptiilor cutanate tranzitorii sau diareei in cadrul studiului BO25460. Modificari ale dozei (intreruperi ale administrarii sau scaderi ale dozei), ca urmare a eruptiilor cutanate tranzitorii si diareei, au fost necesare la 8,3% si respectiv, la 3% dintre pacienti in studiul BO18192 si la 5,6%,respectivla 2,8% dintre pacienti in studiul BO25460.
Tabelul 2: RA cele mai frecvente in studiile BO18192 (SATURN) si BO25460 (IUNO)
BO18192 (SATURN)* BO25460 (IUNO)*
Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo
n=433 n=445 n=322 n=319 % % % % Eruptii cutanate tranzitorii, toate gradele 49,2 5,8 39,4 10,0
Gradul3 6,0 0 5,0 1,6
Diaree, toate gradele 20,3 4,5 24,2 4,4
Gradul3 1,8 0 2,5 0,3 *Populatia de analiza pentru siguranta
In cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, de faza III, ML20650, realizat la 154 pacienti, a fost evaluata, la 75 de pacienti, siguranta erlotinibului ca tratament de prima linie al NSCLC cumutatii activatoare ale EGFR; nu au fost observate noi dovezi de siguranta la acest grup de pacienti.
Cele mai frecvente RA observate la pacientii tratati cu erlotinib in cadrul studiului clinic ML20650 au fost eruptiile cutanate tranzitorii si diareea (80% si respectiv 57%, de oricare grad), majoritatea cazurilor avand gradul 1/2 de severitate si fiind remise fara tratament. Eruptii cutanate tranzitorii si diaree,de grad 3,au aparut la 9% si respectiv la 4% dintre pacienti. Nu au fost observate eruptii cutanate sau diareede gradul 4. Eruptiile cutanate tranzitorii si diareea au determinat intreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienti. Modificari ale dozei (intreruperi ale administrarii sau scaderi ale dozei) ca urmare a eruptiilor cutanate tranzitorii si a diareei au fost necesare la 11% si respectiv la 7% dintre pacienti.
Neoplasm pancreatic (Varlota administrat in asociere cu gemcitabina):
Cele mai frecvente reactii adverse in studiul pivot PA.3 la pacientii cu neoplasm pancreatic la care s-a administrat erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina, au fost fatigabilitate, eruptii cutanate tranzitorii si diaree. In bratul de tratament cu erlotinib in asociere cu gemcitabina, atat eruptiile cutanate tranzitorii cat si diareea degradul 3/4 au fost raportate la 5% dintre pacienti. Timpul median pana la aparitia eruptiilor cutanate tranzitorii si diareei a fost de 10 zile si respectiv de 15 zile. La pacientii carora li s-a administrat erlotinib in asociere cu gemcitabina, atat eruptiile cutanate tranzitorii cat si diareea, au dus la reducerea dozelor la 2% dintre pacienti si la intreruperea definitiva a studiului la pana la 1% dintre pacienti.
Reactiile adverse care au aparut mai frecvent (≥ 3%) in grupul de pacienti tratati cu erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo in asociere cu gemcitabina, in studiul PA.3, precum si cele care au aparut la cel putin 10% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina, sunt prezentate ca sumar in Tabelul 3, in functie de grad, dupa Criteriile Comune de Toxicitate-Institutul National de Neoplasm (NCI-CTC).
Urmatorii termeni sunt utilizati pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa de aparitie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000), incluzand cazuri izolate.
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 3: RA foarte frecvente in studiul PA.3 (cohorta 100 mg)
Erlotinib Placebo
N = 259 N = 256
Orice Orice
Gradul NCI-CTC Grad 3 4 Grad 3 4
Termenul MedDRA preferat % % % % % %
Numar total de pacienti cu orice RA 99 48 22 97 48 16
Infectii sii nfestari
Infectii* 31 3 mai putin de 4 6 mai putin de 1
Tulburari metabolice si de nutritie
Scadere in greutate 39 2 0 29 mai putin de
Tulburari psihice
Depresie 19 2 0 14 mai putin de
Tulburari ale sistemului nervos
Neuropatie 13 1 mai putin de 0 mai putin de
Cefalee 15 mai putin de 10 0 0
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Tuse 16 0 0 1 0
Tulburari gastro-intestinale
Diaree** 48 5 mai putin de 1 36 2 0
Stomatita 22 mai putin de 12 0 0
Dispepsie 17 mai putin de 13 mai putin de
Flatulenta 13 0 0 9 mai putin de
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eruptii cutanate tranzitorii*** 69 5 0 30
Alopecie 14 0 0 1 0
Tulburari generale sil a nivelul locului de administrare
Fatigabilitate 73 14 2 70 13 2
Febra 36 3 0 30 4 0
Rigiditate 12 0 0 9 0 0
* Infectiile severe, cu sau fara neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis si celulita. ** Poate determina deshidratare, hipokaliemie si insuficienta renala. *** Eruptii cutanate inclusiv dermatita acneiforma.
Alte observatii:
Evaluarea sigurantei administrarii erlotinibului s-a facut pe baza datelor obtinute de la mai mult de 1500 de pacienti tratati cu cel putin o doza de erlotinib 150 mgin monoterapie si de la mai mult de 300 de pacienti carora li s-a administrat erlotinibin doza de 100 mg sau 150 mg in asociere cu gemcitabina.
Urmatoarele reactii adverse s-au observat la pacientii carora li s-a administrat erlotinib in monoterapiesi la pacientii carora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie. Reactiile adverse foarte frecvente raportate in studiile BR 21 si PA 3 sunt prezentate in Tabelele 1 si 3, iar alte reactii adverse, incluzand reactiile adverse raportate in alte studii, sunt prezentate in Tabelul 4. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare agravitatii.
Tabelul 4: Prezentarea RA in functie de grupa de frecventa:
Aparate,sisteme Foarte Frecvente Mai Rare Foarte rare si organe frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10) putinfrecvente (≥1/10000si (mai putin de 1/10000)
(≥ 1/10) (≥1/1000 mai putin de 1/1000) simai putin de 1/100) Tulburari -Keratita -Modificari ale -Perforatiicorneene oculare -Conjunctivita1 genelor2 -Ulceratii corneene
- Uveita Tulburari -Epistaxis respiratorii, -Boala pulmonara toracice si interstitiala (BPI) mediastinale grava3
Tulburari -Diaree7 -Sangerari gastro- -Perforatiigastro- gastro- intestinale4, 7 intestinale7 intestinale
Tulburari - - hepato-biliare Modificaria Insuficientahep
le testelor atica6 functionale Afectiuni -Alopecie -Hirsutism -Sindrom de -SindromStevens- cutanate si ale -Xerodermie1 -Modificari ale eritrodisestezie Johnson/Necroliza tesutului -Paronichie sprancenelor palmo-plantara epidermica toxica7 subcutanat -Foliculita -Unghii casante si
- Acnee/dermatita caderea unghiilor acneiforma -Reactii cutanate -Fisuri cutanate usoare, cum este hiperpigmentarea Tulburari -Insuficienta renala1 -Nefrita1 renalesi ale -Proteinurie1 cailor urinare 1In studiul clinic PA.3. 2Incluzand crestere spre interior a genelor, crestere excesiva si ingrosarea genelor 3Incluzand decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau altetumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacientii de origine japoneza a fost observata o incidenta mai mare(vezi pct. 4.4). 4In studiile clinice, unele cazuri au aparut in relatie cu administrarea concomitenta de warfarina, iar unele cu administrarea concomitenta de AINS (vezi pct. 4.5). 5Incluzand cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], aleaspartataminotransferazei [AST] si ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente in studiul clinicPA.3 si frecvente in studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, in principal, de severitate usoarapana la moderata, tranzitorii sau asociate existentei metastazelor hepatice. 6Incluzand decese. Factorii de confuzieau inclus afectiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitenta de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4). 7Incluzand decese (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct la: Agentia Nationala a Medicamentelor si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orala, de pana la 1000 mg la subiecti sanatosi si de pana la 1600 mg la pacientii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg, administrate de 2 ori pe zi la subiectii sanatosi au fost putin tolerate, dupa doar cateva zile de administrare. Pe baza datelor obtinute in urma acestor studii, reactiile adverse severe precum diaree, eruptii cutanate si posibila intensificare a activitatii aminotransferazelor hepatice, pot sa apara in cazul depasirii dozei recomandate.
Abordareterapeutica
In cazul suspectarii unui supradozaj, administrarea de Varlota trebuie intrerupta si trebuie initiat tratament simptomatic.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinaza, cod ATC: L01XE03
Mecanism de actiune
Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinaza al receptorului factorului de crestere epidermal/al receptorului de tip 1 al factorului de crestere epidermal uman (EGFR cunoscut si sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhiba puternic fosforilarea intracelulara a EGFR. EGFR se exprima pe suprafata celulara a celulelor normale si neoplazice. In modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR determina staza si/sau moarte celulara.
Mutatiile EGFR pot duce la activarea constitutiva a cailor de semnalizare antiapoptotice si proliferative.
Eficacitatea puternica a erlotinibului in blocarea semnalelor mediate de EGFR la aceste tumori cu mutatii
EGFR pozitive, este atribuita legarii stranse a erlotinibului de situsul de legare a ATP- ului in domeniul mutant al kinazei,de pe EGFR. Datorita blocarii caii de semnalizare intracelulara, proliferarea celulelor este oprita si moartea celulelor este indusa prin calea intrinseca apoptotica. Regresia tumorala se observa pe modele de soareci, prin cresterea expresiei acestor mutatii activatoare ale EGFR.
Eficacitate clinica
- Tratament de prima linie in indicatia de neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC) la pacientii cu mutatii activatoare ale EGFR (Varlota administrat in monoterapie):
Eficacitatea erlotinibului in tratamentul de prima linie la pacientii cu NSCLC cu mutatii activatoare ale
EGFR, a fost demonstrata intr-un studiu clinic deschis, randomizat, de faza III (ML20650, EURTAC).
Acest studiu a fost efectuat la pacienti caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB si
IV) care nu au utilizatanterior chimioterapie sau alta terapie sistemica antitumorala pentru boala lor aflata in stadiu avansat si care prezinta mutatii ale tirozinkinazei in domeniul acesteia de pe EGFR (stergerea exonului 19 sau mutatia exonului 21). Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 in grupul de tratament cu erlotinib administrat in doza de 150 mg zilnic si in grupul la care s-au administrat pana la 4 cicluri de chimioterapie dubla pe baza de saruri de platina. Criteriul final de evaluare principal al acestui studiu a fost SFP, evaluata de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate in Tabelul 5.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluata de catre investigator in studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data inchiderii bazei de date Aprilie 2012) Erlotinib: N=86
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrarii erlotinibului, comparativ cu chimioterapia, in studiul clinic ML20650 (EURTAC)
Erlotinib Chimioterapie Risc relativ Valoarea
(II95%) p Analiza n=77 n=76 interimara Criteriul final de planificata evaluare principal: anterior (35% Supravietuire afara maturitate a progresiea bolii (SFP datelor privind valoare mediana SG) (n=153) exprimata in luni)* Evaluat de catre 9,4 5,2 0,42 pmai putin de 0,0001
Data de investigator** [0,27-0,64] inchidere a bazei de date: Evaluare 10,4 5,4 0,47 p=0,003
August 2010 independenta** [0,27-0,78]
Ceamai buna rata de 54,5% 10,5% pmai putin de 0,0001 raspuns, global (RC/RP)
Supravietuire 22,9 18,8 0,80 p=0,4170 generala(SG)(luni) [0,47-1,37]
Analiza n=86 n=87 exploratorie (40% maturitate
a datelor privind
SG) (n=173)
SFP (valoare
Data de mediana exprimata 9,7 5,2 0,37 pmai putin de 0,0001
inchidere a inluni), evaluate de [0,27-0,54] bazei de date: catre investigator Ianuarie 2011
Cea mai buna rata de raspuns, global 58,1% 14,9% pmai putin de 0,0001 (RC/RP)
SG (luni) 19,3 19,5 1,04 p=0,8702
[0,65-1,68] Analiza n=86 n=87 actualizata
SFP (valoare mediana 10,4 5,,34 pmai putin de 0,0001 (62%
exprimata in luni) [0,23-0,49] maturitate a datelor privindSG) (n=173) Data SG***(luni) 22,9 20,8 0,93 p=0,7149 deinchidere a [0,64-1,36] bazei de date:
Aprilie 2012
RC=raspuns complet; RP= raspuns partial *A fost observata o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces **Rata generala de concordanta intre evaluarea investigatorului si a evaluatorilor independenti a fost de 70% *** O suprapunere mare a datelor a fost observata la 82% dintre pacientii din bratul de tratament cu chimioterapie carora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinaza al EGFR, iar tuturor pacientilor, cu exceptia a 2 dintre acestia, li s-a administrat ulterior erlotinib.
- Tratamentul NSCLC de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie (Varlota administrat in monoterapie):
Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinibului ca tratament de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie pentru NSCLC, au fost investigate intr-un studiu clinic, controlat placebo, randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienti cu NSCLC local avansat sau metastazat care nu a progresat dupa 4 cicluri de chimioterapie dubla cu saruri de platina. Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 in grupul de tratament cu erlotinib150 mg sau in grupul la care s-a administrat placebo, cu administrare pe cale orala, o data pe zi, pana la progresia bolii. Criteriul final de evaluare principal al studiului, a inclus supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) la toti pacientii. Caracteristicile demografice si caracteristicile afectiunii au fost echilibrate intre cele doua brate de tratament. Nu au fost inclusi in studiu pacientii care se incadreaza in stadii ECOG mai mult de 1 si cei care perezentau comorbiditati severe hepatice sau renale.
In acest studiu, populatia generala a prezentat un beneficiu in ceea ce priveste criteriul final de evaluare principal SFP (RR= 0,71 pmai putin de 0,0001) si criteriul final de evaluare secundar SG (RR= 0,81 p=0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat intr-o analiza exploratorie predefinita la pacientii cu mutatii activatoare a EGFR (n=49), ceea ce demonstreaza un beneficiu substantial in ceea ce priveste SFP (RR= 0,10, II 95%, 0,04 - 0,25; pmai putin de 0,0001) si o RR generala de supravietuire de 0,83 (II 95%, 0,34 - 2.02). La 67% dintre pacientii din subgrupul cu mutatie pozitiva EGFR care au utilizat placebo,s-a administrat un tratament de linia a doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin-kinaza (TKI) ai EGFR. Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienti cu NSCLC avansat, ale caror tumori nu au prezentat o mutatie activatoare EGFR (stergerea exonului 19 sau mutatia exonului 21 L858R) si care nu au prezentat progresia bolii dupa administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe baza de saruri de platina.
Obiectivul studiului a fost compararea supravietuirii generale in urma administrarii terapiei de mentinere de prima linie cu erlotinib, in comparatie cu erlotinib administrat in momentul progresiei bolii. Studiul nu si-a atins criteriul final de evaluareprincipal. Valoarea SG in cazul administarii de erlotinibca tratament de mentinere de prima linie nu a fost superioara fata de administrarea de erlotinib ca tratament de linia a doua la pacientii a caror tumora nu a prezentat o mutatie activatoare EGFR (RR= 1,02, II 95%,0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final de evaluare secundar al SFP nu a indicat nicio diferenta intre erlotinib si placebo in cazul tratamentului de mentinere (RR=0,94, 95% II, 0,80-1,11; p=0,48).
Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandata pentru tratamentul de mentinere de prima linie la pacientii fara o mutatie activatoare EGFR.
- Tratamentul NSCLC dupa esecul terapeutic a cel putin unui regim de chimioterapie (Varlota administrat in monoterapie):
Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinibului ca tratament de linia a doua/a treia au fost demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienti cu NSCLC avansat local sau metastazat dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie. Pacientii au fost randomizati in raport de 2:1, in grupul de tratament cuerlotinib 150 mg sau in grupul cuadministrare de placebo,cu o schema de administrare pe cale orala, o data pe zi. Criteriile finale de evaluare ale studiului, au inclus perioada de supravietuire globala, perioada de supravietuire fara progresia bolii (SFP), rata de raspuns, durata de raspuns, perioada de timp pana la agravareasimptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee si durere) si siguranta. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost perioada de supravietuire.
Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate intre cele doua grupuri de tratament. Aproximativ doua treimi dintre pacienti au fost barbati si aproximativ o treime se incadra la inceput in stadiul 2 de performanta(ECOG) iar9% se incadrau in stadiul 3 de performanta (ECOG). 93% din totalul pacientilor inclusi in grupul de tratament cu erlotinibsi respectiv 92% din cei inclusi in grupul cu administrare de placebo au fost tratati anterior cu medicamente care contin saruri de platina, iar 36% si respectiv 37% din totalul pacientilor au fost tratati anterior cu taxan.
Valoarea ajustata a raportului de risc (RR) pentru deces intre grupul de tratament cu erlotinib si cel cuadministrare de placebo a fost de 0,73 (Interval de incredere II 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacientilor care au supravietuit 12 luni a fost de 31,2% in grupul de tratament cu erlotinibsi respectiv de 21,5% in grupul cuadministrare de placebo. Valoarea mediana aperioadei de supravietuire globala a fost de 6,7 luni pentru grupul de tratament cu erlotinib (95% II, 5,5-7,8 luni), comparativ cu 4,7 luni pentru grupul cuadministrare de placebo (II 95%, 4,1-6,3 luni).
Efectul asupra perioadei de supravietuire globala a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienti. Efectul erlotinibului asupra perioadei de supravietuire globala a fost similar la pacientii aflati la inceput in stadiile 2-3 de performanta(ECOG) (RR = 0,77, 95% II 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% II 0,6-0,9), barbati (RR = 0,76, 95% II 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% II 0,6-1,1), pacienti mai putin de 65 ani (RR =0,75, 95% II 0,6- 0,9) sau varstnici (RR = 0,79, 95% II 0,6-1,0), pacienti cu un tratament anterior (RR= 0,76, 95% II 0,6- 1,0) sau pacienti cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95% II 0,6-1,0), pacienti de origine caucaziana (RR = 0,79, 95% II 0,6-1,0) sau de origine asiatica (RR = 0,61, 95% II0,4-1,0), pacienti cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% II 0,6-0,9) sau carcinom cu celule scuamoase(RR = 0,67, 95% II 0,5- 0,9), dar nu si la pacientii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04, 95% II 0,7- 1,5), pacientii cu boala diagnosticata in stadiul IV (RR = 0,92, 95% II 0,7-1,2) sau pacientii cu boala diagnosticata inaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% II 0,5-0,8). Pacientii care nu au fumat niciodata au avut un beneficiu terapeutic mai mare in urma administrarii erlotinibului (RR de supravietuire = 0,42,95% II 0,28-0,64), comparativ cu fumatorii sau cu cei care s-au lasat de fumat (RR = 0,87, 95% II 0,71-1,05). La 45% dintre pacientii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,68 (II 95% 0,49- 0,94) pentru pacientii cu tumori EGFR pozitive si de 0,93 (II 95% 0,63-1,36) pentru cei cu tumoriEGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx iar tumorile cu mai putin de 10% celule tumorale colorate fiind definitecaEGFRnegative). Pentru restul de 55% dintre pacienti cu status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,77 (95% II 0,61-0,98).
Valoarea mediana a SFP a fost de 9,7 saptamani pentru grupul de tratament cu erlotinib (II 95%, 8,4-12,4 saptamani), comparativ cu 8,0 saptamani pentru grupul la care s-a administrat placebo (II 95%, 7,9-8,1 saptamani).
Rata raspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de 8,9% (II 95%,6,4-12,0).Primii 330 pacienti au fost evaluati centralizat (rata raspunsului terapeutic 6,2%); 401 pacienti au fost evaluati de catre investigatori (rata raspunsului terapeutic 11,2%). Valoarea mediana a duratei raspunsului terapeutic a fost de 34,3 saptamani, valorile variind intre9,7-peste 57,6 saptamani. Procentul depacienti cu raspuns terapeutic complet, raspuns terapeutic partial sau a caror boala nu a avansat a fost de 44,0% pentru grupul de tratament cu erlotinibsi respectiv de 27,5% pentru grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,004).
Un beneficiu de supravietuire dupa administrarea erlotinibului, s-a observat si la pacientii care nu au obtinut un raspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidentiat printr-un raport de risc pentru deces de 0,82 (II 95%, 0,68-0,99) la pacientii la care cel mai bun raspuns a fost boala stabila sau boala progresiva.
Erlotinibul a avut beneficii asupra simptomelor, prin prelungirea semnificativa a timpului pana la agravare pentru tuse, dispnee si durere, comparativ cu placebo.
- Neoplasm pancreatic (Varlota administrat in asociere cu gemcitabina in studiul PA.3):
Eficacitatea si siguranta administrarii erlotinibului in asociere cu gemcitabina ca tratament de prima linie, au fost evaluate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienti cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastazat. Pacientii au fost randomizati pentru administrarea de erlotinib sau de placebo, cu administrareo data pe zi, in asocierecu o schema terapeutica cu utilizare continua de gemcitabina i.v.(1000 mg/m2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 si 43 dintr-un ciclu de 8 saptamani; Ciclul 2 si ciclurile ulterioare -Zilele 1, 8 si 15 dintr-un ciclu de 4 saptamani [doza aprobata si schema terapeutica pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabina]). Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral o data pe zi pana la progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravietuirea globala.
Caracteristicile initiale ale pacientilorsi anume cele demografice si cele referitoare la boala, au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg in asociere cu gemcitabina sau placebo in asociere cu gemcitabina, cu exceptia unui numar usor mai mare de femei in bratul de tratament cu erlotinib/gemcitabina, comparativ cu bratul cu administrare de placebo/gemcitabina:
Caracteristici initiale Erlotinib Placebo
Femei 51% 44%
Performanta ECOG initiala (PS) stadiul 0 31% 32%
PerformantaECOG initiala (PS) stadiul 1 51% 51%
PerformantaECOG initiala (PS) stadiul 2 17% 17%
Stadiu initial metastazat 77% 76%
Supravietuirea a fost evaluata la populatia inintentie de tratament, pe baza datelor privind supravietuirea rezultate din monitorizarea pacientilor. Rezultatele sunt prezentate in tabelul de mai jos (rezultatele pentru grupul de pacienti cu stadiu metastazatsi local avansat deriva dintr-o analiza exploratorie a subgrupului).
Rezultate Erlotinib Placebo ∆ II pentru∆ RR II pentru Valoarea-P
(luni) (luni) (luni) RR PopulatiaGenerala
Supravietuirea globala mediana 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64
0,82 0,69-0,98 0,028 Supravietuirea globala medie 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populatia cu stadiu metastazat
Supravietuirea globala mediana 5,9 5,,87 -0,26-1,56
0,80 0,66-0,98 0,029 Supravietuirea globala medie 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populatia cu boala avansata local
Supravietuirea globala mediana 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96
0,93 0,65-1,35 0,713 Supravietuirea globala medie 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69
Supravietuirea Generala-TotiPacientii 1,0
0,9 RR = 0.82 0,8 (II95%:0.69,0.98),p=0.028
0,7 0,6 Erlotinib + gemcitabina(n = 261) SG mediana = 6,4 luni 0,5
0,4 0,3 Placebo + 0,2 gemcitabina (n = 260) 0,1 SG mediana = 6,0 luni 0,0
0 6 12 18 24 30 36 Supravietuirea (luni)
Probabilitatea supravietuirii
Supravietuirea Generala-Pacienti cu Metastaze la Distanta 1,0
0,9 0,8 RR = 0.80 (II95%:0.66,0.98),p=0.029 0,7 0,6 Erlotinib + gemcitabina(n = 200)
0,5 SG mediana = 5,93 luni 0,4 0,3 Placebo + 0,2 gemcitabina (n = 197) 0,1 SG mediana = 5,06 luni 0,0
0 6 12 18 24 30 36 Supravietuirea (luni)
Conform unei analize post-hoc, pacientii cu stare initiala favorabila clinic (intensitatea durerii scazuta, calitatea vietii ridicata si un indice de performanta bun) pot obtine mai multe beneficii terapeutice cu erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, in principal, de prezenta unui scor scazut pentru intensitatea durerii.
Intr-o analiza post-hoc, pacientii in tratament cu erlotinib care au dezvoltat o eruptie cutanata au avut o perioada de supravietuire mai lunga, comparativ cu pacientii care nu au dezvoltat o eruptie cutanata (SGmediana7,2 luni, comparativ cu 5 luni, RR: 0,61).90% dintre pacientii tratati cu erlotinib au prezentat eruptii cutanate tranzitorii in primele 44 zile. Durata de timp mediana pana la aparitia eruptiilor cutanate a fost de 10 zile.
Copii si adolescenti
Agentia Europeana a Medicamentului a suspendat obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii si adolescenti pentru indicatiile de neoplasm pulmonar altul decat celcelule mici si pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie: dupa administrare orala, concentratiile plasmatice maxime de erlotinib se obtin dupa aproximativ 4 ore. Un studiu efectuat la voluntari sanatosi a oferit o estimare a biodisponibilitatii absolute de 59%. Expunerea dupa administrarea orala aunei doze poate fi crescuta prin ingestia de alimente.
Distributie: erlotinibul are un volum aparent de distributie mediu de 232 l si se distribuie in tesutul tumoral la om. Intr-un studiu efectuat la 4 pacienti (3 pacienti cu neoplasm pulmonar, altuldecat cel cu celule mici [NSCLC] si un pacient cu neoplasm laringian) tratati cu doze de erlotinib de 150 mg administrate oral, Probabilitatea supravietuirii
zilnic, probele de tesut tumoral obtinute prin excizie chirurgicala in Ziua 9 de tratament au evidentiat concentratii medii de erlotinib in tumori de 1185 ng/g de tesut. Aceasta valoarea corespuns la omedie generala de 63% (in intervalul 5-161%) din concentratiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliti activi au fost prezenti in tumora in concentratii medii de160 ng/g tesut, care au corespuns la o medie generala de 113% (interval 88-130%) din concentratiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leaga de albuminele plasmatice si de glicoproteina acida alfa-1(AAG).
Metabolizare: erlotinibul este metabolizat in ficat de citocromii hepatici umani, in special de CYP3A4 si intr-o masura mai mica de CYP1A2. Metabolizarea extra hepatica prin intermediul CYP3A4 in intestin, CYP1A1 in plaman si 1B1 in tesutul tumoral contribuie potential la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului.
Exista trei cai metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmata de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea radicalului etinil, urmata de hidroliza pana la acid arilcarboxilic; si 3) hidroxilarea aromatica a radicalului fenil-acetilena. Metabolitii principali OSI-420 si OSI 413 ai erlotinibului obtinuti prin O-demetilarea lantului lateral au potenta comparabila cu a erlotinibului in analize non-clinice in vitrosi in modelele de tumori in vivo. Acestia sunt prezenti in plasma in concentratii care sunt mai putin de 10% din concentratia plasmatica a erlotinibului nemodificat si prezinta o farmacocinetica similara cu cea a erlotinibului.
Eliminare: erlotinibul este eliminat predominant sub forma de metaboliti, prin materiile fecale(mai mult de 90%), cu eliminarea renala doar a unei mici cantitati (aproximativ 9%) dintr-o doza adminstrata pe cale orala. Mai putin de 2% din doza administrata oral se elimina ca atare, nemetabolizata. Analiza farmacocinetica a uneipopulatii de 591 pacienti tratati cu erlotinib in monoterapie evidentiaza un clearance aparent mediude 4,47 l/ora, cu un timp de injumatatire plasmatica mediu de 36,2 ore. Prin urmare, este asteptat catimpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime la starea de echilibru, sa fie de aproximativ 7-8 zile.
Farmacocinetica la grupe speciale:
Pe baza analizei farmacocinetice a populatiilor, nu s-a observat o relatie semnificativa clinic intre clearance-ul aparent asteptat si varsta pacientului, greutatea corporala, sexul si originea etnica. Factorii individuali care au fost corelati cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totala, AAG si fumatul. Concentratiile plasmatice crescute de bilirubina totala si concentratiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanta clinica a acestor diferente nu este clara. Cu toate acestea, fumatorii au prezentat o rata crescuta a clearance-ului erlotinibului. Aceasta observatie a fost confirmata de un studiu farmacocinetic efectuat la subiectii sanatosi nefumatori si fumatori activi de tigarete, carora li s-a administrat o doza unica de erlotinib150 mg pe caleorala. Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumatori si de 689 ng/ml la fumatori, cu un raport mediu fumatori comparativ cu nefumatori de 65,2% (II 95%: 44,3 pana la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ng·ora/ml la nefumatori si de 6718 ng·ora/ml la fumatori, cu un raport mediu de 35,9% (II 95% 23,7 pana la 54,3, pmai putin de 0,0001). Valoarea mediei geometrice pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumatori si de 34,8 ng/ml la fumatori, cu un raport mediu de12,1% (II 95% 4,82 pana la 30,2, p= 0,0001). In studiul pivot de faza III, efectuat la pacientii cu NSCLC, fumatorii au atins o concentratie plasmatica maxima la starea de echilibru a erlotinibului de 0,65 µg/ml (n=16), care este aproximativ de2 ori mai mica decat cea obtinuta la pacientii care au renuntat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodata (1,28 µg/ml, n=108). Acest efect a fost insotit de o crestere aparenta cu 24% a clearance-ului plasmatic al erlotinibului. Intr-un studiu de faza I, efectuat la pacienti fumatori cu NSCLC carora li s-au administrat doze crescute treptat, analiza farmacocinetica la starea de echilibru a indicat o crestere a expunerii la erlotinib proportionala cu cresterea dozei, atunci cand doza de erlotinib a fost crescuta de la 150 mg la doza maxima tolerata de 300 mg. In acest studiu, la fumatori concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru in cazul administrarii uneidozede 300 mg a fost de 1,22 µg/ml (n=17).
Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetica, in timpul tratamentului cu erlotinib pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa renunte la fumat deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice pot fi reduse.
Pe baza analizei farmacocinetice a unei populatii, prezenta unui opioid pare sa creasca expunerea cu aproximativ 11%.
O a doua analiza farmacocinetica populationala a fost efectuata si a inclus datelor referitoare la erlotinib provenite de la 204 pacienti cu neoplasm pancreatic carora li s-a administrat erlotinib in asociere cu gemcitabina. Aceasta analizaa demonstratsimilaritatea covariantelorcare modifica clearance-ul erlotinibului la pacientii din studiul pentru indicatia de neoplasm pancreatic cu cele observate in analiza farmacocinetica anterioara cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariantelor. Administrarea concomitenta de gemcitabina nu a prezentat niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.
Copii si adolescenti: nu s-au efectuat studii specifice la copii si adolescenti.
Varstnici: nu s-au efectuat studii specifice la pacienti varstnici.
Insuficienta hepatica: erlotinibul este metabolizat in special in ficat. La pacientii cu tumori solide si cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), media geometrica a ASC0-t si Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng·ora/ml si respectiv de 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng·ora/ml si 1090 ng/mlla pacientii cu functie hepatica normala, incluzand pacientii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Desi Cmax a fost semnificativ mai mica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, aceasta diferenta nu este considerata relevanta clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenta disfunctiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. In analiza farmacocinetica populationala, concentratiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rata mai scazuta a clearance-ului erlotinibului.
Insuficienta renala:erlotinibul si metabolitii sai nu se elimina semnificativ pe cale renala, deoarece sub 9% dintr-o doza unica se elimina in urina. In analiza farmacocinetica populationala nu s-a observat nicio relatie semnificativa din punct de vedere clinic intre clearance-ul erlotinibului si clearance-ul creatininei, dar nu sunt date disponibile pentru pacientii cu clearance-ul creatininei mai putin de 15 ml/minut.
5.3 Date preclinice de siguranta
Efectele administrarii cronice observate la cel putin o specie de animal sau intr-un studiu, au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulceratie), pielii (degenerare foliculara si inflamatie, eritem si alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroza hepatica), rinichiului (necroza papilara renala si dilatatie tubulara) si tractului gastro-intestinal (golire gastrica intarziata si diaree). Parametrii eritrocitari au fost scazuti iar leucocitele, in special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidentiat cresteri ale ALT, AST si ale bilirubinei determinate detratament. Aceste constatari s-au obsevat la concentratii plasmatice sub concentratiile relevante clinic.
Pe baza modului de actiune, erlotinibul are potential teratogen. Datele din studiile de toxicitateasupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate si/sau la doze toxice materne au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (embriotoxicitate la sobolan, embrioresorbtie si fetotoxicitate la iepure) si toxicitate asupra dezvoltarii (scaderea cresterii puilor si a supravietuirii la sobolan), dar dozele nu au fost teratogene si nu au afectat fertilitatea. Aceste constatari s-au observat la expuneri relevante clinic.
In studiile conventionale de genotoxicitate, rezultatele obtinute pentru erlotinib au fost negative. Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la soareci si sobolani, nu au evidentiat niciun efect pana la expuneri care depasesc expunerea terapeutica la om (pana la de 2 ori si respectiv de 10 ori mai mari, pe baza Cmax si/sau a ASC).
Dupa iradiere UV, s-a observat la sobolan o usoara reactie cutanata fototoxica.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleul comprimatului:
Lactoza monohidrat
Celuloza microcristalina
Amidonoglicolat de sodiu de tip A
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Copolimer de acid metaacrilic si acrilat de etil (1:1) tip A
Carbonat acid de sodiu
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Blistere perforate din OPA-Al-PVC/Al, cu cate 30 de comprimate filmate, ambalate in cutii de carton.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale pentru eliminare.
Orice produs medicamentos neutilizat sau deseu rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.
Malta Life Sciences Park,
Building 1, Level 4,
Sir Temi Zammit Buildings,
San Gwann SGN 3000,
Malta
8. NUMARUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
9518/2016/01 9519/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINNOIRII AUTORIZATIEI
Data primei autorizari - Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2016