Valdoxan 25mg, 28 comprimate, Servier

Indicatii
Valdoxan este indicat in tratamentul episoadelor depresive majore la adulti.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este de 25 mg odata pe zi, administrata oral, seara la culcare.

Daca dupa doua saptamani de tratament nu apare nici o ameliorare a simptomelor, doza poate fi crescuta la 50 mg odata pe zi, adica doua comprimate de 25 mg administrate impreuna, seara la culcare.

Decizia de crestere a dozei trebuie sa ia in considerare si riscul mai mare de crestere a transaminazelor. Orice crestere a dozei la 50 mg trebuie efectuata pe baza evaluarii individuale a raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient si cu respectarea stricta a monitorizarii functiei hepatice.

Trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice tuturor pacientilor inainte de inceperea tratamentului. Tratamentul nu trebuie initiat daca valorile transaminazelor depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.3 si 4.4). Pe parcursul tratamentului, valorile transaminazelor trebuie monitorizate periodic, dupa aproximativ 3 saptamani, 6 saptamani (sfarsitul perioadei acute), 12 saptamani si 24 saptamani (sfarsitul perioadei de intretinere), iar apoi de cate ori este indicat din punct de vedere clinic (vezi si pct.4.4).Tratamentul trebuie intrerupt daca valorile transaminazelor depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.3 si 4.4).

La cresterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea functiei hepatice, cu aceeasi frecventa ca in cazul initierii tratamentului.

Durata tratamentului

Pacientii cu depresie trebuie tratati o perioada suficienta de cel putin 6 luni, pentru a fi siguri de disparitia simptomelor.

Inlocuirea tratamentului cu un antidepresiv din clasa SSRI/SNRI cu agomelatina

Pacientii pot prezenta simptome de intrerupere dupa oprirea tratamentului cu un medicament antidepresiv din clasa SSRI/SNRI.

Pentru a evita acest lucru, trebuie consultat rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentelor actuale din clasa SSRI/SNRI pentru informatii privind intreruperea tratamentului. Tratamentul cu agomelatina poate fi inceput imediat, odata cu scaderea treptata a dozei de medicament din clasa SSRI/SNRI (vezi pct. 5.1).

Intreruperea tratamentului

Pentru a intrerupe tratamentul nu este necesara reducerea treptata a dozei.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Eficacitatea si siguranta agomelatinei (2550 mg pe zi) au fost stabilite la pacientii varstnici cu depresie (mai putin de 75 ani). Nu exista efect confirmat la pacientii cu varsta mai mare sau egala fata de 75 ani. Prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizata la pacientii din aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.4 si 5.1). Nu este necesara ajustarea dozei in corelatie cu varsta (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu s-au observat modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai agomelatinei la pacientii cu insuficienta renala severa. Cu toate acestea, sunt disponibile doar date clinice limitate privind utilizarea agomelatinei la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa si episoade depresive majore. Prin urmare, se recomanda precautie la prescrierea agomelatinei acestor pacienti.

Insuficienta hepatica

Agomelatina este contraindicata pacientilor cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea agomelatinei la copii cu varsta peste 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4). Agomelatina nu este indicata la copiii nou-nascuti pana la varsta de 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore.

Mod de administrare

Administrare orala.

Valdoxan comprimate filmate se poate administra cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica (de exemplu ciroza sau boala hepatica activa) sau valori ale transaminazelor care depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale (vezi pct.4.2 si 4.4).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici de CYP1A2 (de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina) (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Monitorizarea functiei hepatice

La pacientii tratati cu agomelatina dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de afectare hepatica, inclusiv insuficienta hepatica (in mod exceptional, au fost raportate cateva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacientii cu factori de risc pentru afectare hepatica), cresterea enzimelor hepatice cu mai mult de 10 ori peste limita superioara a valorilor normale, hepatita si icter (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au aparut pe parcursul primei luni de tratament. Afectarea hepatica este predominant de tip hepatocelular cu valori crescute ale transaminazelor care revin de obicei la normal dupa intreruperea tratamentului cu agomelatina.

Se recomanda precautie inainte de inceperea tratamentului si trebuie efectuata supravegherea atenta a tuturor pacientilor pe parcursul tratamentului, in special daca sunt prezenti factori de risc pentru afectare hepatica sau daca se utilizeaza concomitent medicamente asociate cu riscul de afectare hepatica.

Inainte de inceperea tratamentului

Tratamentul cu Valdoxan trebuie prescris numai dupa o evaluare atenta a beneficiilor si riscurilor pentru pacientii cu factori de risc pentru afectare hepatica, de exemplu:

• pacienti obezi/supraponderali/cu steatoza hepatica non-alcoolica, pacienti cu diabet zaharat,
• pacienti cu tulburare determinata de consumul de alcool etilic si/sau pacienti care consuma cantitati excesive de alcool etilic sau pacienti care sunt tratati concomitent cu medicamente asociate cu riscul de afectare hepatica. Trebuie efectuate teste initiale pentru evaluarea functiei hepatice tuturor pacientilor, iar tratamentul nu trebuie initiat la pacientii cu valori initiale ale ALT si/sau AST mai mare de 3 ori limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.3). Se recomanda precautie atunci cand Valdoxan este administrat pacientilor cu valori crescute ale transaminazelor inainte de tratament (mai mari de limita superioara a valorilor normale si mai putin sau egal fata de de 3 ori limita superioara a valorilor normale).

Frecventa testarii functiei hepatice inainte de initierea tratamentului si apoi:

• dupa aproximativ trei saptamani
• dupa aproximativ sase saptamani (sfarsitul perioadei acute)
• dupa aproximativ douasprezece saptamani si douazeci si patru saptamani (sfarsitul perioadei de intretinere)
• ulterior, de cate ori este indicat din punct de vedere clinic

• la cresterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funtiei hepatice, cu aceeasi frecventa ca in cazul initierii tratamentului.

Pentru fiecare pacient cu valori crescute ale transaminazelor trebuie repetata testarea functiei hepatice in decurs de 48 ore.

In timpul tratamentului

Tratamentul cu Valdoxan trebuie intrerupt imediat:

• daca pacientul prezinta simptome sau semne care sugereaza disfunctie hepatica (cum sunt urina hipercroma, scaune decolorate, icter cutanat/al conjunctivelor, durere la nivelul etajului abdominal superior drept, fatigabilitate nou-aparuta sustinuta si inexplicabila).
• daca cresterea valorilor transaminazelor depaseste de 3 ori limita superioara a valorilor normale.

Ulterior intreruperii tratamentului cu Valdoxan, testarea functiei hepatice trebuie repetata pana cand valorile transaminazelor revin la normal.

Utilizarea la copii si adolescenti

Valdoxan nu este recomandat pentru tratamentul depresiei la pacientii cu varsta sub 18 ani deoarece siguranta si eficacitatea Valdoxan nu au fost stabilite la aceasta grupa de varsta. In studiile clinice la copii si adolescenti tratati cu alte antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentative de suicid si idei suicidare) si ostilitatea (predominant agresivitatea, comportamentul contrastant si furia) au fost observate mai frecvent comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2).

Varstnici

Efectul agomelatinei nu este confirmat pentru pacientii mai mare sau egala fata de 75 ani, prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizata de catre pacientii din aceasta grupa de varsta (vezi si pct. 4.2 si 5.1).

Utilizarea la varstnici cu dementa

Valdoxan nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor depresive majore la pacientii varstnici cu dementa, deoarece siguranta si eficacitatea Valdoxan nu au fost stabilite la aceasta categorie de pacienti.

Tulburarea bipolara/mania/hipomania

Valdoxan trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu istoric de tulburare bipolara, manie sau hipomanie, iar tratamentul trebuie intrerupt daca pacientii prezinta simptome maniacale (vezi pct. 4.8). Suicidul/ideile suicidare

Depresia este asociata cu un risc crescut de idei suicidare, autovatamare si suicid (comportament suicidar). Riscul persista pana la ameliorarea semnificativa a simptomelor. Deoarece este posibil ca ameliorarea sa nu se produca in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie supravegheati indeaproape pana la obtinerea ameliorarii. Experienta clinica a demonstrat ca riscul de suicid poate creste in primele stadii ale insanatosirii.

Pacientii cu antecedente de comportament suicidar sau cei care exprima idei suicidare semnificative anterior inceperii tratamentului sunt cunoscuti a avea un risc crescut de idei suicidare sau tentative de suicid, si trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului. O meta-analiza a studiilor clinice controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienti adulti cu tulburari psihice a aratat un risc crescut de comportament suicidar la pacientii cu varsta sub 25 ani tratati cu antidepresive, comparativ cu cei tratati cu placebo.

Supravegherea atenta a pacientilor, si in special a celor cu risc crescut, trebuie sa insoteasca tratamentul mai ales la inceputul acestuia si dupa fiecare modificare a dozelor. Pacientii (si persoanele care ii ingrijesc) trebuie atentionati despre necesitatea urmaririi oricarei agravari a starii clinice, a comportamentului suicidar sau ideilor suicidare si a oricarei modificari neobisnuite de comportament, si sfatuiti sa solicite imediat ajutor medical daca apar aceste simptome.

Asocierea cu inhibitori CYP1A2 (vezi pct.4.3 si 4.5)

Se recomanda precautie la prescrierea Valdoxan in asociere cu inhibitori moderati de CYP1A2 (cum ar fi propranolol, enoxacina) deoarece poate creste expunerea agomelatinei.

Intoleranta la lactoza

Valdoxan contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Natriemia

Valdoxan contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) pentru un comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Interactiuni care pot afecta agomelatina

Agomelatina este metabolizata in principal de catre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) si de catre CYP2C9/19 (10%). Medicamentele care interactioneaza cu aceste izoenzime pot creste sau scadea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fluvoxamina, un inhibitor puternic al CYP1A2 si inhibitor moderat al CYP2C9, inhiba semnificativ metabolismul agomelatinei ducand la o crestere de 60 ori (pe o scara intre 12-412) a expunerii la agomelatina.

Prin urmare, administrarea concomitenta de Valdoxan si inhibitori puternici de CYP1A2 (cum sunt fluvoxamina si ciprofloxacina) este contraindicata.

Administrarea concomitenta a agomelatinei cu estrogeni (inhibitori moderati ai CYP1A2) duce la o crestere de cateva ori a expunerii la agomelatina. Desi nu a existat nici un semnal de alarma specific la cei 800 pacienti tratati concomitent cu estrogeni, se recomanda precautie la prescrierea concomitenta de agomelatina si alti inhibitori moderati ai CYP1A2 (cum sunt propranolol, enoxacina), pana la aparitia unor date suplimentare (vezi pct.4.4).

Rifampicina, un inductor al tuturor celor trei citocromi implicati in metabolizarea agomelatinei, poate scadea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fumatul induce citocromul CYP1A2 si s-a demonstrat ca scade biodisponibilitatea agomelatinei, in special la fumatorii inraiti (mai mult sau egal fata de 15 tigari/zi) (vezi pct. 5.2).

Efectul potential al agomelatinei asupra altor medicamente

In vivo, agomelatina nu induce izoenzimele CYP450. Agomelatina nu inhiba CYP1A2 in vivo si nici celelalte izoenzime ale CYP450 in vitro. Prin urmare, agomelatina nu va modifica expunerea la medicamentele metabolizate de catre CYP450.

Alte medicamente

Pe parcursul studiilor clinice de faza I nu s-au evidentiat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu medicamente care ar putea fi administrate in asociere cu Valdoxan, la populatia tinta: benzodiazepine, litiu, paroxetina, fluconazol si teofilina.

Alcool etilic

Nu se recomanda consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu agomelatina.

Terapia electroconvulsivanta (TEC)

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea concomitenta de agomelatina si TEC. Studiile la animale nu au demonstrat proprietati proconvulsivante (vezi pct. 5.3). Prin urmare, consecintele clinice ale tratamentului TEC administrat concomitent cu agomelatina sunt considerate putin probabile.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea agomelatinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Valdoxan in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca agomelatina/metabolitii acesteia se excreta in laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidentiat excretia agomelatinei/metabolitilor acesteia in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Valdoxan avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile privind reproducerea la sobolan si iepure nu au evidentiat efecte ale agomelatinei asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Agomelatina are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Avand in vedere ca ametelile si somnolenta reprezinta reactii adverse frecvente, pacientii trebuie atentionati in privinta capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In general, reactiile adverse au fost usoare sau moderate si au aparut in primele doua saptamani de tratament. Cele mai frecvente reactii adverse au fost cefaleea, greata si ametelile.

Aceste reactii adverse au fost de regula tranzitorii si, in general, nu au necesitat intreruperea tratamentului.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate in studiile clinice controlate cu placebo si in studiile cu control activ.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Frecventa nu a fost corectata pentru placebo.

*Frecventa calculata din studii clinice pentru reactiile adverse semnalate in urma raportarii spontane

(1) In mod exceptional, au fost raportate cateva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacientii cu factori de risc hepatici.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Datele privind supradozajul cu agomelatina sunt limitate. Experienta privind supradozajul cu agomelatina a evidentiat ca au fost raportate epigastralgii, somnolenta, fatigabilitate, agitatie, anxietate, stare de tensiune, ameteli, cianoza sau stare de indispozitie.

O persoana care a ingerat agomelatina 2.450 mg s-a recuperat spontan, fara modificari cardiovasculare si biologice.

Abordare terapeutica

Nu se cunoaste niciun antidot specific pentru agomelatina. Abordarea supradozajului consta in tratarea simptomelor clinice si supravegherea de rutina. Se recomanda monitorizarea pacientului intr-o sectie de specialitate.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX22.

Mecanism de actiune

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 si MT2) si un antagonist al receptorilor 5- HT2C. Studiile de afinitate indica faptul ca agomelatina nu are niciun efect asupra recaptarii de monoamine si nicio afinitate fata de receptorii alfa si beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici si ai benzodiazepinelor.

Agomelatina resincronizeaza ritmul circadian la modelele animale care prezinta afectarea ritmului circadian.

Agomelatina intensifica eliberarea dopaminei si noradrenalinei in cortexul frontal si nu influenteaza concentratiile extracelulare de serotonina.

Efecte farmacodinamice

Agomelatina a demonstrat un efect de tip antidepresiv la modelele animale de depresie (testul de neajutorare invatata, testul de disperare, testul de stres cronic usor), precum si la modelele cu ritm circadian desincronizat si la cele legate de stres si anxietate.

La om, agomelatina are proprietati pozitive asupra schimbarii fazelor; induce o faza avansata de somn, favorizeaza scaderea temperaturii corporale si secretia de melatonina.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta agomelatinei in cazul episoadelor depresive majore au fost studiate in cadrul unui program clinic care a inclus 7900 pacienti tratati cu agomelatina.

S-au efectuat 10 studii clinice, controlate placebo, pentru a investiga eficacitatea pe termen scurt a agomelatinei in tulburarile depresive majore la adulti, cu doze fixe si/sau cu cresterea treptata a dozelor. La sfarsitul tratamentului (peste 6 sau 8 saptamani), s-a demonstrat eficacitatea semnificativa a agomelatinei 25-50 mg in 6 dintre cele 10 studii pe termen scurt, dublu-orb, controlate placebo.

Obiectivul primar a fost modificarea scorului HAMD-17 fata de momentul initial. In 2 dintre studii, agomelatina nu a reusit sa se diferentieze de placebo, dar paroxetina sau fluoxetina, comparatorii activi, au demonstrat sensibilitatea analizei. Agomelatina nu a fost comparata direct cu paroxetina si fluoxetina deoarece acesti comparatori au fost adaugati pentru a se asigura sensibilitatea analizei studiilor. In alte 2 studii nu s-a putut trage nici o concluzie, deoarece comparatorii activi, paroxetina sau fluoxetina, nu au reusit sa se diferentieze de placebo. Cu toate acestea, in studiile respective, nu a fost permisa cresterea dozei initiale de agomelatina, paroxetina sau fluoxetina, chiar daca raspunsul la tratament nu a fost corespunzator.

De asemenea, eficacitatea a fost observata la pacienti cu depresie mai severa (HAM-D initial mai mare sau egal fata de 25) in toate studiile controlate placebo pozitive.

Din punct de vedere statistic, rata de raspuns a fost semnificativ mai mare pentru agomelatina comparativ cu placebo.

Superioritatea (2 studii) sau non-inferioritatea (4 studii) fata de SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina sau duloxetina) a fost demonstrata in 6 dintre cele 7 studii de eficacitate, la grupe heterogene de pacienti adulti cu depresie. Efectul antidepresiv a fost evaluat cu ajutorul scorului HAMD-17, atat ca obiectiv primar cat si secundar.

Mentinerea eficacitatii antidepresive a fost demonstrata intr-un studiu de prevenire a recaderii. Pacientii dintr-un studiu clinic deschis cu agomelatina 25-50 mg o data pe zi, care au raspuns dupa 8/10 saptamani de tratament acut, au fost randomizati fie pentru tratament cu agomelatina 25-50 mg o data pe zi, fie pentru tratament cu placebo, pentru urmatoarele 6 luni. Agomelatina 25-50 mg o data pe zi a demonstrat o superioritate semnificativa statistic fata de placebo (p=0,0001) in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, prevenirea reaparitiei depresiei masurata ca intervalul de timp pana la reaparitia bolii. In acest studiu clinic dublu-orb, incidenta reaparitiei bolii pe parcursul celor 6 luni de urmarire a fost de 22% pentru agomelatina si de 47% pentru placebo.

La voluntarii sanatosi, agomelatina nu influenteaza vigilenta diurna sau memoria. La pacientii cu depresie, tratamentul cu agomelatina 25 mg a crescut somnul cu unde lente fara modificarea cantitatii de somn REM (Rapid Eye Movement) sau a latentei REM. De asemenea, agomelatina 25 mg a redus timpul pana la instalarea somnului si atingerea frecventei cardiace minime. Conform aprecierii pacientilor, instalarea somnului si calitatea acestuia au fost imbunatatite semnificativ din prima saptamana de tratament, fara alterarea capacitatilor diurne.

Intr-un studiu comparativ specific care a evaluat disfunctia sexuala la pacientii depresivi aflati in remisiune, s-a inregistrat o tendinta numerica (nesemnificativa statistic) catre mai putine disfunctii sexuale emergente pentru agomelatina comparativ cu venlafaxina, conform evaluarii pe scala Sex Effects Scale (SEXFX) pentru excitare si orgasm. Analiza combinata a studiilor care au folosit scala Arizona Sexual Experience (ASEX) a aratat ca agomelatina nu a fost asociata cu disfunctii sexuale. La voluntarii sanatosi, agomelatina a pastrat functia sexuala comparativ cu paroxetina.

In studiile clinice, agomelatina a avut efect neutru asupra frecventei cardiace si tensiunii arteriale.

Intr-un studiu de evaluare a simptomelor de intrerupere cu ajutorul listei Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) efectuat la pacientii cu depresie in remisiune, agomelatina nu a indus sindromul de intrerupere dupa intreruperea brusca a tratamentului.

Valdoxan nu induce dependenta, conform masuratorilor efectuate la voluntari sanatosi pe o scala analog vizuala specifica sau pe lista 49 a Addiction Research Center Inventory (ARCI).

Un studiu cu durata de 8 saptamani, controlat placebo, efectuat cu agomelatina 25-50 mg pe zi la pacienti varstnici cu depresie (mai mult sau egal fata de 65 ani, N=222, dintre care 151 cu agomelatina), a demonstrat o diferenta semnificativa statistic de 2,67 puncte a scorului HAM-D total, rezultatul primar. Analiza ratei de raspuns a fost in favoarea agomelatinei. Nu s-a observat nicio imbunatatire la pacientii foarte varstnici (mai mult sau egal fata de 75 ani, N=69, dintre care 48 cu agomelatina). Tolerabilitatea agomelatinei la pacientii varstnici a fost comparabila cu cea observata la adultii mai tineri.

Un studiu cu durata de 3 saptamani, controlat, specific, a fost efectuat la pacienti cu tulburare depresiva majora insuficient ameliorata in urma tratamentului cu paroxetina (un SSRI) sau venlafaxina (un SNRI). Atunci cand aceste antidepresive au fost inlocuite cu agomelatina, au aparut simptome de intrerupere dupa oprirea tratamentului cu SSRI sau SNRI, atat in cazul intreruperii bruste cat si in cazul scaderii treptate a tratamentului anterior. Aceste simptome de intrerupere pot fi confundate cu absenta efectului terapeutic precoce al agomelatinei.

Procentul pacientilor care au avut cel putin un simptom de intrerupere la o saptamana dupa oprirea tratamentului cu SSRI/SNRI a fost mai mic in grupul cu perioada lunga de scadere a dozei (intreruperea treptata a SSRI/SNRI anterior in decurs de 2 saptamani) decat in grupul cu perioada scurta de scadere a dozei (intreruperea treptata a SSRI/SNRI anterior in decurs de 1 saptamana) si in grupul cu substitutie brusca (intrerupere brusca a tratamentului): 56,1%, 62,6% si, respectiv, 79,8%.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu agomelatina la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul episoadelor depresive majore (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si biodisponibilitate

Agomelatina este rapid si bine absorbita (mai mult sau egal fata de 80%) dupa administrare orala. Biodisponibilitatea absoluta este mica (mai mica de 5% la doze terapeutice orale), iar variabilitatea interindividuala este semnificativa.

Biodisponibilitatea este mai mare la femei decat la barbati. Biodisponibilitatea creste la administrarea de contraceptive orale si scade la fumat.

Concentratia plasmatica maxima este atinsa in 1-2 ore de la administrare.

In intervalul dozelor terapeutice, expunerea sistemica la agomelatina creste proportional cu doza. La doze mai mari apare o saturare a efectului de prim pasaj hepatic.

Ingestia de alimente (alimente standard sau alimente bogate in grasimi) nu modifica biodisponibilitatea sau rata absorbtiei. Variabilitatea creste cu consumul de alimente bogate in grasimi.

Distributie

Volumul de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 35 l; legarea de proteinele plasmatice este de 95% indiferent de concentratie si nu se modifica cu varsta sau la pacientii cu insuficienta renala, insa fractia libera este dubla la pacientii cu insuficienta hepatica.

Metabolizare

Dupa administrare orala, agomelatina este metabolizata rapid in principal de catre citocromul hepatic CYP1A2; izoenzimele CYP2C9 si CYP2C19 au o contributie minora in metabolizare.

Principalii metaboliti, agomelatina hidroxilata si demetilata, nu sunt activi si sunt rapid conjugati si eliminati prin urina.

Eliminare

Eliminarea este rapida; timpul de injumatatire plasmatica mediu este intre 1 si 2 ore, iar clearance-ul este crescut (aproximativ 1100 ml/min) si esential metabolic.

Excretia se face in principal pe calea urinara (80%) sub forma de metaboliti, in timp ce excretia urinara a compusului nemodificat este neglijabila.

Cinetica nu se modifica dupa administrare repetata. Insuficienta renala

Nu s-au observat modificari semnificative ale parametrilor farmacocinetici la pacientii cu insuficienta renala severa (n=8, doza unica de 25 mg), dar se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa deoarece la aceasta grupa de pacienti datele clinice disponibile sunt limitate (vezi pct.4.2).

Insuficienta hepatica

Intr-un studiu specific efectuat la pacienti cirotici cu insuficienta hepatica cronica usoara (Child-Pugh tip A) sau moderata (Child-Pugh tip B), expunerea la agomelatina 25 mg a fost semnificativ crescuta (de 70 ori si, respectiv, de 140 ori) comparativ cu voluntarii-pereche (ca varsta, greutate, obiceiul de a fuma) cu functie hepatica normala (vezi pct.4.2, 4.3 si 4.4).

Varstnici

Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la pacienti varstnici (mai mult sau egal fata de 65 ani) s-a demonstrat ca, la doza de 25 mg, ASC medie si Cmax medie au fost de aproximativ 4 ori si, respectiv, 13 ori mai mari pentru pacientii cu varsta mai mare sau egala fata de 75 ani, comparativ cu pacientii cu varsta mai mica de 75 ani. Numarul total al pacientilor care au primit doza de 50 mg a fost prea mic pentru a putea trage o concluzie. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.

Grupe etnice

Nu exista date privind influenta rasei asupra farmacocineticii agomelatinei.

Date preclinice de siguranta
Efectele sedative au fost observate la soareci, sobolani si maimute, dupa administrare unica si repetata in doze mari.

La rozatoare s-a observat o inductie marcata a CYP2B si o inductie moderata a CYP1A si CYP3A incepand de la 125 mg/kg si zi, in timp ce la maimute inductia a fost mai usoara pentru CYP2B si CYP3A la 375 mg/kg si zi. In studiile de toxicitate dupa doza repetata nu s-a evidentiat hepatotoxicitate la rozatoare si maimute.

Agomelatina traverseaza placenta si se regaseste la fetusii femelelor de sobolani gestante. Studiile privind functia de reproducere la sobolani si iepuri nu au demonstrat niciun efect al agomelatinei asupra fertilitatii, dezvoltarii embrio-fetale si dezvoltarii pre- si post-natale.

O serie de evaluari standard in vivo si in vitro privind genotoxicitatea au evidentiat lipsa potentialului mutagen sau clastogen al agomelatinei.

In studiile de carcinogenitate, agomelatina a indus o crestere a incidentei tumorilor hepatice la sobolan si la soarece, la o doza de cel putin 110 ori mai mare decat doza terapeutica la om. Tumorile hepatice sunt, cel mai probabil, legate de inductia enzimatica specifica a rozatoarelor. Frecventa fibroadenoamelor mamare benigne observate la sobolani a crescut odata cu cresterea epunerii (de 60 ori fata de expunerea la doza terapeutica), dar s-a mentinut la nivelul celei din grupul de control.

Studiile farmacologice de siguranta au demonstrat absenta efectelor agomelatinei asupra curentului hERG (human Ether a-go-go Related Gene) sau a potentialului de actiune al celulelor Purkinje la caine. Agomelatina nu a demonstrat proprietati proconvulsivante la doze intraperitoneale de pana la 128 mg/kg la soareci si sobolani.

Nu s-au observat efecte ale agomelatinei asupra performantelor comportamentale, a functiei vizuale si de reproducere la animalele tinere. S-au inregistrat scaderi usoare ale greutatii corporale independente de doza, corelate cu proprietatile farmacologice si unele efecte minore asupra aparatului reproducator la masculi, fara afectarea performantelor de reproducere.