Tri-regol, 21 drajeuri, Gedeon Richter

Indicatii
Contraceptie hormonalǎ orala.

Dozaj
Doze

Cum se administreaza Tri-Regol drajeuri

Drajeurile trebuie administrate oral, in ordinea indicatǎ pe ambalaj, in fiecare zi, aproximativ la aceeasi orǎ, cu putin lichid, dacǎ este necesar.

Trebuie sa se administreze cate un drajeu in fiecare zi, timp de 21 zile consecutiv. Urmatoarele cutii trebuie incepute dupa o perioada de pauza de 7 zile; in acest timp apare o sangerare de intrerupere. De obicei, aceasta incepe in ziua 2-3 dupa ultimul drajeu si este posibil sa nu se fi terminat inainte de inceperea urmatoarei cutii.

Cum se initiaza administrarea Tri-Regol drajeuri

Nu s-au utilizat anterior contraceptive hormonale (in ultima luna)

Utilizatoarea trebuie sa inceapa administrarea drajeurilor in ziua 1 a ciclului ei menstrual fiziologic (prima zi a sangerarii ei menstruale). Este acceptata si initierea administrarii Tri-Regol in ziua 2-7 a ciclului menstrual, dar este recomandata utilizarea concomitenta a unei metode contraceptive non- hormonale (cum ar fi prezervativele si spermicidele) in primele 7 zile de administrare a drajeurilor.

Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat (COC)

Utilizarea Tri-Regol trebuie sa inceapa, de preferinta, in prima zi dupa intervalul fara comprimate sau dupa perioada in care se administreaza comprimate placebo din ciclul anterior de COC.

Trecerea de la o metoda contraceptiva bazata doar pe progestogen (minipilula, contraceptiv injectabil, implant)

Femeia poate intrerupe in orice zi utilizarea minipilulei (trecerea de la un implant: in ziua in care implantul este indepartat; trecerea de la un contraceptiv injectabil: in ziua in care ar fi trebuit administrata urmatoarea injectie). In toate aceste cazuri, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze concomitent o alta metoda contraceptiva, in primele 7 zile de administrare a drajeurilor.

Dupa avort in primul trimestru

Femeia poate incepe imediat. In acest caz, nu este necesar sa utilizeze metode contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau avort in al doilea trimestru

Pentru femeile care alapteaza – vezi pct. 4.6.

Femeia care nu alapteaza trebuie sfatuita sa inceapa tratamentul in ziua 28 dupa nastere sau dupa avort in trimestrul al doilea. De asemenea, trebuie sfatuita sa utilizeze concomitent o metoda contraceptiva tip bariera, in primele 7 zile de administrare a drajeurilor. Daca a avut deja un contact sexual neprotejat, trebuie exclusa posibilitatea unei sarcini, inaintea initierii administrarii drajeurilor, sau trebuie sa astepte pana la prima sangerare menstruala.

Abordarea terapeutica in cazul drajeurilor omise

Daca sunt omise drajeuri, protectia contraceptiva poate fi diminuata, in special daca omiterea drajeurilor se extinde in intervalul fara drajeuri.

Daca femeia intarzie administrarea oricarui drajeu mai putin de 12 ore, trebuie sa utilizeze drajeul imediat ce isi aminteste, iar restul drajeurilor trebuie luate conform orarului obisnuit.

Daca intarzie administrarea oricarui drajeu mai mult de 12 ore, protectia contraceptiva poate fi diminuata.

• Femeia trebuie sa utilizeze ultimul drajeu omis imediat ce isi aminteste, chiar daca aceasta inseamna sa utilizeze doua drajeuri in acelasi timp. Dupa aceea, continua sa utilizeze drajeurile conform orarului obisnuit. Suplimentar, trebuie utilizata o alta metoda contraceptiva, cum este prezervativul, pentru urmatoarele 7 zile,
• Daca aceste 7 zile depasesc ziua in care trebuie administrat ultimul drajeu din blisterul curent, urmatorul blister trebuie inceput imediat dupa acesta; nu trebuie lasata pauza intre blistere. Aceasta previne o pauza extinsa in administrarea drajeurilor, reducand, astfel, riscul unei ovulatii prin omisiune. Este putin probabil ca femeia sa prezinte o sangerare de intrerupere pana la terminarea celui de-al doilea blister, dar este posibil sa prezinte patare sau sangerari intermenstruale in zilele in care se administreaza drajeuri.
• Daca femeia nu prezinta o sangerare de intrerupere la terminarea celui de-al doilea blister, trebuie exclusa posibilitatea unei sarcini inainte de a incepe administrarea drajeurilor din blisterul urmator.

In cazul tulburarilor gastro-intestinale

In cazul simptomelor gastro-intestinale grave, absorbtia substantelor active poate sa nu fie completa si trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.

Daca varsaturile sau diareea severa apar in interval de 3-4 ore dupa administrarea unui drajeu, femeia trebuie sǎ urmeze recomandarile privind drajeurile omise, descrise la paragraful „Abordarea terapeutica in cazul drajeurilor omise”. Femeia trebuie sa ia drajeul de culoarea corespunzatoare dintr- un alt blister.

Cum se poate intarzia aparitia unei sangerari de intrerupere

Pentru a intarzia aparitia unei sangerari de intrerupere, femeia trebuie sa continue sa utilizeze drajeurile din ultima faza activa (drajeuri galben-ocru) dintr-un alt blister de Tri-Regol, fara a mai pastra intervalul fara drajeuri. Aceasta prelungire poate fi facuta cat de mult se doreste, pana la terminarea tuturor drajeurilor de culoare galben-ocru. In timpul perioadei de prelungire, femeia poate prezenta sangerari intermenstruale sau patare.

Utilizarea normala a Tri-Regol revine la orarul obisnuit dupa perioada de 7 zile in care nu se administreaza drajeuri.

Mod de administrare Administrare oralǎ.

Contraindicatii
Contraceptivele orale nu trebuie administrate la femeile care prezinta oricare dintre afectiunile de mai jos. Daca oricare dintre aceste afectiuni apare pentru prima data pe perioada utilizarii COC, administrarea medicamentului trebuie intrerupta imediat:

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Prezenta sau antecedente de tromboza sau eveniment tromboembolic venos sau arterial (cum sunt tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara, infarct miocardic) sau eveniment vascular cerebral;

Prezenta sau antecedente de prodroame de tromboza (de exemplu atac ischemic tranzitor, angina pectorala);

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale;

Diabet zaharat cu afectare vascularǎ;

Prezenta unor factori de risc severi sau multipli pentru tromboza venoasa sau arterialǎ pot constitui, de asemenea, o contraindicatie (vezi pct. 4.4);

• Hipertensiune arteriala severa;
• Dislipoproteinemie severa;
• Tulburari oculare de origine vasculara;
• Predispozitie ereditarǎ sau dobanditǎ pentru tromboza venoasa sau arteriala cum este rezistenta la proteina C activata, deficit de antitrombina III, deficit de proteina C, deficit de proteina S, hiperhomocisteinemie si prezenta anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, lupus anticoagulant);
• Pancreatitǎ sau antecedente de pancreatitǎ asociatǎ cu hipertrigliceridemie severǎ;
• Prezenta sau antecedente de boala hepatica severa pana la intrarea in normal a parametrilor functiei hepatice;
• Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale organelor genitale sau sanilor);
• Prezenta sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
• Sangerare vaginala anormala de cauza necunoscuta;

Este contraindicata administrarea Tri-Regol concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Examen/consult medical

Inainte de a incepe sau relua tratamentul cu Tri-Regol si la intervale regulate, trebuie efectuat un examen medical complet avand in vedere contraindicatiile (vezi pct. 4.3) si atentionǎrile (vezi pct. 4.4). De asemenea, evaluarile medicale periodice sunt importante deoarece contraindicatiile (cum este atacul ischemic tranzitor) sau factorii de risc (cum sunt tromboza venoasa sau arteriala ereditara) pot apare pentru prima data in timpul utilizarii COC. Frecventa si natura examinǎrilor efectuate trebuie sa se bazeze pe recomandǎrile medicale stabilite si adaptate fiecǎrei paciente si trebuie sa includa examinarea: tensiunii arterale, sanilor, abdomenului si pelvisului, inclusiv examen citologic cervical.

Pacienta va fi a instiintatǎ cǎ COC nu protejeazǎ impotriva infectiei cu HIV (SIDA) sau impotriva bolilor cu transmitere sexualǎ.

Atentionari

Daca vreuna dintre afectiunile/factorii de risc mentionati mai jos este prezent, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al utilizarii COC la fiecare femeie in parte si discutate inainte ca aceasta sa se hotarasca sa inceapa administrarea drajeurilor. In eventualitatea unei agravari, intensificari sau a primei aparitii a oricareia dintre aceste afectiuni sau factori de risc, femeia trebuie sa-si anunte medicul. Medicul trebuie sa decida daca administrarea COC trebuie intrerupta.

Tulburari circulatorii

Studii epidemiologice au arǎtat cǎ incidenta TEV la utilizatoarele de contraceptive orale cu continut redus de estrogen (mai putin de 50 micrograme etinilestradiol) se situeazǎ in intervalul de 20 panǎ la 40 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare, dar acest risc estimat variazǎ in functie de progestativ. Aceasta se comparǎ cu 5 panǎ la 10 cazuri la 100.000 femei-ani la femei care nu utilizeazǎ contraceptive.

Riscul suplimentar pentru TEV este maxim in timpul primului an in care femeia utilizeazǎ vreodatǎ un contraceptiv oral combinat. Acest risc crescut este mai mic decat riscul pentru TEV asociat sarcinii.

Incidenta TEV asociat sarcinii este estimata la 60 cazuri la 100.000 sarcini. TEV este letal in 1-2% din cazuri.

Riscul total absolut (incidenta) pentru TEV in cazul contraceptivelor orale combinate continand levonorgestrel si 30 micrograme etinilestradiol este de aproximativ 20 cazuri la 100.000 femei-ani de utilizare. De asemenea, studiile epidemiologice au asociat utilizarea COC cu un risc crescut pentru tromboza arteriala si boala trombotica precum infarct miocardic, accident vascular cerebral, tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara.

Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale, cerebrale sau retiniene, la utilizatoarele de contraceptive. Nu existǎ un consens cu privire la aparitia acestor evenimente in legatura cu utilizarea contraceptivelor hormonale.

Simptomele evenimentelor trombotice/tromboembolice venoase sau arteriale sau ale unui accident vascular cerebral pot include:

• dureri si/sau edem la nivelul unui membru inferior
• durere toracica brusca, severa, care poate iradia sau nu la nivelul bratului stang
• instalare brusca a dispneei
• acces de tuse cu debut brusc
• orice cefalee neobisnuita, severa, prelungita
• pierdere brusca partiala sau totala a vederii
• diplopie
• vorbire neclara sau afazie
• vertij
• colaps cu sau fara crize epileptice focale
• slabiciune sau senzatie pronuntata de amorteala care apare brusc si afecteaza o jumatate sau o
• parte a corpului
• tulburari motorii
• abdomen „acut”.

Riscul aparitiei complicatiilor tromboembolice venoase la utilizatoarele de COC creste odata cu:

• varsta inaintata
• antecedente familiale (tromboembolism venos sau arterial vreodatǎ la un frate sau pǎrinte la o varsta relativ tanara). In cazul in care se suspecteaza o predispozitie ereditara, femeia trebuie sa se adreseze unui medic specialist pentru recomandari inainte de a decide sa utilizeze orice COC
• obezitate (indice de masa corporala >30 kg/m2)
• imobilizare prelungita, interventie chirurgicala majora, orice interventie chirugicala la nivelul membrelor inferioare sau orice traumatism major. In aceste situatii, se recomanda intreruperea utilizarii contraceptivului (cu cel putin patru saptamani inaintea unei interventii chirurgicale programate) si sa nu se reia utilizarea pana la douǎ saptamani dupa remobilizarea completa.
• Nu exista un consens in ceea ce priveste rolul posibil al varicelor si tromboflebitei superficiale in aparitia sau progresia trombozelor venoase.
• Riscul aparitiei complicatiilor tromboembolice arteriale sau a accidentului vascular cerebral la utilizatoarele de COC-uri creste odata cu:
• varsta inaintata
• fumatul (riscul creste si mai mult cu cat se fumeaza mai multe tigari, mai ales la femeile cu varsta peste 35 de ani)
• dislipoproteinemia
• hipertensiunea arteriala
• migrena
• valvulopatiile
• fibrilatia atriala.
• Trebuie avut in vedere riscul crescut de aparitie a tromboembolismului in perioada postpartum (pentru informatii suplimentare vezi pct. 4.6).

Alte afectiuni care au fost asociate cu evenimente adverse vasculare includ diabetul zaharat, lupusul eritematos sistemic, sindromul hemolitic uremic, afectiunile inflamatorii cronice ale intestinului (boala Crohn sau colita ulceroasa) si siclemia.

O crestere a frecventei sau a severitatii migrenelor in timpul utilizǎrii COC (care poate fi un prodrom al unui eveniment vascular cerebral) poate fi un motiv pentru intreruperea imediata a administrarii COC.

Factorii biochimici care pot fi indicatori ai unei predispozitii ereditare sau dobandite pentru tromboza arteriala sau venoasa includ: rezistenta la proteina C activata (PCA), hiperhomocisteinemie, deficit de antitrombina-III, deficit de proteina C, deficit de proteina S, anticorpi anti-fosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, anticoagulant lupic).

Atunci cand evalueaza raportul risc/beneficiu, medicul trebuie sa aiba in vedere ca tratamentul adecvat al unei afectiuni poate reduce riscul de tromboza si ca riscul asociat cu sarcina este mai mare decat cel asociat cu utilizarea COC cu doza mica (mai putin de 50 micrograme etinilestradiol).

Tumori

Cel mai important factor de risc pentru aparitia cancerului de col uterin este infectia persistenta cu human papiloma virus (HPV). In unele studii epidemiologice a fost raportat un risc crescut de aparitie a cancerului de col uterin la utilizatoarele de COC in tratament de lunga durata, dar exista inca multe controverse referitoare la contributia altor cauze cum sunt screening-ul cervical si comportamentul sexual, inclusiv utilizarea metodelor contraceptive de tip bariera.

O meta-analiza a 54 studii epidemiologice a arǎtat ca exista o crestere usoara a riscului relativ

(RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizeaza in mod curent COC. Riscul crescut scade progresiv in decurs de 10 ani dupa intreruperea utilizǎrii COC. Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu varsta sub 40 ani, numarul de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate suplimentar la femeile care utilizeaza COC in mod curent si recent este mic in comparatie cu riscul general de aparitie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu aduc dovezi privind cauzalitatea.

Tiparul observat al riscului crescut se poate datora unei diagnosticari precoce a neoplasmului mamar la femeile care utilizeazǎ COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinatii a ambelor. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodata COC tinde sa fie mai putin avansat clinic decat neoplasmul diagnosticat la femeile care nu au utilizat COC.

Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne si cazuri si mai rare de tumori hepatice maligne la utilizatoarele de COC. In cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii

intra-abdominale care au pus viata in pericol. O tumora hepatica trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential atunci cand la femeile care utilizeazǎ COC apar dureri severe in abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominala.

Alte afectiuni

Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Femeile la care apare depresie severa in timpul utilizarii de comprimate contraceptive trebuie sa intrerupa administrarea comprimatelor si sa fie sfatuite sa utilizeze o metoda contraceptiva alternativa in timp ce se incearca sa se afle daca simptomele sunt cauzate de medicamentul contraceptiv oral.

Femeile care au prezentat depresie in trecut trebuie monitorizate cu atentie si sa intrerupa utilizarea medicamentului contraceptiv oral daca reapar simptomele depresiei.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de aparitie a pancreatitei in cazul in care utilizeaza COC.

Cu toate ca au fost raportate cresteri usoare ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizeazǎ COC, cresterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, daca in timpul tratamentului cu COC apare hipertensiune arteriala clinica persistenta, medicul trebuie sa intrerupa tratamentul cu COC si sa trateze hipertensiunea arteriala. Cand se considera necesar, utilizarea COC poate fi reluata daca prin tratament antihipertensiv se poate obtine normalizarea tensiunii arteriale.

A fost raportata aparitia sau agravarea urmatoarelor afectiuni atat in timpul sarcinii cat si al utilizarii COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter si/sau prurit colestatic; litiaza biliara; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coreea Sydenham; herpes gestational; pierderea auzului legata de otoscleroza.

Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, in special la femeile cu angioedem ereditar.

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii COC pana cand functia hepatica revine la normal. Reaparitia icterului colestatic care a aparut pentru prima data in timpul sarcinii sau al utilizarii anterioare de steroizi sexuali necesita intreruperea utilizǎrii COC.

Desi COC pot avea un efect asupra rezistentei periferice la insulina si asupra tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada a necesitatii de a modifica schema terapeutica la pacientele cu diabet zaharat care utilizeaza COC cu doza mica (mai putin de 50 micrograme etinilestradiol). Totusi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie in timpul utilizǎrii COC.

Agravarea bolii Crohn si a colitei ulcerative au fost raportate in timpul utilizǎrii COC.

Ocazional, poate sa apara cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu predispozitie la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau la radiatii ultraviolete in timpul utilizarii COC.

Eficacitate redusa

Efectul contraceptiv al COC poate fi redus in cazul omiterii drajeurilor, tulburarilor gastro-intestinale (vǎrsǎturi sau diaree), (vezi pct. 4.2) sau al tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).

Control redus al ciclului menstrual

Similar tuturor COC, pot sa apara sangerari neregulate (pete sau sangerari intermenstruale) in special in cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricarei sangerari neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare de aproximativ trei cicluri.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri anterioare regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri adecvate de diagnostic, care sa excluda prezenta tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul. Daca sunt excluse cauzele nehormonale poate fi luata in considerare administrarea de COC cu doze mai mari.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in intervalul in care nu se administreaza drajeuri. Daca COC au fost administrate conform recomandarilor de la punctul 4.2, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Totusi, daca COC nu au fost administrate conform acestor recomandari inainte de prima sangerare de intrerupere care nu apare sau daca douǎ sangerari de intrerupere nu apar, trebuie exclusa existenta unei sarcini, inainte de a continua utilizarea COC.

Preparatele pe baza de sunatoare (Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate in timpul administrarii Tri-Regol datorita riscului de scadere a concentratiilor plasmatice si de reducere a efectelor clinice ale Tri-Regol (vezi pct. 4.5).

Cresteri ale ALAT

In cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti tratati pentru infectii cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin, cresteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioara a normalului (LSN) au aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC), (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Excipienti

Acest medicament contine lactozǎ. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intolerantǎ la galactozǎ, deficit total de lactazǎ sau sindrom de malabsorbtie la glucozǎ-galactozǎ nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament. Pacientele care urmeaza un regim fǎrǎ lactozǎ trebuie sǎ ia in considerare aceastǎ cantitate.

Acest medicament contine zahǎr. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intolerantǎ la fructozǎ, sindrom de malabsorbtie la glucozǎ-galactozǎ sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sǎ utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Interactiuni

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin poate cauza cresterea riscului de cresteri ale valorilor ALAT (vezi pct.

4.3 si 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Tri-Regol trebuie sa treaca la o metoda alternativa de contraceptie (de exemplu, contraceptie numai cu progestogen sau metode non-hormonale) inainte de a incepe tratamentul cu acest regim terapeutic combinat. Administrarea Tri-Regol poate fi reluata dupa 2 saptamani de la terminarea tratamentului cu acest regim terapeutic combinat.

Interactiuni farmacocinetice

Interactiunile dintre COC si alte medicamente pot determina scaderea eficacitatii protectiei contraceptive si/sau sangerari neregulate.

Femeile care urmeazǎ un tratament cu oricare dintre aceste medicamente trebuie sǎ utilizeze temporar o metodǎ de barierǎ sau altǎ metodǎ contraceptivǎ, suplimentar COC. In cazul utilizǎrii de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice, metoda de barierǎ trebuie utilizatǎ pe tot parcursul administrarii concomitente a medicamentului respectiv si inca 28 de zile dupa intreruperea utilizarii acestuia.

Metabolism hepatic: Pot sa apara interactiuni cu medicamente care sunt inductoare ale enzimelor microzomiale hepatice ceea ce poate determina cresterea clearance-ului hormonilor sexuali (de exemplu, fenitoina, barbiturice, primidona, carbamazepina, rifampicina si, de asemenea, posibil oxcarbazepina, topiramatul, felbamat, griseofulvina).

Mecanismul acestei interactiuni pare a fi bazat pe proprietǎtile inductoare ale enzimelor hepatice ale acestor substante active. In general, inductia enzimaticǎ maxima nu este observatǎ decat dupǎ

2-3 sǎptǎmani de la inceperea tratamentului, dar poate persista pentru cel putin 4 sǎptǎmani de la intreruperea tratamentului.

Preparatele pe bazǎ de plante care contin sunǎtoare (Hypericum Perforatum) nu trebuie utilizate concomitent cu acest medicament deoarece aceasta asociere poate determina pierderea efectului contraceptiv. Au fost raportate sangerari neregulate si sarcini neintentionate. Aceasta s-a datorat inductiei de cǎtre sunǎtoare a enzimelor care metabolizeaza medicamentul. Efectul inductiv poate persista pentru cel putin 2 sǎptǎmani de la intreruperea tratamentului cu sunǎtoare.

De asemenea s-a raportat ca inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir), inhibitorii non- nucleozidici ai revers-transcriptazei (de exemplu nevirapina), precum si asocierea acestora, pot influenta metabolismul hepatic.

Circuitul enterohepatic: Unele raportari clinice sugereaza ca atunci cand sunt administrate concomitent anumite antibiotice (de exemplu penicilina, tetraciclina), circulatia enterohepatica a estrogenilor poate sa scada, ceea ce poate determina scaderea concentratiei plasmatice a etinilestradiolului.

Troleandromicina poate creste riscul de colestazǎ intrahepaticǎ pe parcursul administrǎrii concomitente cu COC.

Contraceptivele orale pot interfera cu metabolismul altor medicamente. Au fost raportate concentratii plasmatice crescute ale ciclosporinei atunci cand aceasta a fost administrata concomitent cu COC. S-a demonstrat cǎ COC induc metabolismul lamotriginei, determinand niveluri plasmatice subterapeutice ale lamotriginei. Biodisponibilitatea antidepresivelor triciclice poate creste atunci cand acestea sunt asociate cu Tri-Regol (crestere a riscului de toxicitate).

Investigatii diagnostice

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenta rezultatele anumitor teste de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, tiroidiene, suprarenale si renale, concentratiile plasmatice

ale proteinelor (transportoare), de exemplu, ale globulinei care leaga corticosteroizii si fractiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic si parametrii coagularii si ai fibrinolizei. In general, modificarile raman in limitele normale de laborator.

Nota: Trebuie consultate informatiile privind prescrierea medicamentelor care se administreaza concomitent pentru a identifica interactiunile potentiale.

Sarcina
Sarcina

Nu este indicata administrarea Tri-Regol in timpul sarcinii. Dacǎ femeia rǎmane insarcinata in timpul utilizǎrii drajeurilor de Tri-Regol, utilizarea trebuie intreruptǎ. Totusi, studii epidemiologice extinse nu au evidentiat niciun risc crescut de defecte la nastere la copiii nascuti de femei care au utilizat COC inainte de aparitia sarcinii si niciun efect teratogen in cazul in care COC au fost administrate inadecvat in primele etape ale sarcinii.

Alaptarea

Alaptarea poate fi influentata de comprimatele contraceptive deoarece acestea pot reduce cantitatea si schimba compozitia laptelui matern. De aceea, in general, administrarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandata pana cand mama care alapteaza nu si-a intarcat copilul. Cantitati mici de steroizi contraceptivi si/sau metabolitii lor se pot excreta in laptele matern. Aceste cantitǎti pot afecta sanatatea sugarului.

Condus auto
Combinatia etinilestradiol/levonorgestrel nu afecteazǎ sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Un procent mare al femeilor (10-30%) pot sa prezinte in prima parte a tratamentului reactii averse cum sunt: cefalee, tensiune in sani, stare de rau si patare. De obicei, aceste reactii adverse sunt temporare si dispar dupa 2-4 luni.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate de utilizatoarele COC, dar asocierea cu utilizarea COC nu a fost nici confirmata, nici infirmata.

Incidenta reactiilor adverse este descrisa mai jos si este definita conform conventiei MedDRA: Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1.000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10.000 si mai putin de 1/1.000)

Foarte rare (mai putin de 1/10.000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

La utilizatoarele de COC au fost raportate urmatoarele reactii adverse grave, vezi pct. 4.3 si 4.4:

• Tromboembolism venos, adica tromboza venoasa profunda la nivelul membrului inferior sau al pelvisului si embolie pulmonara
• Afectiuni tromboembolice arteriale
• Cancer de col uterin
• Tumori hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: Boalǎ Crohn, colitǎ ulcerativǎ, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestational, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, colestaza, icter colestatic, cloasma, eritem nodos.

Frecventa diagnosticǎrii neoplasmului mamar este foarte usor crescuta la utilizatoarele de COC. Deoarece neoplasmul mamar apare rar la femeile cu varsta sub 40 de ani, numǎrul de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic in comparatie cu riscul general de aparitie a neoplasmului mamar. Nu se cunoaste relatia cauzala cu utilizarea de COC. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.3 si 4.4.

Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului, in special la femeile cu angioedem ereditar.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania:

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478-RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Nu au fost raportate reactii adverse grave in caz de supradozaj. Simptomele care pot fi cauzate de supradozaj sunt: greata, varsaturi si, la fetele tinere, sangerari vaginale usoare. Nu exista antidot, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Contraceptive hormonale pentru uz sistemic, progestogeni si estrogeni, preparate secventiale, codul ATC: G03AB03

Comprimatele contraceptive functioneaza prin suprimarea gonadotropinelor. Cu toate ca mecanismul principal al acestui efect este inhibarea ovulatiei, alte efecte includ modificari ale mucusului din colul uterin (care ingreuneaza patrunderea spermatozoizilor in uter) si ale endometrului (care reduce posibilitatea implantarii).

Urmatoarele beneficii pentru sanatate non-preventive care sunt asociate cu utilizarea de comprimate contraceptive sunt sustinute de studii epidemiologice in care au fost utilizate in principal comprimate contraceptive care contin doze peste 35 micrograme etinilestradiol sau 50 micrograme mestranol.

Efecte asupra ciclului menstrual:

• regularitate a ciclurilor imbunatatita
• reducere a pierderii de sange si reducere a frecventei de aparitie a anemiei cauzate de deficitul de fier
• frecventa redusa de aparitie a dismenoreei
• Efecte care sunt asociate cu inhibarea ovulatiei:
• frecventa redusa de aparitie a sarcinii ectopice

Alte efecte:

• frecventa redusa de aparitie a vaginozei acute
• frecventa redusa de aparitie a cancerului endometrial
• frecventa redusa de aparitie a cancerului ovarian

Proprietati farmacocinetice
Levonorgestrel

Absorbtie

Datele din literatura raporteaza ca levonorgestrelul este absorbit rapid si complet dupa administrarea orala (biodisponibilitate de aproximativ 100%) si nu este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic.

Distributie

In plasma, levonorgestrelul se leaga in principal de globulina care leaga hormonii sexuali (SHBG).

Metabolizare

Cea mai importanta parte a metabolismului este reprezentata de reducerea gruparii Δ4-3-oxo si

hidroxilarea la pozitiile 2α, 1β si 16β urmata de conjugare. Metabolitii circulanti din sange sunt formati in cea mai mare parte din sulfati de 3α,5β-tetrahidro-levonorgestrel. Excretia se realizeaza, in principal, sub forma de glucuronoconjugati. O parte din levonorgestrelul initial circula, de asemenea, sub forma de 17β-sulfat. Clearance-ul metabolic prezinta o variatie inter-individuala importanta; aceasta poate explica, partial, variatia mare a valorilor concentratiilor plasmatice ale levonorgestrelului observate la utilizatoare.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al levonorgestrelului este de aproximativ 36 ± 13 ore la starea de echilibru. Levonorgestrelul si metabolitii sai sunt eliminati in principal prin urina (40% pana la 68%), iar aproximativ 16% pana la 48% sunt eliminati prin fecale.

Etinilestradiol

Absorbtie

Etinilestradiolul administrat pe cale orala este absorbit rapid si complet. Concentratiile plasmatice maxime de aproximativ 30-80 ng/ml sunt atinse dupa 1-2 ore. In urma conjugarii presistemice si a metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic, biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 60%.

Distributie

Etinilestradiolul se leaga puternic, dar nespecific, de albumina serica (aproximativ 98,5%), avand ca rezultat o crestere a concentratiilor plasmatice de SHBG. A fost demonstrat un volum aparent de distributie de 5-18 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este metabolizat in principal prin hidroxilare aromatica, dar se formeaza un numar mare de metaboliti hidroxilati si metilati, iar acestia sunt prezenti sub forma de metaboliti liberi si conjugati cu glucuronid si sulfat. Rata clearance-ului metabolic este de aproximativ 5-13 ml/min/kg.

Eliminare

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol scad in doua faze; faza de dispozitie finala este caracterizata printr-un timp de injumatatire de aproximativ 16-24 ore, Sunt excretati numai metabolitii etinilestradiolului, cu un raport urina:bila de 2:3. Timpul de injumatatire pentru excretia metabolitilor este de aproximativ o zi.

Conditii la starea de echilibru

Starea de echilibru este atinsa dupa 3-4 zile, iar concentratia plasmatica a etinilestradiolului este cu 20% mai mare decat dupa administrarea une singure doze.

Date preclinice de siguranta
Nu au fost observate efecte care ar putea indica un risc neasteptat pentru om in timpul testarii tolerantei sistemice dupa ingerare repetata.

Studiile pe termen lung privind toxicitatea dupa doze repetate pentru evaluarea activitatii carcinogenice potentiale nu au raportat potential carcinogenic la utilizarea terapeutica a medicamentului la om. Cu toate acestea, trebuie avut in vedere faptul ca hormonii sexuali pot stimula cresterea anumitor tesuturi si tumori dependente de hormoni.

Studiile privind embriotoxicitatea si teratogenitatea efectuate cu etinilestradiol si evaluarea efectelor asocierii celor doua substante active la animale asupra fertilitatii, dezvoltarii fetale, alaptarii si capacitatii de reproducere a puilor nu au oferit niciun indiciu privind riscul de aparitie a reactiilor adverse la om, la utilizarea medicamentului conform recomandarilor. In eventualitatea utilizarii necorespunzatoare a medicamentului in timpul sarcinii, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Studiile in vitro si in vivo efectuate cu etinilestradiol si gestoden nu au oferit nicun indiciu privind potentialul mutagen.