Vapress 160mg, 28 comprimate, Medochemie

Indicatii
Hipertensiune arteriala (doar Vapress 40 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani.

Hipertensiune arteriala (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti si tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul pacientilor adulti, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienta cardiaca simptomatica sau disfunctie sistolica ventriculara stanga asimptomatica, dupa un infarct miocardic recent (12 ore 10 zile) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Insuficienta cardiaca (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca simptomatica, cand inhibitorii ECA nu sunt tolerati sau,la pacientii care nu tolereaza beta-blocantele ca terapie adaugata la inhibitorii ECA cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).

Dozaj
Doze

Hipertensiune arteriala (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Doza initiala de valsartan recomandata este de 80 mg, o data pe zi. Efectul antihipertensiv este prezent in mod substantial dupa 2 saptamani si efectele maxime sunt obtinute dupa 4 saptamani. La unii pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta la 160 mg, pana la maxim 320 mg.

Vapress poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scadea si mai mult tensiunea arteriala la acesti pacienti.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

La pacientii stabili din punct de vedere al starii clinice, tratamentul poate fi initiat cel mai devreme la 12 ore dupa producerea infarctui miocardic. Dupa administrarea unei doze initiale de 20 mg, de doua ori pe zi, in saptamanile urmatoare doza de valsartan trebuie crescuta treptat pana la 40 mg, 80 mg si 160 mg, cu administrare de doua ori pe zi. Doza de 20 mg nu poate fi obtinuta din comprimatele de Vapress, deoarece acestea nu sunt fabricate in asa fel incat sa poata fi divizate in doze egale.

Doza tinta maxima este de 160 mg, administrata de doua ori pe zi. In general, se recomanda ca pacientii sa ajunga sa utilizeze doza de 80 mg, de doua ori pe zi, la 2 saptamani de la initierea tratamentului, iar doza tinta maxima, de 160 mg administrata de doua ori pe zi, sa fie atinsa dupa 3 luni, in functie de tolerabilitatea pacientului. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfunctiei renale, trebuie luata in considerare reducerea dozei administrate.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienti la care se administreaza si alte medicamente in perioada post- infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine si diuretice.

Nu este recomandata asocierea cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Evaluarea pacientilor in perioada post-infarct miocardic trebuie sa includa intotdeauna evaluarea functiei renale.

Insuficienta cardiaca (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Doza initiala recomandata de valsartan este de 40 mg, de doua ori pe zi. Cresterea treptata a dozei la 80 si 160 mg, de doua ori pe zi, trebuie facuta la intervale de cel putin doua saptamani, in functie de tolerabilitatea pacientului. Trebuie luata in considerare reducerea dozelor de diuretice administrate concomitent. In studiile clinice, doza maxima zilnica administrata a fost de 320 mg, fractionata in doua prize.

Valsartanul poate fi administrat in asociere cu alte medicamente in tratamentul insuficientei cardiace. Cu toate acestea, nu este recomandata tripla asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA si un betablocant (vezi pct. 4.4. si 5.1).

La pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie evaluata intotdeauna functia renala.

Informatii suplimentare cu priveri la catergoriile speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii adulti cu clearance-ul creatininei mai mare de 10 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Valsartan este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si la pacientii cu colestaza (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2). La pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, fara colestaza, nu trebuie depasita doza de 80 mg valsartan.

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani

Doza initiala este de 40 mg o data pe zi, la copii cu greutate corporala sub 35 kg si de 80 mg o data pe zi, la cei cu greutate corporala de cel putin 35 kg. Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul obtinut asupra valorilor tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime evaluate in studii clinice, va rugam sa consultati tabelul de mai jos.

Dozele mai mari decat cele prezentate in tabel nu au fost studiate si, astfel, nu sunt recomandate

Greutate Doza maxima studiata in cadrul studiilor clinice

18 kg pana la n35 kg 80 mg

35 kg pana la n80 kg 160 mg

80 kg pana la 160 kg 320 mg

Copii cu varsta sub 6 ani

Datele existente sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 si 5.2. Cu toate acestea, siguranta si eficacitatea utilizarii Vapress la copiii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani nu au fost stabilite.

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, cu insuficienta renala

Nu a fost studiata utilizarea la copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min si la copii si adolescenti care efectueaza sedinte de dializa, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru acesti pacienti. Nu este necesara ajustarea dozei la copiii si adolescentii cu clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min. Functia renala si potasemia trebuie monitorizate cu atentie (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, cu insuficienta hepatica

Similar adultilor, Vapress este contraindicat la copiii si adolescentii cu insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si la cei cu colestaza (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2). Experienta clinica cu privire la utilizarea valsartanului la copii si adolescenti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata este limitata. La acesti pacienti, nu trebuie depasita doza de valsartan 80 mg.

Copii si adolescenti cu insuficienta cardiaca si infarct miocardic recent

Valsartan nu este recomandat in tratamentul insuficientei cardiace sau al infactului miocardic recent la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani si, din cauza lipsei datelor cu privire la siguranta si eficacitate.

Mod de administrare

Vapress poate fi utilizat independent de mese si trebuie administrat cu apa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii prezentati la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si colestaza.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Utilizarea concomitenta a Vapress cu aliskiren la pacientii cu diabet

zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1.73m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Hiperkaliemie

Nu este recomandata utilizarea concomitenta cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste potasemia (heparina, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie sa se faca in mod corespunzator.

Insuficienta renala

In prezent, nu exista experienta cu privire la utilizarea in conditii de siguranta la pacientii cu un clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min si la cei care efectueaza sedinte de dializa, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu un clearance al creatininei mai mare de10 ml/min (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, fara colestaza, valsartanul trebuie administrat cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacienti cu depletie sodica si/sau sau de volum

La pacientii care prezinta depletie severa de sodiu si/sau volemica, cum sunt cei tratati cu doze mari de diuretice, foarte rar, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica dupa initierea tratamentului cu valsartan. Inainte de initierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depletia de sodiu si/sau depletia volemica, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

Stenoza de artera renala

Nu a fost stabilita siguranta utilizarii valsartanului la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienti cu hipertensiune arteriala renovasculara secundara stenozei unilaterale de artera renala nu a influentat semnificativ hemodinamica renala, creatininemia sau concentratia plasmatica a azotului ureic (BUN). Cu toate acestea, deoarece administrarea altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina- aldosteron pot creste valorile uremiei si creatininemiei la pacientii cu stenoza unilaterala de artera renala, se recomanda monitorizarea functiei renale in cursul tratamentului cu valsartan.

Transplant renal

In prezent nu exista date asupra sigurantei utilizarii valsartanului la pacientii la care s-a efectuat recent transplant renal.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie tratati cu valsartan, deoarece sistemul renina- angiotensina al acestora nu este activat.

Stenoza aortica si stenoza mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Similar tuturor celorlalte vasodilatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii cu stenoza aortica sau stenoza mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva (CHO).

Sarcina

Nu trebuie initiat tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) in timpul sarcinii. In afara cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Administrarea asocierii de captopril si valsartan nu a evidentiat niciun beneficiu clinic suplimentar, in schimb riscul aparitiei reactiilor adverse a fost crescut, comparativ cu administrarea in monoterapie a

medicamentelelor respective (vezi pct. 4.2 si 5.1). Prin urmare, nu este recomandata administrarea asocierii dintre valsartan si un inhibitor al ECA.

Initierea tratamentului la pacientii in perioada post-infarct miocardic trebuie facuta cu prudenta. Evaluarea pacientilor in perioada post-infarct miocardic trebuie intotdeauna sa includa evaluarea functiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacientii in perioada post-infarct miocardic duce frecvent la o anumita reducere a tensiunii arteriale, dar, de regula, intreruperea tratamentului in cazul persistentei hipotensiunii arteriale simptomatice nu este necesara, daca sunt urmate recomandarile cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Insuficienta cardiaca (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Riscul aparitiei reactiilor adverse, mai ales hipotensiune arteriala, hiperkaliemie si disfunctie renala (inclusiv insuficienta renala acuta), poate creste cand Vapress este utilizat in

asociere cu un inhibitor al ECA.

La pacientii cu insuficienta cardiaca, administrarea triplei asocieri dintre un inhibitor al ECA, un beta- blocant si valsartan nu a evidentiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Aparent, aceasta asociere mareste riscul de aparitie al reactiilor adverse, motiv pentru care nu este recomandata. De asemenea, nu este recomandata tripla asociere care consta intr-un

inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si valsartan. Utilizarea acestor asocieri trebuie sa aiba loc sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Initierea tratamentului la pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie efectuata cu prudenta. Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa intotdeauna evaluarea functiei renale (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta cardiaca, tratamentul cu valsartan determina, in general, o usoara scadere a tensiunii arteriale, dar, intreruperea tratamentului in cazul persistentei hipotensiunii arteriale simptomatice nu este necesara, in general, daca se respecta dozele recomandate. (vezi pct. 4.2).

La pacientii a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina (cum sunt pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si, in cazuri rare, cu insuficienta renala acuta si/sau deces. Intrucat valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusa posibilitatea ca utilizarea Vapress sa fie asociata cu afectarea functiei renale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Antecedente de angioedem

A fost raportat angioedemul, inclusiv edem la nivelul laringelui si glotei, care a determinat obstructia cailor respiratorii si/sau edem la nivelul fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii la pacientii tratati cu valsartan. Unii dintre acesti pacienti au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Administrarea valsartanului trebuie intrerupta imediat la pacientii care prezinta angioedem si nu trebuie reluata.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Copii si adolescenti

Insuficienta renala

Nu a fost studiata utilizarea la copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min si la cei care efectueaza sedinte de dializa, de aceea valsartanul nu este recomandat la acesti pacienti. Nu este necesara ajustarea dozei la copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min (vezi pct. 4.2 si 5.2). Functia renala si potasemia trebuie monitorizate cu atentie in timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru este valabil in special atunci cand valsartan este administrat in prezenta altor factori (febra, deshidratare) care pot duce la deteriorarea functiei renale.

Insuficienta hepatica

Similar adultilor, valsartanul este contraindicat la copii si adolescenti cu insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2). Experienta clinica privind utilizarea valsartanului la copii si adolescenti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata este limitata. La acesti pacienti, nu trebuie depasita doza de 80 mg valsartan.

Interactiuni
Administrarea concomitenta nu este recomandata

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta cu blocanti ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Litiu

S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice si toxicitatii litiului in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Din cauza lipsei de experienta in ceea ce priveste utilizarea concomitenta de valsartan si litiu, aceasta administrare concomitenta nu este recomandata. Daca administrarea concomitenta se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a litiului.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu, alte substante care pot determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului.

In cazul in care se considera necesara administrarea concomitenta de valsartan cu un medicament care influenteaza potasemia, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Prudenta necesara in cazul utilizarii concomitente

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselective.

Atunci cand antagonistii receptorilor de angiotensina II sunt administrati concomitent cu medicamente antiinflamatoare se poate produce o scadere a efectului antihipertensiv. In plus, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si AINS poate determina cresterea riscului de deteriorare a functiei renale si la o crestere a potasemiei.

De aceea, la initierea tratamentului se recomanda evaluarea functiei renale precum si o hidratare corespunzatoare a pacientului.

Transportori

Datele in vitro indica faptul ca valsartanul este un substrat al recaptarii hepatice a transportorilor OATPB1/OATPB3 si a transportorului hepatic de eflux MRP2. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestor constatari. Administrarea concomitenta a inhibitorilor recaptarii transportorilor (cum

sunt rifampicina, ciclosporina) sau a transportorului de eflux (cum este ritonavirul) pot duce la o crestere a expunerii sistemice la valsartan. Trebuie luate masuri corespunzatoare la initierea sau la oprirea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

Altele

In cadrul studiilor de interactiune medicamentoasa cu valsartan, nu au fost constate interactiuni semnificative clinic intre valsartan si oricare dintre urmatoarele medicamente: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, la care malformatiile renale preexistente sunt frecvent intalnite, se recomanda prudenta in utilizarea concomitenta a valsartanului cu alte substante care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, care pot determina cresterea potasemiei. Trebuie monitorizata cu atentie functia renala si potasemia.

Sarcina
Sarcina

Nu se recomanda utilizarea antagonistilor receptorilor de angiotensina II (ARAII) in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Este contraindicata utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de aparitie a efectelor teratogene in cazul administrarii inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in cursul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente, totusi, nu poate fi exclusa o usoara crestere a riscului de aparitie a efectelor teratogene. Chiar daca nu exista studii epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, la pacientele care intentioneaza sa ramana gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive care prezinta un profil al sigurantei bine stabilit in cursul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina induce toxicitate fetala la om (afectare a functiei renale, oligohidroamnios, intarziere a osificarii craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkalemie) (vezi pct. 5.3). In cazul in care expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au fost tratate cu ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile informatii cu privire la utilizarea valsartanului in timpul alaptarii,

nu este recomandata utilizarea Vapress si este de preferat utilizarea tratamentelor alternative, cu un profil de siguranta mai bine stabilit in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii nou-nascutilor sau prematurilor.

Fertilitate

Valsartan nu a produs reactii adverse in ceea ce priveste performanta functiei de reproducere la sobolanii masculi sau femele, in cazul administrarii orale de doze de pana la 200 mg/kg si zi. Aceasta doza este de 6 ori mai mare decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2 (calculele iau in considerare o doza administrata oral de 320 mg pe zi, la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Condus auto
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule. In cazul conducerii vehiculelor si a folosirii utilajelor, trebuie sa se tina cont de posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau fatigabilitatii.

Reactii adverse
In studiile clinice controlate, efectuate la pacienti adulti cu hipertensiune arteriala, incidenta generala a reactiilor adverse (RA) a fost comparabila cu incidenta in grupul la care s-a administrat placebo si corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenta RA nu a parut sa fie dependenta de doza sau de durata tratamentului si nu a fost influentata de sex, varsta sau rasa.

RA raportate din studiile clinice, din experienta dupa punerea pe piata si din baza de date a rezultatelor testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe.

Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, in ordine descrescatoare, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare de 1/10), frecvente (mai mare de 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Pentru RA raportate in perioada de dupa punerea pe piata si in urma investigatiilor de laborator, nu este posibila incadrarea lor intr-o categorie de frecventa, de aceea sunt prezentate cu mentiunea cu frecventa necunoscuta.

Hipertensiune arteriala

Copii si adolescenti

Hipertensiune arteriala

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat in cadrul a doua studii randomizate, in regim dublu-orb, la 561 pacienti copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani. Cu exceptia tulburarilor gastro-intestinale izolate (cum sunt durere abdominala, greata, varsaturi) si ametelilor, nu s-au observat diferente in ceea ce priveste tipul, frecventa si severitatea reactiilor adverse intre profilul de siguranta pentru copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani si cel pentru adulti.

Evaluarea neurocognitiva si de dezvoltare a pacientiilor copii si adolescenti cu virsta cuprinsa intre 6 si 16 ani nu a determinat un impact clinic relevant al reactiilor adverse in timpul unui tratament cu valsartan cu durata de pana la un an.

In cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, efectuat la 90 copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani, care a fost urmat de o perioada de extensie deschisa, cu durata de un an, au fost observate doua decese si un caz izolat de cresteri marcate ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au aparut la o categorie cu afectiuni comorbide semnificative. Relatia cauzala cu valsartanul nu a putut fi determinata.

In cadrul unui al doilea studiu in care au fost randomizati 75 copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani, nu au aparut cresteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese in urma tratamentului cu valsartan.

Hiperkaliemia a fost observata mai frecvent la copii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani cu afectiuni cronice renale preexistente.

Profilul de siguranta observat in studiile clinice controlate la pacienti adulti in perioada post-infarct miocardic si/sau insuficienta cardiaca este diferit de profilul de siguranta general observat la pacientii hipertensivi. Acest fapt poate avea legatura cu patologia de baza a pacientilor. RA aparute la pacienti adulti in perioada post-infarct de miocard si/sau insuficienta cardiaca sunt prezentate mai jos:

Perioada post-infarct miocardic si/sau insuficienta cardiaca (numai pentru pacienti adulti)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arteriala marcata, care poate duce la alterare a starii de constienta, colaps circulator si/sau soc.

Tratament

Masurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingerare si de tipul si severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanta majora.

In caz de hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si trebuie efectuata corectia volemiei.

Eliminarea valsartanului prin hemodializa este improbabila.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, codul ATC: C09CA03.

Valsartanul, administrat pe cale orala, este un antagonist specific, activ si potent al receptorilor angiotensinei II (Ang II). Actioneaza selectiv asupra subtipului de receptori AT1 al caror rol este implicat in efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentratiile plasmatice crescute ale Ang II, dupa blocarea receptorului AT1 prin valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocati, ceea ce pare sa contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu are nicio activitate de tip agonist partial asupra receptorilor AT1 si prezinta o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii AT1, decat pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leaga si nici nu blocheaza receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca avand un rol important in mecanismele de reglare cardiovasculara.

Valsartanul nu inhiba ECA, cunoscuta si sub numele de kininaza II, care converteste Ang I la Ang II si inactiveaza bradikinina. Deoarece nu prezinta efect asupra ECA si nu potenteaza bradikinina sau substanta P, este improbabil ca antagonistii angiotensinei II sa fie asociati cu tusea. In studiile clinice in care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenta tusei neproductive a fost

semnificativ mai mica (p mai mic de 0,05) la pacientii tratati cu valsartan, decat la cei tratati cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu istoric de tuse neproductiva in timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacientii tratati cu valsartan si 19,0% dintre cei tratati cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei tratati cu un inhibitor ECA (p mai mic de 0,05.

Hipertensiune arteriala (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Administrarea valsartanului la pacienti cu hipertensiune arteriala determina reducerea tensiunii arteriale, fara modificarea frecventei cardiace.

La majoritatea pacientilor, dupa administrarea orala a unei doze unice, efectul antihipertensiv se instaleaza in decurs de 2 ore, iar reducerea maxima a valorilor tensiunii arteriale este obtinuta dupa 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persista pe o perioada de 24 ore dupa administrare. Dupa administrarea de doze repetate, efectul antihipertensiv este prezent in mod substantial in decurs de 2 saptamani si efectele maxime se obtin in decurs de 4 saptamani si sunt mentinute de-a lungul tratamentului de lunga durata. In cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se obtine o scadere suplimentara semnificativa a tensiunii arteriale.

Intreruperea brusca a tratamentului cu valsartan nu a fost asociata cu hipertensiunea arteriala de rebound sau alte evenimente clinice adverse.

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie, s-a observat ca tratamentul cu valsartan reduce excretia urinara de albumina. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat tratamentul cu valsartan (80-160 mg o data pe zi) ) cu tratamentul cu amlodipina (5-10 mg o data pe zi) in ceea ce priveste reducerea excretiei urinare a albuminei (EUA) la 332 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (varsta medie de 58 ani; 265 barbati) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune arteriala normala sau mare si cu functia renala pastrata (creatininemia mai mic de 120 μmol/l). Dupa 24 saptamani, EUA a fost redusa (p mai mic de 0.001) cu 42% (24,2 μg/min; II 95%: intre 40,4 si 19.1) prin administrare de valsartan si cu aproximativ 3% (1,7 μg/min; II 95%: intre 5,6 si 14,9) prin administrare de amlodipina, cu toate ca ratele de reducere a valorilor tensiunii arteriale au fost similare in cele doua grupuri.

Studiul DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) a examinat in mod suplimentar eficacitatea valsartanului in reducerea EUA la 391 pacienti hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) si functie renala pastrata (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacientii au fost selectati prin randomizare pentru una din cele trei doze de valsartan (160, 320 si 640 mg/o data pe zi si tratati timp de 30 saptamani. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. Dupa 30 saptamani, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% fata de valorile de baza cu valsartan 160 mg (95%II: 22 pana la 47%), si cu 44% cu valsartan 320 mg (95%II: 31 pana la 54%). Concluzia a fost ca valsartanul, in doze de 160-320 mg, determina reduceri semnificative clinic ale EUA la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Studiul privind utilizarea valsartanului in infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinational, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienti cu infarct miocardic acut si semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienta cardiaca congestiva si/sau dovezi de disfunctie sistolica a ventriculului stang (reprezentate de fractie de ejectie 40%, determinata prin ventriculografie cu radionuclid sau FE 35% determinata prin ecografie cardiaca sau angiografie de contrast ventriculara). In intervalul dintre 12 ore pana la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, pacientii au fost inclusi prin randomizare, in grupuri carora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul principal de evaluare a fost perioada de timp pana la deces indiferent de cauza.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca si captoprilul in reducerea mortalitatii indiferent de cauza dupa infarct miocardic. Mortalitatea indiferent de cauza a fost similara in cazul administrarii valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%), si asocierii de valsartan si captopril (19,3%).

Asocierea de valsartan si captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare fata de administrarea captoprilului in monoterapie. Nu a existat diferenta intre tratamentul cu valsartan si tratamentul cu captopril in ceea ce priveste mortalitatea indiferent de cauza, pe criterii de de varsta, sex, rasa, tratamente de fond sau patologie preexistenta.

De asemenea, valsartanul a fost eficace in ceea ce priveste prelungirea supravietuirii si reducerea incidentei mortalitatii de cauza cardiovasculara, reducerea spitalizarii din cauza insuficientei cardiace, a recurentei infarctului miocardic, a resuscitarii in stop cardiac si a accidentului vascular cerebral non- letal (criteriu final de evaluare secundar compus).

Profilul de siguranta al valsartanului a fost concordant cu evolutia clinica a pacientilor tratati in perioada post-infarct miocardic. In ceea ce priveste functia renala, a fost observata dublarea creatininemiei la 4,2% dintre pacientii tratati cu valsartan, la 4,8% dintre pacientii tratati cu valsartan plus captopril si la 3,4% dintre pacientii tratati cu captopril. Intreruperea tratamentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfunctii renale a intervenit la 1,1% dintre pacientii tratati cu valsartan, la 1,3% dintre pacientii tratati cu valsartan plus captopril si la 0,8% dintre pacientii tratati cu captopril.

Evaluarea pacientilor in perioada post-infarct miocardic trebuie sa includa o evaluare a functiei renale.

Cand au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea de valsartan si captopril, cu valsartan in monoterapie sau cu captopril in monoterapie nu au existat diferente in ceea ce priveste mortalitatea indiferent de cauza, mortalitatea sau morbiditatea de cauza cardiovasculara. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai mica la grupul de pacienti caruia i s-a administrat beta- blocant, ceea ce sugereaza ca beneficiul cunoscut al beta-blocantelor la aceasta categorie de pacienti, a fost mentinut si in cadrul acestui studiu.

Insuficienta cardiaca (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Studiul Val-HeFT, a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinational, care a comparat efectul tratamentului cu valsartan cu cel al administrarii de placebo in ceea ce priveste morbiditatea si mortalitatea la 5010 de pacienti cu insuficienta cardiaca (clasa II NYHA 62%, clasa III NYHA 36% si clasa IV NYHA 2%), care urmau tratament conventional, cu o valoare a fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) mai mic de 40% si diametrul diastolic intern al ventriculului stang (DIDVS) mai mare de 2,9 cm/m2. Tratamentul de referinta a inclus inhibitori ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxina (67%) si beta-blocante (36%). Durata medie de urmarire a pacientilor a fost de aproximativ 2 ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan in studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite doua criterii principale de evaluare: mortalitatea indiferent de cauza (perioada de timp pana la deces) si criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienta cardiaca (perioada pana la primul eveniment morbid) definita ca deces, moarte subita cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienta cardiaca sau administrarea intravenoasa de medicamente inotrope sau de vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fara spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauza a fost similara (p=NS) in cazul administrarii valsartanului (19,7%) si administrarii de placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere a riscului cu 27,5% (II 95%: 17 pana la 37%) privind timpul pana la prima spitalizare la pacientii cu insuficienta cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele par sa fie in favoarea administrarii de placebo (criteriul compus de mortalitate si morbiditate a fost de 21,9% pentru administrarea de placebo comparativ cu 25,4% pentru grupul de pacienti la care s-a administrat tratament cu valsartan) pentru acei pacienti carora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant si valsartan.

Intr-un subgrup al pacientilor care nu au utilizat un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbiditatii au fost cele mai mari. In acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauza a fost semnificativ mai mica, cu 33% (II 95%: intre6% si 58%) (17,3% pentru tratament cu valsartan comparativ cu 27,1% pentru adminstrare de placebo) in cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu administrarea de placebo, iar riscul compus al mortalitatii si morbiditatii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% pentru tratament cu valsartan comparativ cu 42,5% pentru administrare de placebo).

La pacientii tratati cu un inhibitor al ECA, fara asociere cu beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauza a fost similara (p=NS) in cazul administrarii valsartanului (21,8%) si administrarii de placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate si morbiditate a fost semnificativ redus cu 18,3% (II 95%: intre 8% si 28%) pentru administrare de valsartan, comparativ cu administrare de placebo (31,0% fata de 36,3%).

In populatia generala a studiului Val-HeFT, pacientii tratati cu valsartan au prezentat ameliorari semnificative din punct de vedere al clasificarii NYHA, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo, precum si ameliorari ale simptomelor si semnelor clinice ale insuficientei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele si raluri. Pacientii tratati cu valsartan au avut o

calitate mai buna a vietii, demostrata prin modificarea scorului "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", de la momentul initial al studiului pana la inchiderea acestuia, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Fractia de ejectie la pacientii tratati cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stang (DIDVS) a scazut semnificativ, fata de cei la care s-a administrat placebo, de la momentul initial al studiului pana la inchiderea acestuia.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare si accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Hipertensiune arteriala

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat in patru studii randomizate, dublu-orb, fiind inclusi 561 pacienti copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani si 165 copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani.

Tulburarile renale si urinare, si obezitatea au fost cele mai frecvente afectiunile clinice preexistente care este posibil sa fi contribuit la dezvoltarea hipertensiunii arteriale la copiii inscrisi in aceste studii.

Experienta clinica la copii cu varsta de 6 ani si peste

Intr-un studiu clinic efectuat la 261 pacienti copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, pacientilor cu greutatea corporala mai mic de 35 kg li s-au administrat doze de valsartan de 10 mg, 40 mg sau 80 mg sub forma de comprimate, zilnic (doze mici, medii si mari), iar pacientilor cu greutate corporala 35 kg li s-au administrat doze de valsartan de 20 mg, 80 mg si 160 mg sub forma de comprimate, zilnic (doze mici, medii si mari). Dupa doua saptamani de tratament, valsartanul a redus atat tensiunea arteriala sistolica, cat si pe cea diastolica, cu valori dependente de doza.

In general, cele trei valori de doze de valsartan (doze mici, medii si mari) au redus semnificativ tensiunea arteriala sistolica cu 8 mm Hg, 10 mm Hg, 12 mm Hg, fata de valorile de baza. Pacientii au fost din nou selectati pentru randomizare, fie continuand administrarea aceleiasi doze de valsartan, fie

trecand la administrare de placebo. La pacientii carora li s-au administrat in continuare dozele medii sau mari de valsartan, tensiunea arteriala sistolica a fost, la sfarsitul studiului, cu -4 mm Hg pana la -7 mm Hg mai scazuta decat la pacientii din grupul placebo. La pacientii carora li s-a administrat o doza mica de valsartan, tensiunea arteriala sistolica inainte de administrarea dozei urmatoare a fost similara cu cea a pacientilor carora li s-a administrat placebo. In general, efectul antihipertensiv al valsartanului a fost consecvent, in functie de doza, in cadrul tuturor subgrupelor demografice.

In cadrul unui alt studiu clinic care a inclus 300 de pacienti copii si adolescenti, cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, pacientii eligibili au fost selectati prin randomizare pentru a li se administra comprimate de valsartan sau de enalapril timp de 12 saptamani. Copiilor cu greutatea corporala 18 kg si mai putin de 35 kg li s-au administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutatea corporala 35 kg si mai putin de 80 kg li s-au administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; celor cu greutatea corporala 80 kg li s-au administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost similare la pacientii carora li s-a administrat valsartan (15 mmHg) si enalapril (14 mmHg) (valoare p de non-inferioritate mai mic de 0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg si 8,5 mmHg la administrarea de valsartan si, respectiv enalapril.

Experienta clinica la copii cu varsta sub 6 ani

Au fost efectuate doua studii clinice, ce au inclus pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani, in numar de 90, respectiv 75 pacienti. Nu au fost inscrisi in aceste studii copii cu varsta sub 1 an. In primul studiu, eficacitatea tratamentului cu valsartan a fost confirmata, comparativ cu administrarea de placebo, fara a putea fi demonstrat un raspuns in functie de doza. In al doilea studiu, utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociata cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii arteriale, dar tendinta de raspuns in functie de doza nu a atins un nivel statistic semnificativ si diferenta privind tratamentul fata de administrarea de placebo nu a fost semnificativa. Din cauza acestor inconsecvente, valsartan nu este recomandat in aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.8).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea pe cale orala a valsartanului in monoterapie, concentratiile plasmatice maxime de valsartan sunt atinse in 2-4 ore in cazul comprimatelor si in 1-2 ore in cazul solutiei orale.

Biodisponibilitatea medie absoluta este de 23% in cazul comprimatelor si de 39% in cazul solutiei orale. Administrarea impreuna cu alimente scade expunerea la valsartan (masurata prin ASC) cu aproximativ 40% si concentratia plasmatica maximea (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate ca dupa 8 ore de la administrarea dozei, concentratiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare in conditii de repaus alimentar si pentru cel cu administrare impreuna cu alimente. Totusi, aceasta scadere a ASC nu este insotita de reducerea semnificativa clinic a efectului terapeutic si, prin urmare, administrarea valsartanului poate sa se faca insotita sau nu de alimente.

Distributie

La starea de echilibru, volumul de distributie al valsartanului dupa administrare intravenoasa este de aproximativ 17 l, ceea ce arata ca distributia la nivel tisular nu este intr-o proportie importanta.

Valsartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albumina plasmatica.

Metabolizare

Metabolizarea valsartanului nu se face intr-o proportie mare, intrucat numai aproximativ 20% din doza este recuperata sub forma de metaboliti. Au fost identificate in plasma concentratii scazute ale unui metabolit hidroxilat (mai putin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Excretie

Valsartanul prezinta o cinetica multi-exponentiala (t1/2α mai mic de 1 ora si t1/2β de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat in pricipal prin excretie biliara, in materiile fecale (aproximativ 83% din doza) si pe cale renala, in urina (aproximativ 13% din doza), in principal sub forma nemodificata.

Dupa administrare intravenoasa, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/ora, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/ora (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Insuficienta cardiaca (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

La pacientii cu insuficienta cardiaca, timpul mediu pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele ale voluntarilor sanatosi. Valorile ASC si Cmax ale valsartanului cresc aproape proportional cu cresterea dozei in intervalul de doze utilizate in clinica ( intre 40 mg si 160 mg, de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului dupa administrare orala este de aproximativ 4,5 l/ora. La pacientii cu insuficienta cardiaca, clearance-ul aparent nu este influentat de varsta.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La unii pacienti vastnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan usor mai mari decat la pacientii tineri; totusi, aceasta diferenta nu a avut vreo semnificatie clinica.

Insuficienta renala

Asa cum era de asteptat in cazul unui medicament in cazul caruia clearance-ul renal reprezinta numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelatie intre functia renala si expunerea sistemica la valsartan. De aceea, nu este necesara o ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei mai mare de 10 ml/min). In prezent, la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min si la pacienti care efectueaza sedinte de dializa nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea in conditii de siguranta a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Valsartanul este legat in proportie mare de proteinele plasmatice si este improbabil sa fie indepartat prin dializa.

Insuficienta hepatica

Aproximativ 70% din doza absorbita este eliminat prin bila, in principal sub forma nemodificata. Valsartanul nu prezinta o metabolizare notabila. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, aria de sub curba concentratiilor plasmatice ale valsartanului in functie de timp, ASC, a fost in medie de doua ori mai mare in comparatie cu voluntarii sanatosi. Cu toate aceste, nu a fost observata nicio corelatie intre concentratiile plasmatice de valsartan si gradul disfunctiei hepatice.

Administrarea valsartanului nu a fost studiata la pacienti cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu ce a inclus 26 de pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 1 si 16 ani) cu hipertensiune arteriala, carora li s-a administrat o doza unica de valsartan sub forma de suspensie (in medie: 0,9 pana la 2 mg/kg, cu o doza maxima de 80 mg), clearance-ul (litri/ora/kg) valsartanului a fost comparabil in intervalul de varsta de la 1 pana la 16 ani si similar celui al adultilor carora li s-a administrat aceeasi forma farmaceutica a medicamentului.

Insuficienta renala

Nu a fost studiata utilizarea valsartanului la pacientii copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min si la pacientii copii si adolescenti care efectueaza sedinte de dializa, prin urmare valsartan nu este recomandat la acesti pacienti. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min. Functia renala si potasemia trebuie monitorizate cu atentie (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La sobolan, administrarea unor doze toxice pentru mama (600 mg/kg si zi) in timpul ultimelor zile de gestatie si lactatiei a dus la o rata mai mica de supravietuire, o crestere mai mica in greutate si o intarziere a dezvoltarii (detasare a pavilionului urechii externe si deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la sobolani (600 mg/kg si zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decat dozele maxime recomandate la om, calculate in mg/m2 (calculele presupun o doza administrata oral de 320 mg pe zi la un pacient de 60 kg).

In studiile non-clinice de siguranta farmacologica, dozele mari de valsartan (200 pana la 600 mg/kg greutate corporala) au provocat la sobolani o scadere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit) si dovezi de modificare a hemodinamicii renale (crestere moderata a ureei plasmatice, hiperplazie tubulara renala si bazofilie la masculi). Dozele administrate la sobolani (200 si 600 mg/kg si zi) sunt de aproximativ 6 si 18 ori mai mari decit dozele maxime recomandate la om, calculate in mg/m2 (calculele presupun o doza administrata oral de 320 mg pe zi la un pacient de 60 kg).

La marmosete, la doze similare, modificarile au fost asemanatoare, insa mai severe, in special la nivel renal, unde modificarile au determinat nefropatie, insotita de cresterea ureei si creatininei.

De asemenea, la ambele specii a fost observata hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificarile au fost considerate a fi consecinta actiunii farmacologice a valsartanului, care determina hipotensiune arteriala prelungita, in special la marmosete. La om, in cazul admini