Toujeo SoloStar 300 UI/ml, 5 stilouri, Sanofi

Indicatii
Tratamentul diabetului zaharat la adulti, adolescenti si copii incepand cu varsta de 6 ani.

Dozaj
Doze
Toujeo este o insulina bazala, care se administreaza o data pe zi, oricand in timpul zilei, de preferat la aceeasi ora in fiecare zi.

Schema de administrare a dozei (doza si momentul administrarii) trebuie ajustata in functie de raspunsul individual.

La pacientii cu diabet zaharat de tip 1, Toujeo trebuie asociat cu o insulina cu actiune de scurta durata/rapida, pentru a asigura necesarul prandial de insulina.

La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, Toujeo poate fi administrat si in asociere cu alte medicamente antidiabetice.

Potenta acestui medicament este exprimata in unitati. Aceste unitati sunt valabile exclusiv pentru Toujeo si nu sunt identice cu UI sau unitatile utilizate pentru a exprima potenta altor analogi de insulina (vezi pct. 5.1).

Flexibilitate in privinta momentului administrarii
Cand este necesar, pacientii isi pot administra Toujeo cu cel mult 3 ore inainte de sau la maximum 3 ore dupa momentul obisnuit de administrare (vezi pct. 5.1).

Pacientilor care omit sa isi administreze o doza trebuie sa li se recomande sa isi verifice glicemia si, ulterior, sa reia schema obisnuita de administrare, cu o administrare pe zi. Pacientii trebuie informati sa nu isi administreze injectabil o doza dubla pentru a compensa doza omisa.

Initiere
Pacienti cu diabet zaharat de tip 1
Toujeo trebuie utilizat o data pe zi, in asociere cu insulina administrata prandial si necesita ajustari individuale ale dozei.

Pacienti cu diabet zaharat de tip 2
Doza initiala recomandata pe zi este de 0,2 unitati/kg, urmata de ajustari individuale ale dozei.

Schimbarea tratamentului de la insulina glargin 100 unitati/ml la Toujeo sau de la Toujeo la insulina glargin 100 unitati/ml
Insulina glargin 100 unitati/ml si Toujeo nu sunt bioechivalente si nu sunt interschimbabile direct.

In cazul schimbarii tratamentului de la insulina glargin 100 unitati/ml la Toujeo, aceasta se poate efectua unitate la unitate, dar poate fi necesara o doza mai mare de Toujeo (cu aproximativ 10-18%) pentru a atinge valorile glicemiei din intervalul tinta.

In cazul schimbarii tratamentului de la Toujeo la insulina glargin 100 unitati/ml, doza trebuie scazuta (cu aproximativ 20%), pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

In timpul schimbarii tratamentului si, ulterior, pe parcursul saptamanilor initiale, se recomanda monitorizare metabolica stricta.

Schimbarea tratamentului de la alte insuline bazale la Toujeo
In cazul schimbarii tratamentului de la o schema de tratament care contine o insulina cu actiune de durata intermediara sau de lunga durata la o schema de tratament cu Toujeo, poate fi necesara o modificare a dozei de insulina bazala, precum si ajustarea tratamentului antidiabetic asociat (doza si momentul administrarii pentru insulinele regular asociate sau pentru analogii de insulina cu actiune rapida asociati sau doza medicamentelor antidiabetice non-insulinice).

Schimbarea tratamentului de la insuline bazale, cu administrare o data pe zi, la Toujeo administrat o data pe zi poate fi efectuata unitate la unitate, pe baza dozei anterioare de insulina bazala.

In cazul schimbarii tratamentului de la insuline bazale cu administrare de doua ori pe zi, la Toujeo administrat o data pe zi, doza initiala recomandata pentru Toujeo este de 80% din doza zilnica totala de insulina bazala a carei administare se intrerupe.

Pacientii tratati cu doze mari de insulina din cauza prezentei anticorpilor anti-insulina umana pot avea un raspuns imbunatatit la insulina in cazul administrarii Toujeo.

In timpul schimbarii tratamentului si, ulterior, pe parcursul saptamanilor initiale, se recomanda monitorizare metabolica stricta.

Odata cu ameliorarea controlului metabolic si cu cresterea consecutiva a sensibilitatii la insulina, poate deveni necesara o ajustare suplimentara a schemei de administrare a dozelor. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesara, de exemplu, in cazul in care se modifica greutatea corporala sau stilul de viata al pacientului, daca intervine o modificare a momentului de administrare a dozei de insulina sau daca apar alte situatii care cresc predispozitia la hipoglicemie sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Schimbarea tratamentului de la Toujeo la alte insuline bazale
In timpul schimbarii tratamentului si, ulterior, pe parcursul saptamanilor initiale, se recomanda supraveghere medicala cu monitorizare metabolica stricta.

Va rugam sa cititi informatiile de prescriere ale medicamentului cu care este schimbat tratamentul

pacientului.

Grupe speciale de pacienti
Toujeo poate fi utilizat la varstnici, la pacienti cu insuficienta renala si la pacienti cu insuficienta hepatica si la adolescenti si copii incepand cu varsta de 6 ani.

Persoane varstnice (65 ani)
La varstnici, deteriorarea progresiva a functiei renale poate duce la o scadere constanta a necesarului de insulina (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza metabolizarii reduse a insulinei (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, necesarul de insulina poate fi diminuat din cauza capacitatii reduse de gluconeogeneza si metabolizarii reduse a insulinei.

Copii si adolescenti
Toujeo poate fi utilizat la adolescenti si copii incepand cu varsta de 6 ani, pe baza acelorasi principii ca in cazul pacientilor adulti (vezi pct. 5.1 si 5.2). Atunci cand se schimba tratamentul de la insulina bazala la Toujeo, scaderea dozelor de insulina bazala si a bolusurilor de insulina trebuie evaluata in mod individual, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Siguranta si eficacitatea Toujeo la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Toujeo se administreaza numai pe cale subcutanata.

Toujeo se administreaza subcutanat, prin injectare in peretele abdominal, regiunea deltoidiana sau coapsa.

Locurile de administrare a injectiei din cadrul unei regiuni selectate pentru administrare trebuie alternate de la o injectie la alta pentru a reduce riscul de lipodistrofie si de amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Toujeo nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungita de actiune a Toujeo este dependenta de administrarea sa injectabila in tesutul subcutanat. Administrarea intravenoasa a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severa.

Toujeo nu trebuie utilizat in pompe de perfuzie pentru insulina.

Toujeo este disponibil in doua stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Fereastra dozei arata numarul de unitati de Toujeo care urmeaza sa fie injectate. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute Toujeo SoloStar si Toujeo DoubleStar au fost concepute in mod specific pentru Toujeo si nu este necesara nicio recalculare a dozei pentru niciunul dintre stilouri.

Inainte de a utiliza Toujeo SoloStar stilou injector (pen) preumplut sau Toujeo DoubleStar stilou injector (pen) preumplut, trebuie citite cu atentie instructiunile de utilizare incluse in prospect (vezi pct. 6.6).

Cu stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo SoloStar, se poate administra o doza cuprinsa intre 1 si 80 unitati pe o singura administrare, fixata in trepte de cate 1 unitate.

Cu stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar, se poate administra o doza cuprinsa intre 2 si 160 unitati pe o singura administrare, fixata in trepte de cate 2 unitati.

Atunci cand se trece de la Toujeo SoloStar la Toujeo DoubleStar, daca doza anterioara a pacientului a fost un numar impar (de exemplu 23 unitati), atunci doza trebuie crescuta sau scazuta cu 1 unitate (de exemplu la 24 unitati sau 22 unitati).

Stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar este recomandat la pacientii care necesita cel putin 20 unitati pe zi (vezi pct. 6.6).

Toujeo nu trebuie extras cu seringa din cartusul stiloului injector (pen-ului) preumplut Toujeo SoloStar sau al stiloului injector (pen-ului) preumplut Toujeo DoubleStar, deoarece poate rezulta supradozaj sever (vezi pct. 4.4, 4.9 si 6.6).

Inainte de administrarea fiecarei injectii, trebuie atasat un ac nou, steril. Reutilizarea acelor creste riscul de infundare a acestora, ceea ce poate determina subdozaj sau supradozaj (vezi pct. 4.4 si 6.6).

Pentru a preveni posibila transmitere de boli, stilourile injectoare (pen-urile) de insulina nu trebuie niciodata utilizate de mai mult de o persoana, nici chiar in situatia in care este schimbat acul (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Toujeo nu este insulina de electie pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. In astfel de cazuri, se recomanda insulina regular, administrata intravenos.

In caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinta la episoade hiper- sau hipoglicemice, inainte de a lua in considerare ajustarea dozei, trebuie verificate aderenta pacientului la schema de tratament prescris, locurile de administrare a injectiei, corectitudinea tehnicii de administrare a injectiei si toti ceilalti factori relevanti.

Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hipoglicemia

Momentul aparitiei hipoglicemiei depinde de profilul de actiune a insulinelor utilizate si, de aceea, se poate modifica atunci cand se schimba schema de tratament.

Se recomanda prudenta deosebita si sporirea supravegherii glicemiei la pacientii in cazul carora episoadele hipoglicemice pot avea o relevanta clinica particulara, cum sunt pacientii cu stenoza semnificativa a arterelor coronare sau a vaselor sanguine cerebrale (risc de complicatii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum si la pacientii cu retinopatie proliferativa, mai ales daca nu au fost tratati prin fotocoagulare (risc de amauroza tranzitorie consecutiva hipoglicemiei).

Pacientii trebuie atentionati cu privire la circumstantele in care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai putin evidente sau absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacientii:

la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,

la care hipoglicemia se dezvolta treptat,

varstnici,

la care s-a trecut de la insulina animala la insulina umana,

cu neuropatie vegetativa,

cu antecedente indelungate de diabet zaharat,

cu afectiuni psihice,

aflati in tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

In astfel de situatii, poate aparea hipoglicemie severa (cu posibila pierdere a constientei), inainte ca pacientul sa isi dea seama ca se instaleaza hipoglicemia.

Efectul prelungit al insulinei glargin poate intarzia remiterea hipoglicemiei.

Daca se observa valori normale sau scazute ale hemoglobinei glicozilate, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Aderenta pacientului la schema de administrare a dozelor si la dieta, administrarea corecta a insulinei si cunoasterea simptomelor hipoglicemiei sunt esentiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie.

Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie necesita o monitorizare deosebit de atenta si, eventual, ajustarea dozei. Acesti factori includ:

schimbarea regiunii de administrare a injectiei,

ameliorarea sensibilitatii la insulina (de exemplu prin indepartarea factorilor de stres),

activitatea fizica neobisnuita, intensa sau prelungita,

afectiunile intercurente (de exemplu varsaturi, diaree),

alimentatia inadecvata,

omiterea unor mese,

consumul de alcool etilic,

anumite afectiuni endocrine decompensate (de exemplu in hipotiroidie si insuficienta hipofizara anterioara sau corticosuprarenala),

tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Schimbarea tratamentului de la insulina glargin 100 unitati/ml la Toujeo sau de la Toujeo la insulina glargin 100 unitati/ml

Deoarece insulina glargin 100 unitati/ml si Toujeo nu sunt bioechivalente si nu sunt interschimbabile, schimbarea tratamentului poate necesita modificari ale dozei si trebuie efectuata numai sub supraveghere medicala stricta (vezi pct. 4.2).

Schimbarea tratamentului de la alte insuline la Toujeo sau de la Toujeo la alte insuline

Schimbarea tratamentului unui pacient de la un alt tip sau de la o alta marca de insulina la Toujeo sau de la Toujeo la un alt tip sau la o alta marca de insulina trebuie efectuata sub supraveghere medicala stricta. Modificari in ceea ce priveste concentratia, marca (fabricantul), tipul (regular, NPH, lenta, cu actiune de lunga durata, etc.), originea (animala, umana, analog de insulina umana) si/sau metoda de fabricatie pot necesita modificari ale dozei (vezi pct. 4.2).

Afectiuni intercurente

Afectiunile intercurente necesita intensificarea supravegherii metabolice. In numeroase cazuri, sunt indicate determinari ale corpilor cetonici in urina si adesea este necesara ajustarea dozei de insulina. Necesarul de insulina este in mod frecvent crescut. Pacientii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie sa continue sa consume regulat cel putin o cantitate mica de glucide, chiar daca nu pot sa manance decat putin sau deloc sau varsa, etc. si nu trebuie niciodata sa renunte complet la insulina.

Anticorpi anti-insulina

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulina. In cazuri rare, prezenta acestor anticorpi anti-insulina poate face necesara ajustarea dozei de insulina pentru a corecta tendinta la hiper- sau hipoglicemie.

Asocierea Toujeo cu pioglitazona

Au fost raportate cazuri de insuficienta cardiaca in cazul utilizarii pioglitazonei in asociere cu insulina, mai ales la pacientii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace. Acest lucru trebuie avut in vedere daca se ia in considerare administrarea Toujeo in asociere cu pioglitazona. Daca este utilizata asocierea, pacientii trebuie supravegheati pentru identificarea de semne si simptome ale insuficientei cardiace, crestere in greutate si edeme. Administrarea pioglitazonei trebuie intrerupta la aparitia oricarei deteriorari a simptomatologiei cardiace.

Prevenirea erorilor de medicatie

Au fost raportate erori de medicatie, in care alte tipuri de insuline, in special insuline cu actiune rapida, au fost administrate in mod accidental in locul insulinelor cu actiune de lunga durata. Inainte de administrarea fiecarei injectii, trebuie verificata intotdeauna eticheta insulinei, pentru a evita erorile de medicatie intre Toujeo si alte insuline (vezi pct. 6.6).

Pentru a evita erorile de dozare si posibil supradozajul, pacientii trebuie instruiti sa nu utilizeze niciodata o seringa pentru a extrage Toujeo (insulina glargin 300 unitati/ml) din stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo SoloStar sau din stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar (vezi pct. 4.9 si 6.6).

Inainte de administrarea fiecarei injectii, trebuie atasat un ac nou, steril. De asemenea, pacientii trebuie instruiti sa nu reutilizeze acele. Reutilizarea acelor creste riscul de infundare a acestora, ceea ce poate determina subdozarea sau supradozarea. In eventualitatea infundarii acului, pacientul trebuie sa urmeze instructiunile descrise la Pasul 3 din Instructiunile de utilizare care insotesc prospectul (vezi pct. 6.6).

Pacientii trebuie sa verifice vizual numarul de unitati selectate in fereastra dozei de pe stiloul injector (pen). Pacientii nevazatori sau cu vedere deficitara trebuie instruiti sa solicite ajutor/asistenta altei persoane, cu vederea buna si instruita pentru utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.

Vezi si pct. 4.2, la Mod de administrare. Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine

sodiu.

Interactiuni
O serie de substante afecteaza metabolizarea glucozei si pot impune ajustarea dozei de insulina glargin.

Substantele care pot intensifica efectul de scadere a glicemiei si creste susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibratii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilatii si sulfonamidele antibacteriene.

Substantele care pot reduce efectul de scadere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii si progestativele, derivatii de fenotiazina, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina si olanzapina) si inhibitorii de proteaza.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sarurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie sa potenteze, fie sa diminueze efectul insulinei de scadere a glicemiei. Este posibil ca pentamidina sa determine hipoglicemie, care uneori poate fi urmata de hiperglicemie.

In plus, sub influenta medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina si rezerpina, semnele reactiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Sarcina
Sarcina

Nu exista experienta clinica privind utilizarea Toujeo la femeile gravide.

Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la femeile gravide. Conform unui numar mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate ale sarcinii pentru un medicament care contine insulina glargin 100 unitati/ml) nu s-au evidentiat reactii adverse asupra sarcinii specifice insulinei glargin si nici efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin.

Datele obtinute la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere.

Utilizarea Toujeo poate fi luata in considerare in timpul sarcinii, daca este necesar din punct de vedere clinic.

Este esential pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau gestational sa mentina un control metabolic bun in timpul sarcinii, pentru a preveni efectele adverse asociate hiperglicemiei. Este posibil ca necesarul de insulina sa scada in primul trimestru si, in general, necesarul creste in trimestrele doi si trei. Imediat dupa nastere, necesarul de insulina scade rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esentiala monitorizarea atenta a controlului glicemic.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca insulina glargin se excreta in laptele uman. Nu se anticipeaza aparitia de efecte metabolice ale insulinei glargin ingerate asupra nou-nascutilor/sugarilor alaptati, deoarece insulina glargin sub forma de peptid este descompusa in aminoacizi la nivelul tractului gastro-intestinal uman. Este posibil ca femeile care alapteaza sa necesite ajustarea dozei de insulina si a dietei.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe privind fertilitatea.

Condus auto
Capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata din cauza hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, din cauza tulburarilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta deosebita (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacientii trebuie atentionati sa isi ia toate masurile de precautie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important indeosebi pentru pacientii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat daca in aceste situatii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Urmatoarele reactii adverse au fost observate pe parcursul studiilor clinice efectuate cu Toujeo (vezi pct. 5.1) si in cadrul experientei clinice cu insulina glargin 100 unitati/ml.

Hipoglicemia, in general cea mai frecventa reactie adversa la tratamentul cu insulina, poate sa apara daca doza de insulina este prea mare in raport cu necesarul de insulina.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe, in ordinea descrescatoare a incidentei (foarte frecvente: mai mare sau egal cu 1/10; frecvente: mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente: mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100; rare: mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000; foarte rare: mai putin de 1/10000; cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari metabolice si de nutritie

Episoadele severe de hipoglicemie, mai ales daca sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Este posibil ca episoadele hipoglicemice prelungite sau severe sa aiba potential letal.

In cazul unui mare numar de pacienti, semnele si simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de semne ale reactiei adrenergice compensatorii. In general, cu cat scaderea glicemiei este mai mare si mai rapida, cu atat reactia compensatorie si simptomele ei sunt mai intense.

Tulburari ale sistemului imunitar

Reactiile alergice de tip imediat la insulina sunt rare. Este posibil ca astfel de reactii la insulina (inclusiv insulina glargin) sau la excipienti sa fie asociate, de exemplu, cu reactii cutanate generalizate,

angioedem, bronhospasm, hipotensiune arteriala si soc si sa aiba potential letal. In studiile clinice efectuate cu Toujeo la pacienti adulti, incidenta reactiilor alergice la pacientii tratati cu Toujeo (5,3%) a fost similara cu incidenta la pacientii tratati cu insulina glargin 100 unitati/ml (4,5%).

Tulburari oculare

Modificarea marcata a controlului glicemic poate determina tulburari vizuale temporare, din cauza alterarii temporare a turgescentei si a indicelui de refractie a cristalinului.

Ameliorarea de durata a controlului glicemic scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulina insotita de ameliorarea brusca a controlului glicemic poate fi asociata cu agravarea temporara a retinopatiei diabetice. La pacientii cu retinopatie proliferativa, indeosebi daca nu este tratata prin fotocoagulare, episoadele hipoglicemice severe pot determina amauroza tranzitorie.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

La locul injectarii pot sa apara lipodistrofie si amiloidoza cutanata, care pot intarzia absorbtia insulinei. Alternarea continua a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Reactiile la locul de administrare a injectiei includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamatie. Majoritatea reactiilor minore la insuline aparute la nivelul locului de administrare a injectiei se remit, de obicei, in decurs de cateva zile pana la cateva saptamani. In studiile clinice efectuate cu Toujeo la pacienti adulti, incidenta reactiilor la nivelul locului de administrare a injectiei la pacientii tratati cu Toujeo (2,5%) a fost similara cu incidenta la pacientii tratati cu insulina glargin 100 unitati/ml (2,8%).

Rar, insulina poate determina edeme, in special atunci cand controlul metabolic inadecvat anterior este ameliorat prin tratament intensificat cu insulina.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Toujeo au fost demonstrate intr-un studiu efectuat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 ani si sub 18 ani. Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii si adolescenti nu indica diferente fata de experienta in cadrul populatiei generale cu diabet zaharat (vezi pct. 5.1). La copiii cu varsta sub 6 ani, nu sunt disponibile date privind siguranta provenite din studii clinice.

Alte grupe speciale de pacienti

Pe baza rezultatelor din studiile clinice, profilul de siguranta a Toujeo la pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala a fost similar cu profilul de siguranta observat in cadrul populatiei generale (vezi pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptomatologie

Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severa, uneori de lunga durata si care are potential letal.

Abordare terapeutica

Episoadele usoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orala de glucide. Pot fi necesare ajustari ale dozei medicamentului, regimului alimentar sau activitatii fizice.

Episoadele mai severe, cu coma, convulsii sau tulburari neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de solutie concentrata de glucoza intravenos. Pot fi necesare aportul sustinut de glucide si mentinerea sub observatie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate sa reapara dupa o ameliorare clinica aparenta.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, insuline si analogi injectabili, cu actiune de lunga durata, codul ATC: A10A E04.

Mecanism de actiune

Actiunea principala a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei. Insulina si analogii sai scad valorile glicemiei prin stimularea captarii periferice a glucozei, mai ales de catre muschii scheletici si tesutul adipos si prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhiba lipoliza in adipocite, inhiba proteoliza si stimuleaza sinteza proteica.

Efecte farmacodinamice

Insulina glargin este un analog de insulina umana conceput pentru a avea solubilitate scazuta la pH neutru. La pH 4, insulina glargin este complet solubila. Dupa administrarea injectabila la nivelul tesutului subcutanat, solutia acida este neutralizata, ducand la formarea unui precipitat, din care mici cantitati de insulina glargin sunt eliberate continuu.

Asa cum s-a observat in studiile care utilizeaza tehnica clamp-ului euglicemic, efectuate la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, efectul Toujeo de scadere a glicemiei a fost mai stabil si mai prelungit, comparativ cu insulina glargin 100 unitati/ml, dupa administrarea injectabila subcutanata. Figura 1 arata rezultatele din cadrul unui studiu incrucisat, efectuat la 18 pacienti cu diabet zaharat de tip 1, timp de maximum 36 ore de la administrarea injectiei. Efectul Toujeo a depasit 24 ore (pana la 36 ore) la doze relevante din punct de vedere clinic.

Eliberarea mai durabila de insulina glargin din precipitatele de Toujeo, comparativ cu insulina glargin 100 unitati/ml, este atribuita reducerii cu doua treimi a volumului administrat injectabil, care determina o suprafata mai mica a zonei cu precipitat.

GIR* (mg/kg si min)
Figura 1: Profilul activitatii la starea de echilibru farmacocinetic, la pacientii cu diabet zaharat de tip 1, in cadrul unui studiu care a utilizat tehnica clamp-ului euglicemic, cu durata de 36 ore

Timp (ore) dupa injectia subcutanata Tratament: Toujeo 0,4 unitati/kg Insulina glargin (100 unitati/ml) 0,4 unitati/kg
*GIR: rata de perfuzare a glucozei: reprezinta cantitatea de glucoza perfuzata pentru a mentine glicemia constanta (valori medii la fiecare ora). Perioada de observatie s-a incheiat la 36 ore.

Insulina glargin este metabolizata in doi metaboliti activi, M1 si M2 (vezi pct. 5.2).

Fixarea pe receptorul insulinei: studiile in vitro arata ca afinitatea insulinei glargin si a metabolitilor sai, M1 si M2, pentru receptorul uman pentru insulina este similara cu cea a insulinei umane.

Fixarea pe receptorul IGF-1: afinitatea insulinei glargin pentru receptorul uman IGF-1 este de aproximativ 5 pana la 8 ori mai mare comparativ cu afinitatea insulinei umane (insa de aproximativ 70 pana la 80 de ori mai mica fata de afinitatea IGF-1), in timp ce M1 si M2 se fixeaza pe receptorul

IGF-1 cu o afinitate usor mai redusa comparativ cu insulina umana.

Concentratia totala a insulinei cu efect terapeutic (insulina glargin si metabolitii sai), determinata la pacientii cu diabet zaharat de tip 1, a fost mult inferioara concentratiei necesare pentru ocuparea receptorului IGF-1 la jumatate din potentialul maxim si pentru activarea consecutiva a caii mitogenic-proliferative initiate de receptorul IGF-1. Concentratiile fiziologice ale IGF-1 endogen pot

activa calea mitogenic-proliferativa; cu toate acestea, concentratiile cu efect terapeutic determinate in timpul tratamentului cu insulina, inclusiv in tratamentul cu Toujeo, sunt considerabil mai mici fata de concentratiile cu efect farmacologic necesare pentru activarea caii IGF-1.

Intr-un studiu de farmacologie clinica, s-a demonstrat ca insulina glargin si insulina umana administrate injectabil intravenos sunt echipotente la aceleasi doze.

Similar tuturor insulinelor, activitatea fizica si alti factori pot influenta profilul de actiune in functie de timp al insulinei glargin.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta globala a tratamentului cuToujeo (insulina glargin 300 unitati/ml) administrat o data pe zi din perspectiva controlului glicemic au fost comparate cu cele ale insulinei glargin 100 unitati/ml administrata o data pe zi, in studii deschise, randomizate, controlate cu tratament activ, pe grupuri paralele, cu durata pana la 26 saptamani, care au inclus 546 de pacienti cu diabet zaharat de tip 1 si 2474 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelele 1 si 2).

Rezultatele obtinute in toate studiile clinice efectuate cu Toujeo arata ca scaderea valorilor HbA1c de la momentul initial pana la incheierea studiului a fost non-inferioara insulinei glargin 100 unitati/ml. Scaderea valorilor glicemiei la incheierea studiului cu Toujeo a fost similara celei obtinute cu insulina glargin 100 unitati/ml, cu o scadere mai lenta in cazul Toujeo pe parcursul perioadei de titrare a dozei. Controlul glicemic a fost similar atunci cand Toujeo a fost administrat o data pe zi, dimineata sau seara.

Imbunatatirea valorilor HbA1c nu a fost influentata de sex, etnie, varsta, durata de evolutie a diabetului zaharat (mai mic de 10 ani si mai mare de 10 ani), valoarea HbA1c la momentul initial (mai mic de 8% sau 8%) sau valoarea indicelui de masa corporala (IMC) la momentul initial.

La incheierea acestor studii de tip titrare la tinta, in functie de populatia de pacienti si tratamentul concomitent, in grupul tratat cu Toujeo s-a observat o doza mai mare cu 10-18% decat doza din grupul cu comparator (Tabelul 1 si 2).

Rezultatele obtinute in studiile clinice efectuate la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 tratati in asociere fie cu un medicament antidiabetic non-insulinic, fie cu insulina administrata prandial, au demonstrat ca incidenta hipoglicemiei confirmate (in orice moment al zilei si nocturna) a fost mai mica la pacientii tratati cu Toujeo, comparativ cu pacientii tratati cu insulina glargin 100 unitati/ml.

Superioritatea Toujeo fata de insulina glargin 100 unitati/ml din perspectiva diminuarii riscului de hipoglicemie nocturna confirmata a fost evidentiata la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, tratati cu insulina bazala in asociere fie cu un medicament antidiabetic non-insulinic (reducere a riscului de 18%), fie cu insulina administrata prandial (reducere a riscului cu 21%), pe parcursul perioadei de la saptamana a 9-a pana la incheierea studiului.

Global, aceste efecte asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei au fost observate in mod constant la pacientii tratati cu Toujeo, comparativ cu pacientii tratati cu insulina glargin 100 unitati/ml, indiferent de varsta, sex, IMC si durata de evolutie a diabetului zaharat (mai mic de 10 ani si mai mare sau egal cu 10 ani).

La pacientii cu diabet zaharat de tip 1, incidenta hipoglicemiei a fost similara la pacientii tratati cu Toujeo, comparativ cu pacientii tratati cu insulina glargin 100 unitati/ml (Tabelul 3).

Tabelul 1: Rezultate din studii clinice efectuate la pacienti cu diabet zaharat de tip 1

IGlar: Insulina glargin 100 unitati/ml

ITTm: Intentie de tratament modificata

Diferenta de tratament: Toujeo insulina glargin 100 unitati/ml; [Interval de incredere 95%]

Modificare de la momentul initial la luna a 6-a (caz observat)

Modificare de la momentul initial la ultima valoare principala din luna a 6-a de tratament

Tabelul 2: Rezultate din studii clinice efectuate la pacienti cu diabet zaharat de tip 2

26 saptamani de tratament

IGlar: Insulina glargin 100 unitati/ml

ITTm: Intentie de tratament modificata

Diferenta de tratament: Toujeo insulina glargin 100 unitati/ml; [Interval de incredere 95%]

Modificare de la momentul initial la luna a 6-a (caz observat)

Modificare de la momentul initial la ultima valoare principala din luna a 6-a de tratament

Tabelul 3 Rezumatul episoadelor de hipoglicemie din cadrul studiului clinic efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 si de tip 2

IGlar: Insulina glargin 100 unitati/ml

a Hipoglicemie severa: Episod care necesita asistenta din partea unei alte persoane pentru a administra activ glucide, glucagon sau aplica alte masuri de resuscitare.

b Hipoglicemie confirmata: Orice hipoglicemie severa si/sau hipoglicemie confirmata de catre o valoare a glicemiei 3,9 mmol/l.

c Hipoglicemie nocturna: Episod care a aparut intre orele 00:00 si 05:59

d Perioada de tratament cu durata de 6 luni

*RR: risc relativ estimat; [Interval de Incredere 95%]

Flexibilitate in privinta momentului administrarii

Siguranta si eficacitatea Toujeo administrat dupa un orar fix sau flexibil au fost, de asemenea, evaluate in 2 studii clinice randomizate, deschise, cu durata de 3 luni. Pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (n=194) au fost tratati cu Toujeo administrat o data pe zi, seara, fie la acelasi moment al zilei (orar fix de administrare), fie intr-un interval de 3 ore inainte de sau dupa momentul obisnuit de administrare (orar flexibil de administrare). Administrarea dupa un orar flexibil nu a exercitat nicio influenta asupra controlului glicemic si incidentei hipoglicemiei.

Anticorpi

Rezultatele unor studii care compara Toujeo cu insulina glargin 100 unitati/ml nu au indicat nicio diferenta intre Toujeo si insulina glargin 100 unitati/ml privind eficacitatea, siguranta sau doza de insulina bazala, din perspectiva aparitiei de anticorpi anti-insulina.

Greutate corporala

La pacientii tratati cu Toujeo, a fost observata o modificare medie a greutatii corporale mai mica de 1 kg, la incheierea perioadei cu durata de 6 luni (vezi Tabelele 1 si 2).

Rezultate obtinute in cadrul unui studiu privind progresia retinopatiei diabetice

Efectele insulinei glargin 100 unitati/ml (o data pe zi) in retinopatia diabetica au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic deschis, controlat cu insulina NPH (administrata de doua ori pe zi), cu durata de

5 ani, efectuat la 1024 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 la care progresia retinopatiei cu 3 sau mai multe trepte pe scala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a fost investigata cu ajutorul fotografiei de pol posterior ocular (examinarea fundului de ochi). Nu s-au observat diferente semnificative in ceea ce priveste progresia retinopatiei diabetice atunci cand insulina glargin

100 unitati/ml a fost comparata cu insulina NPH.

Studiu privind rezultate de eficacitate si siguranta pe termen lung

Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a fost un studiu multicentric, randomizat, cu model factorial 2x2, care a inclus 12537 de participanti cu risc cardiovascular ridicat (CV), cu valoarea glicemiei in conditii de repaus alimentar modificata sau cu toleranta alterata la glucoza (12% din participanti) sau cu diabet zaharat de tip 2 (tratati cu 1 medicament antidiabetic oral) (88% din participanti). Participantii au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra insulina glargin 100 unitati/ml (n=6264), titrata astfel incat sa se atinga valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar 95 mg/dl (5,3 mM), sau ingrijire standard (n=6273).

Primul criteriu principal coroborat de evaluare a eficacitatii a fost perioada de timp pana la aparitia primului deces de cauza CV, infarct miocardic (IM) non-letal sau accident vascular cerebral non-letal, iar cel de-al doilea criteriu principal coroborat de evaluare a eficacitatii a fost perioada de timp pana la aparitia primului eveniment, indiferent care, dintre cele asociate cu primul criteriu principal coroborat sau pana la procedura de revascularizare (coronariana, carotidiana sau periferica) sau pana la spitalizarea pentru insuficienta cardiaca.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus mortalitatea pe toate cauzele de deces si un criteriu compus al complicatiilor microvasculare.

Insulina glargin 100 unitati/ml nu a modificat riscul relativ de boli CV si mortalitate CV, comparativ cu ingrijirea standard. Nu au existat diferente intre insulina glargin si ingrijirea standard in ceea ce priveste cele doua criterii principale coroborate, oricare dintre evenimentele componente ale acestor criterii, mortalitatea pe toate cauzele de deces sau criteriul compus referitor la complicatiile microvasculare.

Doza medie de insulina glargin 100 unitati/ml la incheierea studiului a fost de 0,42 U/kg. La momentul initial, participantii au prezentat o valoare mediana a HbA1c de 6,4%, iar valorile mediane ale HbA1c in timpul tratamentului au fost cuprinse intre 5,9% si 6,4% in grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml si intre 6,2% si 6,6% in grupul cu ingrijire standard, pe toata durata perioadei de urmarire.

Frecventele hipoglicemiei severe (participanti afectati pe 100 ani-participant de expunere) au fost de 1,05 pentru grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml si de 0,30 pentru grupul cu ingrijire standard, iar frecventele hipoglicemiei non-severe confirmate au fost de 7,71 pentru grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml si de 2,44 pentru grupul cu ingrijire standard. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 6 ani, 42% din participantii inclusi in grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml nu au prezentat niciun episod de hipoglicemie.

La ultima vizita efectuata pe parcursul tratamentului, in grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml s-a evidentiat o crestere medie a greutatii corporale cu 1,4 kg fata de momentul initial, iar in grupul cu ingrijire standard o scadere medie cu 0,8 kg.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta Toujeo au fost investigate intr-un studiu clinic deschis, controlat, randomizat 1:1, efectuat la copii si adolescenti cu diabet zaharat de tip 1, pe o perioada de 26 saptamani (n=463).

Pacientii din bratul cu Toujeo au inclus 73 copii cu varsta mai mica de 12 ani si 160 adolescenti cu varsta 12 ani. Toujeo administrat o data pe zi a demonstrat o scadere similara a valorilor HbA1c si ale glicemiei in conditii de repaus alimentar, de la momentul initial pana la saptamana 26, comparativ cu insulina glargin 100 unitati/ml.

Analiza doza-raspuns a aratat ca, dupa faza initiala de stabilire treptata a dozei, dozele ajustate in functie de greutatea corporala la copii si adolescenti sunt mai mari decat la pacientii adulti la starea de echilibru.

Global, incidenta hipoglicemiei la pacientii din oricare dintre categorii a fost similara in ambele grupuri de tratament, cu 97,9% dintre pacientii din grupul cu Toujeo si 98,2% din grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml care au raportat cel putin un eveniment. In mod similar, hipoglicemia nocturna a fost comparabila in grupurile de tratament cu Toujeo si cu insulina glargin 100 unitati/ml. Procentul de pacienti care au raportat hipoglicemie severa a fost mai mic in cazul grupului cu Toujeo, comparativ cu pacientii din grupul cu insulina glargin 100 unitati/ml, 6% si, respectiv, 8,8%. Procentul de pacienti cu episoade de hiperglicemie insotita de cetoza a fost mai mic pentru Toujeo, fata de insulina glargin 100 unitati/ml, 6,4% si, respectiv, 11,8%. Nu au fost identificate probleme de siguranta pentru Toujeo in ceea ce priveste evenimentele adverse si parametrii standard de siguranta. Dezvoltarea de anticorpi a fost rara si nu a avut influenta clinica. Datele de eficacitate si siguranta pentru copiii si adolescentii cu diabet zaharat de tip 2 au fost extrapolate din date provenite de la adolescenti si adulti cu diabet zaharat de tip 1 si de la pacienti adulti cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele sustin utilizarea Toujeo la copii si adolescenti cu diabet zaharat de tip 2.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

La subiectii sanatosi si la pacientii diabetici, concentratiile plasmatice ale insulinei au indicat o absorbtie mai lenta si mai prelungita, care a determinat un profil concentratie-timp mai aplatizat dupa administrarea injectabila subcutanata a Toujeo, comparativ cu administrarea injectabila subcutanata de insulina glargin 100 unitati/ml.

Profilurile farmacocinetice au fost concordante cu activitatea farmacodinamica a Toujeo.

Concentratia la starea de echilibru farmacocinetic in intervalul terapeutic este atinsa dupa 3-4 zile de administrare zilnica a Toujeo.

Dupa administrarea injectabila subcutanata a Toujeo, variabilitatea intraindividuala, definita ca fiind coeficientul de variatie pentru expunerea la insulina in 24 ore, a fost scazuta la starea de echilibru farmacocinetic (17,4%).

Metabolizare

Dupa administrarea injectabila subcutanata a insulinei glargin, insulina glargin este metabolizata rapid la capatul carboxi-terminal al lantului Beta, cu formarea a doi metaboliti activi M1 (21A-Gly-insulina) si M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulina). In plasma, principalul compus circulant este metabolitul M1. Expunerea la M1 creste cu doza de insulina glargin administrata. Rezultatele farmacocinetice si farmacodinamice arata ca efectul administrarii injectabile subcutanate a insulinei glargin se bazeaza, in principal, pe expunerea la M1. Insulina glargin si metabolitul M2 nu au fost detectabili la marea majoritate a subiectilor, iar atunci cand erau detectabili, concentratia acestora a fost independenta de doza si de formularea de insulina glargin administrata.

Eliminare

In cazul administrarii intravenoase, insulina glargin si insulina umana au fost comparabile din perspectiva timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare.

Timpul de injumatatire plasmatica dupa administrarea subcutanata a Toujeo este determinat de viteza de absorbtie din tesutul subcutanat. Timpul de injumatatire plasmatica a Toujeo dupa administrarea injectabila subcutanata este de 18-19 ore, independent de doza.

Copii si adolescenti

Analiza privind farmacocinetica in cadrul populatiei a fost efectuata pentru Toujeo pe baza datelor privind concentratia metabolitului sau principal M1, utilizand date provenite de la 75 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Greutatea corporala influenteaza clearance-ul Toujeo intr-un mod non-liniar. In consecinta, expunerea (ASC) la copii si adolescenti este putin mai mica, comparativ cu pacientii adulti, atunci cand li se administreaza aceeasi doza ajustata in functie de greutatea corporala.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.