Tezeo HCT 80mg/25mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Administrarea combinatiei in doza fixa Tezeo HCT (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazida) este indicata la adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu telmisartan in monoterapie.

Administrarea combinatiei in doza fixa Tezeo HCT (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazida) este indicata la adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazida) sau la adulti care au fost stabilizati anterior cu un tratament cu telmisartan si hidroclorotiazida administrate separat.

Dozaj
Doze

Adulti

Tezeo HCT trebuie administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat in urma administrarii de telmisartan in monoterapie. Este recomandata ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele doua componente inaintea trecerii la combinatia in doza fixa. Daca este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi avuta in vedere trecerea directa de la monoterapie la combinatia in doza fixa.

Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o data pe zi la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu telmisartan 80 mg in monoterapie. Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza 80 mg/25 mg.

Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Tezeo HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o data pe zi la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu un tratament cu Tezeo HCT

80 mg/12,5 mg comprimate sau la pacienti care au fost stabilizati anterior cu un tratament cu telmisartan si hidroclorotiazida administrate separat. Tezeo HCT este, de asemenea, disponibil la doza 80 mg/12,5 mg.

Grupe speciale de pacienti:

Insuficienta renala

Este recomandata monitorizarea periodica a functiei renale (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, doza nu trebuie sa depaseasca

40 mg/12,5 mg o data pe zi. Nu este indicata administrarea Tezeo HCT la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4.).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Tezeo HCT la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele Tezeo HCT se administreaza oral, o data pe zi, cu lichid, cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alti derivati de sulfonamida (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat din sulfonamida).

Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Colestaza si afectiuni biliare obstructive.

Insuficienta hepatica severa.

Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic 30 ml/min).

Hipopotasemie refractara, hipercalcemie.

Administrarea concomitenta a Tezeo HCT cu medicamente ce contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic 60 ml/min si1,73m2) (vezi pct 4.5 si 5.1).

Atentionari
Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Insuficienta hepatica

Nu trebuie sa se administreze Tezeo HCT pacientilor cu colestaza, afectiuni biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat in principal pe cale biliara. Este de asteptat ca la acesti pacienti clearance-ul hepatic al telmisartanului sa fie redus.

In plus, Tezeo HCT trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau afectiune hepatica in evolutie, deoarece modificari minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatica. Nu exista experienta clinica referitoare la administrarea telmisartan/hidroclorotiazida la pacientii cu insuficienta hepatica.

Hipertensiune arteriala renovasculara

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic functional, tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.

Insuficienta renala si transplant renal

Tezeo HCT nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei

mai mic 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea telmisartan/hidroclorotiazida la pacientii cu transplant renal recent. Experienta referitoare la administrarea unei combinatii de telmisartan cu hidroclorotiazida este modesta la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, prin urmare este recomandata monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului, creatininei si ale acidului uric. La pacientii cu insuficienta renala poate sa apara azotemie asociata administrarii diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculara

La pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu din cauza unui tratament diuretic intensiv, restrictie de sare din dieta, diaree sau varsaturi, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa administrarea primei doze. Asemenea situatii trebuie corectate inainte de administrarea Tezeo HCT.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociata cu incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si afectarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Alte afectiuni asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron

La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina- angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta (vezi pct.4.8).

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, nu este recomandata utilizarea Tezeo HCT.

Stenoza de valva aortica si de valva mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Ca si in cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica, stenoza mitrala sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Efecte metabolice si endocrine

Tratamentul cu tiazide poate sa modifice toleranta la glucoza, in timp ce hipoglicemia poate sa apara la pacientii cu diabet zaharat sub tratament cu insulina sau antidiabetice si tratati cu telmisartan. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie luata in considerare monitorizarea glicemiei; atunci cand este indicata, poate fi necesara modificarea dozei de insulina sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o crestere a valorilor concentratiilor plasmatice ale colesterolului si trigliceridelor; cu toate acestea, in cazul administrarii dozei de 12,5 mg continuta in Tezeo HCT, au fost raportate efecte minime sau nu au fost raportate efecte. La unii pacienti tratati cu tiazide poate sa apara hiperuricemie sau poate fi precipitat atacul de guta.

Dezechilibre electrolitice

Ca in cazul tuturor pacientilor care urmeaza tratament diuretic, trebuie efectuate determinari ale concentratiilor plasmatice ale electrolitilor la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semne care avertizeaza aparitia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenta, neliniste, dureri sau crampe musculare, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastro-intestinale, cum sunt greata sau varsaturi (vezi pct. 4.8).

Hipopotasemie

Cu toate ca poate sa apara hipopotasemie in cazul utilizarii diureticelor tiazidice, terapia asociata cu telmisartan poate determina reducerea hipopotasemiei induse de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii care prezinta diureza rapida, la pacientii care primesc un aport necorespunzator de electroliti pe cale orala si la pacientii care urmeaza un tratament concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).

Hiperpotasemie

Invers, din cauza antagonizarii la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) prin componenta telmisartan a Tezeo HCT, poate sa apara hiperpotasemia. Cu toate ca, in cazul utilizarii telmisartan/hidroclorotiazida, nu s-a evidentiat hiperpotasemie clinic semnificativa, factorii de risc pentru aparitia hiperpotasemiei includ insuficienta renala si/sau insuficienta cardiaca si diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu trebuie administrati cu precautie impreuna cu Tezeo HCT (vezi pct. 4.5).

Hiponatremie si alcaloza hipocloremica

Nu exista dovezi conform carora telmisartan/hidroclorotiazida ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este in general mic si, de obicei, nu necesita tratament.

Hipercalcemie

Tiazidele pot sa determine scaderea excretiei urinare a calciului si pot sa determine o crestere usoara si intermitenta a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcata poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Administrarea tiazidelor trebuie intrerupta inainte de efectuarea testelor pentru evaluarea functiei paratiroidiene.

Hipomagneziemie

S-a demonstrat ca tiazidele maresc excretia urinara a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Diferente etnice

Dupa cum s-a observat in cazul utilizarii tuturor ARA II, telmisartanul este aparent mai putin eficace ca antihipertensiv la populatia ce apartine rasei negre, decat la cei care apartin altei rase, posibil din cauza prevalentei crescute a concentratiilor mici ale reninei la pacientii hipertensivi ce apartin rasei negre.

Altele

Ca in cazul utilizarii oricarui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau ateroscleroza avansata poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Generale

Reactiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazida pot sa apara la pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, dar este mai probabil sa apara la cei cu astfel de antecedente.

In cazul utilizarii diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, a fost raportata exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea pct.4.8). In cazul in care apare o reactie de fotosensibilitate in cursul tratamentului se recomanda oprirea acestuia. Daca este necesara reluarea administrarii diureticului, este recomandata protejarea suprafetelor expuse la soare sau radiatii UVA artificiale.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).

Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucom secundar acut cu unghi inchis

Hidroclorotiazida, o sulfonamida, poate provoca o reactie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis.

Simptomele includ un debut acut al scaderii acuitatii vizuale sau al durerii oculare si se manifesta, de obicei, intr-un interval de ore pana la saptamani de la inititierea tratamentului medicamentos.

Glaucomul cu unghi inchis netratat poate duce la pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal este intreruperea hidroclorotiazidei, in cel mai scurt timp posibil. In cazul in care presiunea intraoculara nu poate fi controlata, exista posibilitatea de a lua in considerare initierea prompta a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru aparitia unui glaucom cu unghi inchis pot include antecedente de alergie la penicilina sau sulfonamida.

Acest medicament contine o substanta activa, hidroclorotiazida, care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Toxicitate respiratorie acuta

Dupa administrarea de hidroclorotiazida au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acuta, inclusiv sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei in decurs de cateva minute pana la cateva ore de la administrarea de hidroclorotiazida. La debut, simptomele includ dispnee, febra, deteriorare pulmonara si hipotensiune. Daca se suspecteaza

diagnosticul de ARDS, trebuie retras Tezeo HCT si trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicata la pacienti cu ARDS anterior in urma administrarii de hidroclorotiazida.

Excipienti

Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: acest medicament contine sorbitol 348,3 mg in fiecare comprimat.

Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: acest medicament contine sorbitol 348,3 mg in fiecare comprimat.

Trebuie luat in considerare efectul aditiv al medicamentelor administrate concomitent care contin sorbitol (sau fructoza) si aportul de sorbitol (sau fructoza) in alimentatie.

Continutul de sorbitol din medicamente pentru administrare orala poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orala utilizate concomitent.

Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF) nu trebuie sa ia/sa le fie administrat acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Litiu

In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate cresteri reversible ale concentratiilor plasmatice de litiu si ale toxicitatii acestuia. De asemenea, in cazul utilizarii antagonistilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de o combinatie de telmisartan cu hidroclorotiazida), au fost raportate rareori astfel de cazuri. Administrarea in asociere de litiu si Tezeo HCT nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca aceasta asociere se dovedeste esentiala, este recomandata monitorizarea cu atentie a concentratiei plasmatice a litiului in timpul utilizarii concomitente.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu si hipopotasemie (de exemplu, alte diuretice care elimina potasiu, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica, acid salicilic si derivatii sai).

Daca aceste substante urmeaza sa fie prescrise impreuna cu asocierea hidroclorotiazida-telmisartan, este recomandata monitorizarea potasemiei. Aceste medicamente pot potenta efectul hidroclorotiazidei asupra concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot creste potasemia sau pot induce hiperpotasemie (de exemplu, inhibitorii ACE, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu, ciclosporina sau alte medicamente, cum este heparina sodica)

Daca aceste medicamente urmeaza sa fie prescrise impreuna cu asocierea hidroclorotiazida- telmisartan, este recomandata monitorizarea potasemiei. Pe baza experientei privind utilizarea altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a medicamentelor de mai sus poate determina cresterea potasemiei si, prin urmare, nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Medicamente care sunt influentate de modificarile concentratiilor plasmatice ale potasiului

Este recomandata monitorizarea periodica a potasemiei si ECG in cazul administrarii Tezeo HCT in asociere cu aceste medicamente ale caror actiuni sunt influentate de modificarile potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice, antiaritmice) si urmatoarele medicamente care pot produce torsada varfurilor (care includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor care predispune la aparitia torsadei varfurilor.

antiaritmice de clasa Ia (de exemplu, chinidina, hidrochinidina, disopiramida)

antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

unele antipsihotice (de exemplu, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)

altele (de exemplu, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).

Glicozide digitalice

Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazida favorizeaza aparitia aritmiei determinata de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci cand telmisartanul a fost administrat concomitent cu digoxina s-a observat cresterea valorii mediane a varfului de concentratie plasmatica a digoxinei (49%) si a concentratiei minime a acesteia (20%). In timpul initierii, ajustarii dozelor si a intreruperii tratamentului cu telmisartan, concentratia plasmatica a digoxinei trebuie monitorizata pentru a fi mentinuta in intervalul terapeutic.

Alte medicamente antihipertensive

Telmisartanul poate potenta efectul hipotensor al altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si functia renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina)

Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformina

Metformina trebuie administrata cu precautie: risc de acidoza lactica indusa de o posibila insuficienta renala functionala determinata de hidroclorotiazida.

Rasini - colestiramina si colestipol

Absorbtia hidroclorotiazidei este scazuta in prezenta rasinilor anionice schimbatoare de ioni.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu, acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 si AINS neselective) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice si a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice si a efectelor antihipertensive ale antagonistilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienti cu functia renala compromisa (de exemplu, pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functia renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv un risc de insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. Ca urmare, combinatia trebuie administrata cu atentie, in special la varstnici. Dupa inceperea tratamentului asociat si, in continuare periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua in considerare monitorizarea functiei renale.

In cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a determinat cresterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 si Cmax ale ramipril si ramiprilat. Relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta.

Amine vasoconstrictoare (de exemplu, noradrenalina) Efectul aminelor vasoconstrictoare poate fi scazut.

Curarizante antidepolarizante (de exemplu, tubocurarina)

Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potentat de hidroclorotiazida.

Medicamente utilizate in tratamentul gutei (de exemplu, probenecid, sulfinpirazona si alopurinol) Poate fi necesara ajustarea tratamentului cu uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia plasmatica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea in asociere cu tiazide poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Saruri de calciu

Diureticele tiazidice pot determina cresterea calcemiei din cauza excretiei scazute a acestuia. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu, tratamentul cu vitamina D), trebuie monitorizata calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.

Beta-blocante si diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergice (de exemplu, atropina, biperiden) pot determina cresterea biodisponibilitatii diureticelor tiazidice prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului.

Amantadina

Tiazidele pot determina cresterea riscului reactiilor adverse la amantadina.

Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamida, metotrexat)

Tiazidele pot determina reducerea excretiei renale a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietatilor lor farmacologice, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensoare ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostina.

In plus, hipotensiunea ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, hipnotice sau antidepresive.

Sarcina
Sarcina

Tratamentul cu ARAII nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu ARAII este contraindicat in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Nu exista date adecvate privind utilizarea unei combinatii de telmisartan cu hidroclorotiazida la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu ARAII, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu ARAII este considerata esentiala, pacientelor care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa li se schimbe tratamentul cu tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu ARA II in perioada trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate la om (diminuarea functiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3). Daca expunerea la ARAII a aparut din perioada trimestrului al doilea de sarcina, este recomandata investigarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii ale caror mame au luat ARA II trebuie tinuti sub atenta observatie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).

Datele provenite in urma utilizarii hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, in special in primul trimestru de sarcina. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida

traverseaza placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de actiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina poate compromite gradul de perfuzie feto-placentara si poate produce efecte fetale si neonatale cum sunt icterul, tulburarile de echilibru electrolitic si trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru edeme gestationale, hipertensiune arteriala de sarcina sau preeclampsie, din cauza riscului de scadere a volumului plasmatic si hipoperfuzare placentara, fara un efect benefic asupra evolutiei afectiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru hipertensiunea arteriala esentiala la femeile gravide, cu exceptia cazurilor rare in care nu se pot utiliza alte tratamente.

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile informatii in legatura cu utilizarea telmisartan/hidroclorotiazida in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea Tezeo HCT si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales in cazul alaptarii unui copil nou-nascut sau prematur.

Hidroclorotiazida este excretata in laptele uman in cantitati mici. Administrarea de tiazide in doze mari poate inhiba secretia de lapte prin cresterea diurezei. Nu este recomandata utilizarea Tezeo HCT in timpul alaptarii. In cazul in care se utilizeaza Tezeo HCT in timpul alaptarii, dozele trebuie mentinute la cele mai mici valori posibile.

Fertilitatea

In studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan si hidroclorotiazidei asupra fertilitatii masculine sau feminine.

Condus auto
Tezeo HCT poate influenta abilitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Ameteala sau somnolenta poate sa apara ocazional in timpul tratamentului cu Tezeo HCT.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactia adversa raportata cel mai frecvent este ameteala. Cu frecventa rara pot apare angioedeme grave (≥1/10000 si mai mic 1/1000).

Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg comprimate: Incidenta generala a reactiilor adverse raportate in cazul administrarii telmisartan/hidroclorotiazida a fost comparabila cu cea raportata in caz de administrare numai a telmisartanului, in studii randomizate controlate, in care la 1471 pacienti randomizati le-au fost administrate telmisartan plus hidroclorotiazida (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legatura intre reactiile adverse si doza si nu s-a constatat nici o corelatie cu privire la sexul, varsta sau rasa pacientilor.

Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate: Incidenta generala si structura reactiilor adverse raportate in cazul administrarii telmisartan/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg a fost comparabila cu cea raportata in caz de administrare a telmisartan/hirdroclorotiazida 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legatura intre reactiile adverse si doza si nu s-a constatat nici o corelatie cu privire la sexul, varsta sau rasa pacientilor.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate in toate studiile clinice si care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) in cazul administrarii de telmisartan plus hidroclorotiazida, decat in cazul administrarii placebo, sunt prezentate mai jos, functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe. In timpul tratamentului cu Tezeo HCT, pot sa apara reactiile adverse cunoscute in cazul fiecarui component administrat singur, dar care nu au fost observate in studiile clinice.

Reactiile adverse au fost clasificate, in ceea ce priveste frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1: Pe baza experientei de dupa punerea pe piata

2: Pentru informatii suplimentare, a se vedea sub-punctul Descrierea reactiilor adverse selectate.

Informatii suplimentare in legatura cu componentele individuale

Reactiile adverse raportate anterior in legatura cu una dintre componentele individuale sunt reactii adverse potentiale si in cazul Tezeo HCT, chiar daca nu au fost observate in studiile clinice cu acest medicament.

Telmisartan

Reactiile adverse au aparut cu aceeasi frecventa atat la pacientii tratati cu telmisartan, cat si la cei tratati cu placebo.

Incidenta generala a reactiilor adverse raportate in cazul administrarii telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabila cu placebo (43,9%), in studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reactiilor adverse de mai jos a fost intocmita pe baza studiilor clinice la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala cu telmisartan sau la pacienti cu varsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc de aparitie a evenimentelor cardiovasculare.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Functie hepatica anormala/ tulburari hepatice

Cele mai frecvente cazuri de functie hepatica anormala /tulburari hepatice din experienta dupa punerea pe piata cu telmisartan au aparut la pacienti japonezi. Pacientii japonezi sunt mai predispusi sa manifeste aceste reactii adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta sporita a aparitiei sepsisului in cazul administrarii telmisartan comparativ cu placebo. Aceasta reactie poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent (vezi pct. 5.1).

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstitiale din experienta de dupa punerea pe piata, in asociere temporala cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.

Cancer cutanat de tip non-melanom

Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
La om, datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan sunt limitate. Nu a fost stabilit gradul in care hidroclorotiazida este eliminata prin hemodializa.

Simptome

Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arteriala si tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, varsaturi, cresteri ale concentratiei creatininei serice si insuficienta renala acuta. Supradozajul cu hidroclorotiazida se asociaza cu depletia electrolitilor (hipopotasemie, hipocloremie) si hipovolemie rezultand din diureza excesiva. Cele mai frecvente semne si simptome de supradozaj sunt greata si somnolenta. Hipopotasemia poate determina spasme musculare si/sau accentuarea aritmiei, asociata cu utilizarea concomitenta de digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Abordare terapeutica

Telmisartanul nu este indepartat prin hemodializa. Pacientii trebuie monitorizati atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Abordarea terapeutica depinde de timpul scurs dupa ingerare si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau lavajul gastric. In tratamentul supradozajului poate fi utila administrarea de carbune activat. Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si i se vor administra rapid solutii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente active pe sistemul renina-angiotensina, antagonisti de angiotensina II si diuretice, Codul ATC: C09DA07

Tezeo HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II (ARA II), telmisartan si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare componenta in parte. Tezeo HCT administrat o data pe zi determina scaderi eficace si omogene ale tensiunii arteriale in cadrul dozelor terapeutice.

Mecanism de actiune

Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ dupa administare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, avand afinitate foarte mare pentru situsul sau de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, care este responsabil de actiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1.

Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartan nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT2 si alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescuta de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.

O doza de 80 mg telmisartan, administrata la voluntari sanatosi, inhiba aproape complet cresterea tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil pana la 48 ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afecteaza mecanismele reabsorbtiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescand direct excretia de sodiu si clor, in cantitati aproximativ egale. Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei determina reducerea volumului plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, crescand in consecinta pierderea urinara de potasiu si bicarbonat si scaderea concentratiei plasmatice a potasiului. Administrarea in asociere cu telmisartanul tinde sa inverseze pierderea de potasiu asociata cu administrarea acestor diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc in 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, actiunea persistand aproximativ 6-12 ore.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale

Dupa administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensiva devine evidenta treptat in decursul a 3 ore. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4-8 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul tratamentului de lunga durata. Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulator.

Aceasta se confirma si prin masuratorile efectuate in momentul efectului maxim si imediat inainte de administrarea dozei urmatoare (prin raportul dintre concentratia plasmatica inaintea administrarii dozei urmatoare si concentratia plasmatica maxima care se mentine constant peste 80 % pentru doze de 40 si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo).

La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica, fara a afecta frecventa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul,

hidroclorotiazida si lisinoprilul).

Informatii in plus, care sa fie incluse pentru asocierea de doze 80 mg/25 mg:

Intr-un studiu clinic, controlat, dublu orb (n= 687 pacienti evaluati pentru eficacitate) in grupul care nu raspunde la asocierea 80 mg/12,5 mg, a fost demonstrat un efect crescut de scadere a tensiunii arteriale, produs de asocierea 80 mg/25 mg prin comparatie cu grupul care a continuat tratamentul cu asocierea 80 mg/12,5 mg, si anume de 2,7/1,6 mm Hg (tensiunea arteriala sistolica/tensiunea arteriala diastolica) (diferenta reprezinta modificarile mediei ajustate fata de valorile initiale). Intr-un studiu clinic de urmarire in care a fost utilizata asocierea 80 mg/25 mg, tensiunea arteriala a fost mult mai scazuta (rezultand o scadere totala de 11,5/9,9 mm Hg (tensiunea arteriala sistolica/tensiunea arteriala diastolica)).

Intr-o analiza coroborata de date din doua studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8 saptamani comparativ cu valsartan/hidroclorotiazida 160 mg/25 mg (n=2121 pacienti evaluati pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de scadere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2 mm Hg (tensiunea arteriala sistolica/tensiunea arteriala diastolica) (diferenta reprezinta modificarile mediei ajustate fata de valorile initiale) in favoarea combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg.

La intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound. Incidenta tusei seci a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.

Eficacitate si siguranta clinica

Preventie cardiovasculara

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale asocierii dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienti cu varsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boala coronariana, accident vascular cerebral, AIT, boala arteriala periferica sau diabet zaharat de tip 2 insotit de dovezi de afectare a organelor tinta (de exemplu, retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta o populatie cu risc pentru evenimente cardiovasculare.

Pacientii au fost randomizati intr-unul din urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) sau o asociere intre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) si au fost urmariti o perioada medie de 4,5 ani.

Telmisartanul a demonstrat un efect similar cu al ramiprilului in ceea ce priveste reducerea incidentei componentelor criteriului principal de evaluare, compus din decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal, accidentul vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta criteriului principal de evaluare a fost similara in grupul tratat cu telmisartan (16,7%) si in cel tratat cu ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan, comparativ cu ramiprilul, a fost de 1,01 (II 97,5% 0,93 -1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019, cu o limita de 1,13). Rata mortalitatii din orice cauza a fost de 11,6% la pacientii tratati cu telmisartan si, respectiv, de 11,8% la pacientii tratati cu ramipril.

S-a evidentiat ca eficacitatea telmisartanului este similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste criteriul de evaluare secundar pre-specificat de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal si accident vascular cerebral neletal [0,99 (II 97,5% 0,90-1,08), p (non-inferioritate) = 0,0004], acesta fiind criteriul principal de evaluare in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study/Studiu de evaluare al preventiei evenimentelor cardiace), care a investigat efectul ramiprilului, comparativ cu placebo.

In studiul TRANSCEND, pacienti intoleranti la IECA care, altfel, aveau criterii de includere similare cu cele din studiul ONTARGET, au fost randomizati in grupuri la care s-a administrat telmisartan

80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele medicamente fiind adaugate tratamentului standard. Perioada medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste incidenta criteriului de evaluare principal compus (deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) [15,7% in grupul tratat cu telmisartan si 17,0% in grupul la care s-a administrat placebo, cu un risc relativ de 0,92 (II 95% 0,81–1,05, p = 0,22)]. S-a evidentiat beneficiul telmisartanului, comparativ cu placebo, in ceea ce priveste obiectivul final secundar

pre-specificat compus din decesul din cauze cardiovasculare, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (II 95% 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu in ceea ce priveste mortalitatea cardiovasculara (risc relativ 1,03, II 95% 0,85 – 1,24).

La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si angioedemul au fost raportate mai putin frecvent decat la pacientii tratati cu ramipril, in timp ce hipotensiunea arteriala a fost raportata mai frecvent pentru telmisartan.

Asocierea dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea din cauze cardiovasculare si mortalitatea din orice cauza au fost numeric mai mari pentru asocierea celor doua medicamente. In plus, incidenta aparitiei hiperkaliemiei, insuficientei renale, hipotensiunii arteriale si a sincopei a fost mai mare in grupul tratat cu asocierea celor doua medicamente. Prin urmare, nu se recomanda administrarea asocierii dintre telmisartan si ramipril la aceasta grupa de pacienti.

In studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectiva a aparitiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacientii de 50 de ani sau mai varstnici care au prezentat recent un accident vascular cerebral a fost observata o crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului in cazul administrarii telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de incredere 1,00 - 2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis letal a fost crescuta la pacientii care li s-a administrat telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de incredere 1,14 - 3,76)]. Aceasta crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului asociata cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent.

Doua studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continua a telmisartan in monoterapie si in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetica Veterans Affairs)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si unui blocant al receptorilor de angiotensina II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. Pentru informatii mai detaliate, vezi mai sus la pct. „Preventie cardiovasculara”. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizand criterii de evaluare finale cardiovasculare si privind afectarea renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare si accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului

in care s-a administrat placebo, evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si disfunctie renala) fiind raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Studiile epidemiologice au aratat ca tratamentul de lunga durata cu hidroclorotiazida reduce riscul mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Nu se cunosc pana in prezent efectele combinatiei in doza fixa de telmisartan/hidroclorotiazida asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95

%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa- raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisartan / hidroclorotiazida la toate subgrupele de copii si adolescenti in hipertensiunea arteriala (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
La subiecti sanatosi, administrarea concomitenta de hidroclorotiazida si telmisartan nu pare sa afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substante.

Absorbtie

Telmisartan: Dupa administrare orala concentratiile maxime de telmisartan sunt atinse in 0,5-1,5 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta pentru telmisartan administrat in doze de 40 mg si 160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc usor biodisponibilitatea telmisartanului, determinand reducerea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg si cu aproximativ 19 %, pentru o doza de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca reducerea modesta a ASC sa nu determine o scadere a eficacitatii terapeutice. Dupa administrari repetate, telmisartanul nu se acumuleaza semnificativ in plasma.

Hidroclorotiazida: Dupa administrarea orala de Tezeo HCT, concentratiile maxime de hidroclorotiazida se ating in aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excretiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 60 %.

Distributie

Telmisartanul se leaga in mare masura de proteinele plasmatice (mai mare 99,5 %), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicand o legare tisulara suplimentara.

Hidroclorotiazida se leaga in proportie de 68 % de proteinele plasmatice si volumul sau aparent de distributie este de 0,83-1,14 l/kg.

Metabolizare

Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formand acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului initial este singurul metabolit care a fost identificat la om. Dupa o singura doza de telmisartan marcat 14 C, glucuronidul reprezinta 11 % din radioactivitatea masurata in plasma. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate in metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizata in organism.

Eliminare

Telmisartan: dupa administrare intravenoasa sau dupa administrare orala a telmisartanului marcat 14 C, cea mai mare parte din doza administrata (mai mare 97 %) a fost eliminata in materiile fecale, prin intermediul excretiei biliare. In urina au fost decelate doar cantitati mici.

Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului dupa administrare orala este mai mare 1500 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai mare 20 ore.

Hidroclorotiazida este eliminata aproape in totalitate ca substanta nemodificata pe cale urinara. Aproximativ 60 % din doza orala se elimina ca substanta nemodificata intr-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineara in cazul administrarii dozelor cuprinse intre 20 - 160 mg, cu cresteri disproportionale ale concentratiei plasmatice (Cmax si ASC), in cazul cresterii dozelor.

Hidroclorotiazida prezinta farmacocinetica lineara. Varstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu difera la varstnici fata de cei cu varste sub 65 ani.

Sex

Concentratiile plasmatice de telmisartan sunt in general de 2-3 ori mai mari la femei decat la barbati. Cu toate acestea, in studiile clinice, nu s-au constatat cresteri semnificative ale raspunsului tensiunii arteriale sau a frecventei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesara ajustarea dozei. A existat o tendinta catre concentratii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decat la barbati. Acest fapt nu este considerat ca avand relevanta clinica.

Insuficienta renala

Excretia renala nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experientei modeste dobandite la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Telmisartan nu este eliminat din sange prin hemodializa. La pacienti cu afectare renala, rata eliminarii hidroclorotiazidei este redusa. Intr-un studiu tipic la pacienti cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost marit. La pacienti anurici, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Insuficienta hepatica

Studiile de farmacocinetica la pacienti cu insuficienta hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute de pana la aproape 100 %. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta hepatica.

Date preclinice de siguranta

Tezeo HCT 80 mg/25 mg comprimate:

Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care contine asocierea in doza fixa 80 mg/25 mg.

In studiile preclinice de siguranta, efectuate prin administrarea asociata de telmisartan si hidroclorotiazida, la sobolani si caini normotensivi, doze care determina expunere comparabila cu cea determinata de dozele situate in intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat dupa administrarea individuala a fiecarei substante. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanta pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atat pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cat si pentru ARA II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (numar eritrocite, hemoglobina, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale ureei si creatininei in sange), cresterea activitatii reninice plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare si leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala si adapostirea in grupuri a animalelor. La caine, s-au observat dilatare si atrofie tubulara renala. Se considera ca aceste modificari sunt cauzate de activitatea farmacologica a telmisartanului.

Nu a fost evidentiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentratii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltarii post-natale a puilor cum sunt greutate corporala mai scazuta si deschidere intarziata a ochilor.

In studiile in vitro nu s-au evidentiat pentru telmisartan efecte mutagene si nici activitate clastogena relevanta, iar la sobolan si soarece nu s-au evidentiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazida au aratat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, in cadrul unor modele experimentale. Cu toate acestea, experienta vasta pentru administrarea de hidroclorotiazida la om nu a dovedit o asociere intre utilizarea acesteia si cresterea frecventei neoplasmelor.

Pentru potentialul toxic fetal al combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida, vezi pct. 4.6.