Indicatii
Uniquet este indicat pentru:
- tratamentul schizofreniei, inclusiv - prevenirea recidivei la pacientii cu schizofrenie, stabilizati clinic, care au fost tratati cu Uniquet.
- tratamentul tulburarii bipolare:
- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe din cadrul tulburarii bipolare
- pentru tratamentul episoadelor depresive majore din cadrul tulburarii bipolare
- pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara, la pacientii la care episoadele maniacale sau depresive au raspuns anterior la tratamentul cu quetiapina.
- ca terapie adaugata in tratamentul episoadelor depresive majore la pacienti cu tulburare depresiva majora (TDM) care au prezentat raspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1). Inainte de initierea tratamentului, medicii trebuie sa ia in considerare profilul de siguranta al Uniquet (vezi pct.4.4).
Dozaj
Pentru fiecare indicatie exista scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie sa se asigure ca pacientii au primit informatii clare cu privire la doza adecvata pentru afectiunea lor.
Uniquet trebuie administrat o data pe zi, fara aport alimentar. Comprimatele trebuie inghitite intregi si nu trebuie rupte, mestecate sau sfaramate.
Adulti
Pentru tratamentul schizofreniei si al episoadelor maniacale moderate pana la severe din cadrul tulburarii afective bipolare
Uniquet trebuie administrat cu cel putin o ora inainte de masa. Doza zilnica la initierea tratamentului este 300 mg in Ziua 1 si 600 mg in Ziua 2. Doza zilnica recomandata este de 600 mg, dar in functie de raspunsul clinic doza poate fi crescuta pana la 800 mg zilnic. Doza zilnica poate fi ajustata in cadrul intervalului de doze eficace cuprinse intre 400 mg pana la 800 mg pe zi, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului. In cazul tratamentului de intretinere in schizofrenie nu este necesara ajustarea dozelor.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din tulburarea afectiva bipolara
Uniquet trebuie administrat seara, la culcare. Doza zilnica totala pentru primele 4 zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) si 300 mg (Ziua 4). Doza zilnica recomandata este de 300 mg. In studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare in grupul la care s-a administrat doza de 600 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiti pacienti pot beneficia insa de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie initiat de catre medici cu experienta in tratamentul tulburarii afective bipolare. La unii pacienti, in eventualitatea situatiilor de intolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul ca se poate lua in considerare o scadere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurentelor in tulburarea afectiva bipolara
Pentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale, mixte sau depresive in tulburarea afectiva bipolara, pacientii care au raspuns la Uniquet ca tratament acut al tulburarii afective bipolare trebuie sa continue tratamentul cu Uniquet in aceeasi doza administrata seara la culcare. Doza de Uniquet poate fi ajustata in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala in intervalul de doze cuprinse intre 300 mg pana la 800 mg pe zi. Este important sa fie utilizata cea mai mica doza eficace ca tratament de intretinere.
Ca terapie adaugata la tratamentul episoadelor depresive majore in TDM
Uniquet trebuie administrat seara, inainte de culcare. Doza zilnica la inceputul tratamentului este de 50 mg in ziua 1 si ziua 2 si de 150 mg in ziua 3 si ziua 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 si 300 mg pe zi in studiile cu durata scurta in cadrul carora s-a utilizat ca terapie adaugata (cu amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina si venlafaxina vezi pct. 5.1) si la 50 mg pe zi in studiile pe termen scurt in cadrul carora s-a administrat ca monoterapie. Exista un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie sa se asigure ca pentru tratament este utilizata cea mai mica doza eficace, incepand cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creste doza de la 150 mg pana la 300 mg pe zi trebuie sa se bazeze pe evaluarea fiecarui pacient in parte.
Trecerea de la tratamentul cu quetiapina comprimate cu eliberare imediata
Pentru o administrare mai comoda, pacientii care urmeaza un tratament cu quetiapina comprimate cu eliberare imediata in mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Uniquet comprimate cu eliberare prelungita utilizand o doza echivalenta cu doza zilnica totala de quetiapina cu eliberare imediata, doza care poate fi administrata o singura data pe zi. Pot fi necesare ajustari individuale ale dozelor.
Varstnici
Similar altor antipsihotice si antidepresive, Uniquet trebuie administrat cu prudenta la varstnici, mai ales in timpul perioadei de initiere a tratamentului. Ritmul de crestere treptata a dozelor de Uniquet poate fi incetinit, iar doza terapeutica poate fi mai mica decat cea utilizata in cazul pacientilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% pana la 50% in cazul pacientilor varstnici comparativ cu pacientii mai tineri. Tratamentul la pacientii varstnici trebuie initiat cu o doza de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.
La pacientii varstnici cu episoade depresive majore in cadrul TDM, tratamentul trebuie initiat cu 50 mg pe zi in zilele 1-3, crescand doza pana la 100 mg pe zi in ziua 4 si pana la 150 mg pe zi in ziua 8. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace, incepand cu 50 mg pe zi. In functie de evaluarea fiecarui pacient in parte, daca se impune cresterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuata inainte de ziua 22 a tratamentului.
Siguranta si eficacitatea nu au fost evaluate la pacienti cu varsta peste 65 de ani cu episoade depresive din cadrul tulburarii afective bipolare.
Copii si adolescenti:
Uniquet nu este indicat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Datele disponibile din studiile cu quetiapina, controlate cu placebo sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2.
Insuficienta renala:
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica:
Quetiapina este metabolizata in cantitate mare la nivel hepatic. Prin urmare, Uniquet trebuie utilizat cu prudenta in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica cunoscuta, in special in timpul perioadei de initiere a tratamentului. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie sa inceapa tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Este contraindicata administrarea concomitenta cu inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structura azolica, eritromicina, claritromicina si nefazodona (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Uniquet este indicat pentru tratamentul schizofreniei, pentru tulburarea bipolara si ca terapie adaugata pentru episoadele depresive majore la pacientii cu TDM si de aceea profilul de siguranta trebuie luat in considerare tinand cont de diagnosticul fiecarui pacient in parte si de doza care se administreaza.
Eficacitatea si siguranta tratamentului pe termen lung la pacientii cu TDM nu au fost evaluate ȋn cazul terapiei adaugate, insa pe termen lung, eficienta si siguranta au fost evaluate in cazul monoterapiei la pacientii adulti (vezi pct. 5.1).
Copii si adolescenti
Quetiapina nu este indicata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Studiile clinice cu quetiapina au aratat ca, in plus fata de profilul de siguranta identificat la adulti (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii si adolescenti, in comparatie cu adultii (cresterea apetitului alimentar, cresteri ale concentratiei plasmatice de prolactina si simptome extrapiramidale) si au identificat o reactie adversa care nu a fost observata anterior la adulti (cresteri ale tensiunii arteriale). La copii si adolescenti au fost observate, de asemenea, modificari ale parametrilor functiei tiroidiene.
In plus, implicatiile pe termen lung privind siguranta administrarii tratamentului cu quetiapina asupra cresterii si maturizarii nu au fost studiate pe o perioada mai lunga de 26 de saptamani. Implicatiile pe termen lung asupra dezvoltarii cognitive si comportamentale nu sunt cunoscute.
In studiile clinice controlate cu placebo la copii si adolescenti, la pacientii tratati pentru schizofrenie si manie bipolara quetiapina a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP), in comparatie cu placebo (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia este asociata cu o crestere a ideatiei suicidare, a riscului de autovatamare si a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persista pana la aparitia remisiei semnificative. Daca imbunatatirea starii clinice nu apare in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati atent pana la aparitia ameliorarii simptomatologiei. Experienta clinica generala a demonstrat ca riscul de suicid poate creste in stadiile incipiente ale recuperarii.
In plus, medicii trebuie sa ia in considerare riscul potential de evenimente legate de suicid dupa intreruperea brusca a tratamentului cu quetiapina, din cauza factorilor de risc cunoscuti pentru afectiunea tratata.
Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. In plus, aceste afectiuni pot reprezenta comorbiditati ale episoadelor depresive majore. Ca urmare, trebuie avute in vedere aceleasi precautii similar tratarii pacientilor cu episoade depresive majore atunci cand se trateaza pacienti cu alte afectiuni psihice.
Pacientii care prezinta in antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezinta grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului au un risc mai mare de ideatie suicidara sau de tentative de suicid si trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului. O metaanaliza a studiilor clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice a evidentiat un risc crescut de comportament suicidar in cazul antidepresivelor in comparatie cu placebo la pacientii cu varsta sub 25 de ani.
Supravegherea atenta a pacientilor, si indeosebi a celor cu risc crescut, trebuie sa insoteasca tratamentul medicamentos, in special in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientii (si ingrijitorii pacientilor) trebuie avertizati in legatura cu necesitatea de a urmari orice agravare a starii clinice, aparitia comportamentului suicidar sau a gandurilor suicidare si orice alte modificari neobisnuite ale comportamentului si trebuie indrumati sa se adreseze de urgenta unui medic daca apar aceste simptome.
In studiile clinice de durata scurta, controlate cu placebo, efectuate la pacienti cu episoade depresive majore in cadrul tulburarii bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) care au fost tratati cu quetiapina, in comparatie cu grupul la care s-a administrat placebo (3% fata de 0%). In studiile clinice efectuate la pacienti cu TDM, incidenta evenimentelor legate de suicid observate la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapina si de 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv pe o populatie privind administrarea quetiapinei pentru tratamentul pacientilor cu tulburare depresiva majora a aratat un risc crescut de auto-vatamare si suicid la pacientii cu varsta cuprinsa intre 24 si 64 de ani fara antecedente de auto-vatamare in timpul utilizarii quetiapinei cu alte antidepresive.
Simptome extrapiramidale
In studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulti, quetiapina, in comparatie cu placebo, a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacientii tratati pentru episoade depresive majore in cadrul tulburarii afective bipolare si a tulburarii depresive majore (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociata cu aparitia acatisiei, manifestata prin agitatie deranjanta sau neplacuta la nivel subiectiv si prin nevoia de a se misca, frecvent insotita de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta linistit. Acest lucru este cel mai probabil sa se intample in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii la care apar aceste simptome, cresterea dozelor poate fi nociva.
Diskinezie tardiva
Daca apar semne si simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului cu quetiapina. Simptomele de diskinezie tardiva se pot agrava sau pot aparea chiar dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenta si ameteli
Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu aparitia somnolentei si a altor simptome asemanatoare, cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). In studiile clinice pentru tratamentul pacientilor cu depresie din cadrul tulburarii bipolare si a tulburarii depresive majore, somnolenta a aparut in general in primele 3 zile de tratament si a fost predominant de intensitate usoara pana la moderata.
Pacientii cu depresie din cadrul tulburarii bipolare si pacientii cu episoade depresive majore din TDM care se confrunta cu somnolenta de intensitate severa pot necesita monitorizare mai atenta pentru o perioada de minim 2 saptamani de la debutul somnolentei sau pana cand simptomele se remit; intreruperea tratamentului poate sa fie luata in considerare daca este nevoie.
Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu hipotensiune arteriala ortostatica si ameteli consecutive (vezi pct. 4.8) care, similar somnolentei, au debutat in general in timpul perioadei de initiere a terapiei (perioada de stabilire treptata a dozelor). Acest lucru poate sa determine cresterea incidentei leziunilor accidentale (caderi), in special la pacientii varstnici. Ca urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti pana se obisnuiesc cu efectele potentiale ale tratamentului.
Tulburari cardiovasculare
Quetiapina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afectiuni care predispun la hipotensiune arteriala.
Quetiapina poate induce hipotensiune arteriala ortostatica, in special in perioada initiala de crestere treptata a dozei, iar daca acest fenomen apare, trebuie luata in considerare o reducere a dozei sau o crestere mai lenta a acestora. O scadere lenta a dozelor poate fi luata in considerare la pacientii cu afectiuni cardiovasculare preexistente.
Convulsii
In studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta convulsiilor la pacientii tratati cu quetiapina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date cu privire la incidenta convulsiilor in cazul pacientilor cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta in cazul pacientilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotica, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Manifestarile clinice includ hipertermie, alterarea starii mintale, rigiditate musculara, distonie vegetativa si cresterea concentratiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei. In cazul aparitiei acestui sindrom, tratamentul cu quetiapina trebuie intrerupt si trebuie administrat tratamentul medical adecvat.
Neutropenie severa
Neutropenia severa (numar de neutrofile 1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinari.
Poate duce la caderi din pozitia de ortostatism.
HDL colesterol: 10 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment in 2 studii pe termen scurt (3-6 saptamani) controlate cu placebo la copii si adolescenti.
Vezi pct. 5.1.
Nota: Frecventa este concordanta cu cea observata la adulti, dar iritabilitatea poate avea implicatii clinice diferite la copii si adolescenti, in comparatie cu adultii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
In general, semnele si simptomele raportate au fost cele care rezulta dintr-o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale substantei active, si anume somnolenta si sedare, tahicardie si hipotensiune arteriala.
A fost raportat un deces intr-un studiu clinic in urma unui supradozaj cu 13,6 grame de quetiapina, iar dupa punerea pe piata s-a raportat un deces, in urma unui supradozaj cu 6 grame. Totusi, supravietuirea a fost raportata la doze de pana la 30 grame. In experienta obtinuta dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri foarte rare de supradozaj cu quetiapina care au dus la deces sau coma. In plus, urmatoarele reactii au fost raportate in cadrul supradozajului cu quetiapina in monoterapie: prelungire a intervalului QT, crize convulsive, status epilepticus, rabdomioliza, deprimare respiratorie, retentie urinara, confuzie, delir si/sau agitatie.
Pacientii cu boala cardiaca pre-existenta severa pot avea un risc mai mare de aparitie a efectelor supradozajului. (Vezi pct. 4.4: tulburari cardiovasculare).
Tratamentul supradozajului
Nu exista nici un antidot specific pentru quetiapina. In cazul manifestarilor severe, posibilitatea implicarii mai multor medicamente trebuie sa fie luata in considerare si sunt recomandate proceduri de terapie intensiva, inclusiv eliberarea si mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, asigurandu-se oxigenarea si ventilatia corespunzatoare, monitorizarea si intretinerea functiilor aparatului cardiovascular.
Conform literaturii de specialitate, pacientii cu delir si agitatie si un sindrom anticolinergic clar pot fi tratati cu fizostigmina in doza de 1-2 mg (cu monitorizare continua a ECG). Acesta nu este un tratament standard recomandat, din cauza efectelor negative potentiale ale fizostigminei asupra conducerii cardiace.
Desi nu a fost studiat efectul prevenirii absorbtiei in caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat in intoxicatiile severe si efectuat in interval de o ora de la ingestie, daca este posibil. Trebuie avuta in vedere si administrarea de carbune activat.
In cazul supradozajului cu quetiapina, hipotensiunea arteriala refractara trebuie tratata prin masuri adecvate, ca: administrarea intravenoasa de lichide si/sau agenti simpatomimetici. Administrarea de adrenalina si dopamina trebuie evitata, intrucat beta stimularea poate agrava hipotensiunea arteriala, in conditiile alfa blocadei induse de quetiapina.
In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, exista o intarziere a perioadei de sedare maxima si a perioadei cu puls maxim, precum si prelungirea perioadei de recuperare, comparativ cu supradozajul cu quetiapina cu eliberare imediata.
In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, a fost raportata formarea unui bezoar gastric si se recomanda examene imagistice in scop diagnostic care sa conduca tratamentul ulterior.
In unele cazuri a fost efectuata cu succes indepartarea endoscopica a bezoarului de cauza medicamentoasa.
Supravegherea medicala atenta si monitorizarea pacientului vor fi continuate pana la recuperarea acestuia.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice; diazepine, oxazepine si tiazepine, codul ATC:N05A H04
Mecanism de actiune:
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina si metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina, interactioneaza cu un spectru larg de receptori ai neurotransmitatorilor. Quetiapina si norquetiapina au o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cat si pentru cei dopaminergici (D1 si D2), de la nivel central. Se considera ca aceasta actiune mixta de antagonism fata de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decat pentru receptorii D2, sta atat la baza proprietatilor antipsihotice ale quetiapinei cat si a manifestarii reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP), in comparatie cu antipsihotice tipice. In plus, norquetiapina are, de asemenea, o mare afinitate pentru transportorul de norepinefrina (NET). De asemenea, atat quetiapina cat si norquetiapina au o afinitate mare pentru receptorii α1adrenergici si histaminergici, si o afinitate mai mica pentru receptorii α2 adrenergici si 5HT1A serotoninergici. Quetiapina nu are afinitate apreciabila pentru receptorii muscarinici sau benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activa in testele pentru activitatea antipsihotica, cum este evitarea conditionata. De asemenea, blocheaza actiunea agonistilor dopaminergici, ce poate fi masurata atat comportamental cat si electrofiziologic, creste concentratia metabolitilor dopaminei, un index neurochimic al blocarii receptorilor D2.
Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au aratat ca quetiapina este diferita fata de antipsihoticele tipice si are un profil atipic. Quetiapina nu determina stimularea excesiva a receptorilor D2-dopaminergici dupa administrarea cronica. Quetiapina determina doar o usoara catalepsie, la doze care blocheaza eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina actioneaza selectiv la nivelul sistemului limbic, determinand blocarea depolarizarii neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, dupa administrarea pe termen lung. Quetiapina prezinta un potential minim de aparitie a distoniei la maimutele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau carora nu li s-a administrat anterior medicamentul, dupa administrare pe termen scurt si lung (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinica
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei in tratamentul schizofreniei a fost demonstrata intr-un studiu de 6 saptamani placebo-controlat la pacienti care intruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie si intr-un studiu activ-controlat, de trecere de la quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata la quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita la pacienti cu schizofrenie tratati in ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabila rezultata in studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finala, fata de valoarea sa initiala la debutul studiului. Administrarea de quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita in doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi si 800 mg pe zi a fost asociata cu ameliorari semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, in comparatie cu placebo. Efectul a fost mai important in cazul administrarii a 600 mg pe zi si 800 mg pe zi, in comparatie cu 400 mg pe zi.
Intr-un studiu de schimbare a medicatiei de 6 saptamani, controlat activ, principala variabila rezultata a fost proportia pacientilor la care medicamentul nu era eficace, adica cei care intrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacitatii sau al caror scor PANSS crestea cu 20% sau mai mult intre vizite. In cazul pacientilor stabili care urmau tratament cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata cu concentratia de 400 mg in doze de pana la 800 mg, eficacitatea s-a mentinut si dupa ce pacientii au fost trecuti pe tratament cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita intr-o doza echivalenta, administrata o singura data pe zi.
Intr-un studiu pe termen lung la pacienti schizofrenici stabilizati clinic care au urmat un tratament de intretinere cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita timp de 16 saptamani, s-a dovedit ca quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderilor. Riscul estimat de recadere dupa 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat observatii aditionale cu privire la siguranta asociate tratamentului cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita timp de pana la 9 luni (medie de 7 luni). In mod particular, s-au raportat evenimente adverse corelate cu SEP si cresterea in greutate, dar acestea nu s-au accentuat cu prelungirea tratamentului cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita.
Tulburare bipolara
In doua studii cu quetiapina administrata in monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioara fata de placebo in tratamentul episoadelor de manie moderate pana la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluata la 3 si la 12 saptamani. Eficacitatea quetiapinei forma farmaceutica cu eliberare prelungita a fost demonstrata comparativ cu placebo intr-un studiu aditional, cu durata de 3 saptamani. Quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita s-a administrat in doze de 400 pana la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei in asociere cu valproat de sodiu sau litiu in episoadele de maniemoderate pana la severe la 3 si 6 saptamani sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata. Datele au evidentiat un efect aditiv in saptamana 3. Un al doilea studiu nu a evidentiat un efect aditiv in saptamana 6.
Intr-un studiu clinic, la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara tip I sau tip II, quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita administrata in doza de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste reducerea scorului MADRS total.
In alte patru studii clinice efectuate cu quetiapina, cu durata de 8 saptamani, la pacienti cu episoade depresive moderate pana la severe in cadrul tulburarii afective bipolare tip I sau II, quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata in doze de 300 mg si 600 mg a fost semnificativ superioara fata de placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare relevante: ameliorarea medie a scorului MADRS si raspunsul la tratament definit ca o imbunatatire cu cel putin 50 % fata de valorile initiale ale scorului total MADRS. Nu s-a inregistrat nicio diferenta in ce priveste amplitudinea efectelor intre pacientii tratati cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata 300 mg fata de cei tratati cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata 600 mg.
In faza de continuare a doua dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul ca tratamentul pe termen lung, la pacientii ce au raspuns la terapia cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare imediata la doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, in comparatie cu placebo, in cazul simptomelor depresive, dar nu si in cazul simptomelor maniacale.
In doua studii de prevenire a recurentei ce au evaluat quetiapina in asociere cu stabilizatorii de dispozitie, la pacientii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioara monoterapiei cu stabilizatori ai dispozitiei, in ceea ce priveste prelungirea timpului pana la prima recadere a oricarui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrata de doua ori pe zi, in doza totala cuprinsa intre 400 mg si 800 mg pe zi , in asociere cu litiu sau valproat.
Intr-un studiu pe termen lung (cu durata de pana la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurentei la pacienti tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioara fata de placebo in ceea ce priveste durata de timp pana la aparitia unui nou eveniment de tulburare bipolara (maniacal, mixt sau depresiv) la pacientii cu tulburare bipolara de tip I. Numarul de pacienti cu un eveniment de tulburare bipolara a fost de 91 (22,5%) in grupulde tratamentcu quetiapina, 208 (51,5%) in grupul la care s-a administratplacebo si 95 (26,1%) in grupul de tratamentcu litiu. La pacientii care au raspuns la tratamentul cu quetiapina, cand s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapina cu trecerea la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat faptul ca o trecere la tratamentul cu litiu nu pare sa se asocieze cu o crestere a duratei de timp pana la recurenta unui eveniment de tulburare bipolara.
Episoade depresive majore in cadrul TDM
Doua studii cu durata scurta (6 saptamani) au inclus pacienti care au prezentat un raspuns inadecvat la cel putin un antidepresiv. Administrarea de quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita in doze de 150 mg si 300 mg pe zi, ca terapie adaugata la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina sau venlafaxina) a demonstrat superioritate fata de monoterapia cu antidepresiv in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranta tratamentului pe termen lung la pacientii cu TDM nu au fost evaluate in cazul terapiei adaugate, insa acestea au fost evaluate la pacientii adulti tratati cu monoterapie (vezi mai jos).
Urmatoarele studii au fost efectuate cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita administrata ca monoterapie; totusi quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita este indicata numai pentru utilizarea ca si terapie adaugata:
In cadrul a 3 din 4 studii cu durata scurta (de pana la 8 saptamani) cu monoterapie, la pacientii cu tulburare depresiva majora, quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita in doze de 50 mg, 150 mg si 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
In cadrul unui studiu asupra preventiei recaderii efectuat cu monoterapie, pacientii cu episoade depresive stabilizati cu tratament in regim deschis cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita administrata timp de cel putin 12 saptamani au fost randomizati in grupul de tratament cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita o data pe zi, fie in grupul placebo timp de pana la 52 de saptamani. Doza medie de quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita in timpul fazei randomizate a fost de 177 mg pe zi. Incidenta recaderii a fost de 14,2% la pacientii tratati cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita si de 34,4% la pacientii din grupul placebo.
In cadrul unui studiu de scurta durata (9 saptamani) efectuat la pacienti varstnici fara dementa (cu varsta cuprinsa intre 66 si 89 de ani) cu tulburare depresiva majora, quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita administrata in doza variabila in intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). In cadrul acestui studiu, pacientilor repartizati randomizat in grupul de tratament cu quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita li s-au administrat 50 mg pe zi in zilele 1-3, doza a putut fi crescuta la 100 mg pe zi in ziua 4, 150 mg pe zi in ziua 8 si pana la 300 mg pe zi in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala. Doza medie de quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita a fost de 160 mg pe zi. Cu exceptia incidentei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 si Siguranta clinica de mai jos), tolerabilitatea pacientilor varstnici la administrarea de quetiapina forma farmaceutica cu eliberare prelungita o data pe zi a fost comparabila cu cea observata la adulti (cu varste cuprinse intre 18 si 65 de ani). Procentul de pacienti randomizati, cu varsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranta clinica
In studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienti cu schizofrenie si episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost similara cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapina si 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara: 11,2% pentru quetiapina si 11,4% pentru placebo). In studii clinice de scurta durata, placebo controlate, efectuate la pacienti cu TMD si depresie bipolara, au fost observate incidente mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacientii tratati cu quetiapina comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. In studiile clinice pe termen scurt, placebo- controlate la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapina comparativ cu 3,8% pentru placebo. In studiile clinice de scurta durata, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienti cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% in cazul quetiapinei forma farmaceutica cu eliberare prelungita si de 3,2% in cazul placebo. In cadrul unui studiu clinic de scurta durata, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienti varstnici cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% in cazul quetiapinei forma farmaceutica cu eliberare prelungita si 2,3% in cazul placebo. Atat in cazul depresiei bipolare, cat si in cazul TDM incidenta reactiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburari extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, neliniste, contractii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie si rigiditate musculara) nu a depasit 4% in nici un grup de tratament.
In cadrul studiilor clinice de scuta durata, placebo controlate (cu durata de la 3 pana la 8 saptamani), cu doza fixa (50 pana la 800 mg pe zi), valoarea medie a cresterii in greutate la pacientii tratati cu quetiapina a variat intre 0,8 kg in cazul dozei de 50 mg pe zi, si 1,4 kg in cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o crestere mai mica in cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kgin cazul pacientilor carora li s-a administrat placebo. Procentul pacientilor tratati cu quetiapina a caror greutate a crescut cu 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnica de 50 mg, pana la 15,5% pentru doza zilnica de 400 mg (cu o crestere in greutate mai mica pentru dozele zilnice de 600 si de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo.
Studiile de lunga durata referitoare la preventia recaderii au avut o perioada deschisa (de la 4 la 36 de saptamani) pe durata careia pacientii au fost tratati cu quetiapina, urmata de o perioada randomizata pe durata careia pacientii au fost alocati in grupul de tratament cu quetiapina sau grupul placebo. In cazul pacientilor randomizati in grupul de tratament cu quetiapina, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg si, la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea in greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa. In cazul pacientilor randomizati in grupul placebo, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea in greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa.
In studiile placebo-controlate efectuate la pacientii varstnici cu psihoze in cadrul dementei, incidenta evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienti ani nu a fost mai mare decat la pacientii tratati cu quetiapina fata de cei tratati cu placebo.
In toate studiile clinice de scurta durata placebo-controlate in monoterapie la pacientii cu numar de neutrofile la intrarea in studiu 1,5 X 109/l, incidenta de aparitie a cel putin unei modificari a numarului de neutrofile 0,5 la