Indicatii
Hipertensiune arteriala
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.
Preventia cardiovasculara
Scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara la adulti cu:
afectiune cardiovasculara aterotrombotica simptomatica (antecedente de boala ischemica coronariana, accident vascular cerebral sau boala arteriala periferica) sau
diabet zaharat de tip 2 cu afectare documentata a organelor tinta.
Dozaj
Doze
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Doza uzuala eficace este de 40 mg, administrata zilnic, o data pe zi. Unii pacienti pot beneficia de efect terapeutic chiar la o doza zilnica de 20 mg. Doza de 20 mg poate fi obtinuta prin divizarea comprimatului de 40 mg, care prezinta linie mediana, in doze egale. In cazurile in care nu este atinsa valoarea tinta a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescuta pana la maximum 80 mg, administrata zilnic, o data pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat in asociere cu diuretice tiazidice, cum este hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui determinat de telmisartan, in ceea ce priveste efectul hipotensiv. Cand se intentioneaza cresterea dozei, trebuie avut in vedere faptul ca efectul antihipertensiv maxim este atins, in general, dupa 4 pana la 8 saptamani de la initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Preventie cardiovasculara
Doza recomandata este de 80 mg o data pe zi. Nu se cunoaste daca doze de telmisartan mai mici de 80 mg sunt eficace in scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara.
La initierea tratamentului cu telmisartan pentru scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara se recomanda monitorizarea atenta a tensiunii arteriale si, daca este necesar, ajustarea dozelor medicamentelor antihipertensive.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea la pacienti cu insuficienta renala severa sau care efectueaza sedinte de hemodializa. La acesti pacienti, se recomanda o doza initiala mai mica, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata.
Utilizarea concomitenta de telmisartan si aliskiren este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Insuficienta hepatica
Tezeo este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza nu trebuie sa depaseasca 40 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti varstnici.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Tezeo la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele Tezeo se administreaza pe cale orala, o data pe zi, si trebuie administrate cu lichid, cu sau fara alimente.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Telmisartan trebuie pastrat in blistere sigilate, din cauza proprietatilor higroscopice ale comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat inainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Afectiuni biliare obstructive.
Insuficienta hepatica severa.
Administrarea concomitenta a Tezeo cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).
Atentionari
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, la pacientele care intentioneaza sa ramana gravide, tratamentul cu telmisartan trebuie inlocuit cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in timpul sarcinii. Cand se diagnosticheaza prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Tezeo nu trebuie administrat la pacientii cu colestaza, afectiuni biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartanul este eliminat, in principal, pe cale biliara. Este de asteptat ca acesti pacienti sa prezinte un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tezeo trebuie utilizat numai cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala in cazul pacientilor cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional care sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina angiotensina aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
In cazul in care Tezeo este utilizat la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si creatininemiei. Nu exista experienta privind administrarea telmisartanului la pacienti cu transplant renal recent.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu hipovolemie si/sau hiponatriemie aparute ca urmare a tratamentului intensiv cu diuretice, dietei hiposodate, diareei sau varsaturilor, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa administrarea primei doze de Tezeo. Astfel de conditii patologice trebuie corectate inainte de a se administra telmisartan. Hipovolemia si/sau hiponatremia trebuie corectate inainte de a se administra telmisartan.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron
Utilizarea de telmisartan in asociere cu aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau cu insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte afectiuni insotite de stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina- angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau afectiuni renale subiacente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu medicamente care influenteaza acest sistem, cum este telmisartanul, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor raspunde, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea telmisartanului nu este recomandata.
Stenoza de valva aortica si de valva mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Similar altor vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii cu stenoza de valva aortica sau de valva mitrala, sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Pacienti cu diabet zaharat tratati cu insulina sau cu medicamente antidiabetice
La acesti pacienti, poate aparea hipoglicemie in timpul tratamentului cu telmisartan. Prin urmare, la acesti pacienti, trebuie avuta in vedere o monitorizare corespunzatoare a glicemiei; poate fi necesara o modificare a dozei de insulina sau de antidiabetic, atunci cand este cazul.
Hiperpotasemie
Utilizarea medicamentelor care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron poate determina hiperpotasemie.
La varstnici, pacienti cu insuficienta renala, pacienti cu diabet zaharat, pacienti tratati concomitent cu alte medicamente care pot creste potasemia si/sau la pacientii cu tulburari aparute in cursul tratamentului, hiperpotasemia poate fi letala.
Inainte de a lua in considerare utilizarea concomitenta a medicamentelor care influenteaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu. Principalii factori de risc pentru hiperpotasemie care trebuie luati in considerare sunt:
Diabetul zaharat, insuficienta renala, varsta (mai mare de 70 de ani).
Asocierea cu unul sau mai multe medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina- aldosteron si/sau administrarea concomitenta cu suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele de medicamente care pot determina hiperpotasemie sunt substituentii de sare care contin potasiu, diureticele care economisesc potasiu, inhibitorii ECA, antagonistii receptorilor de angiotensina II, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS, incluzand inhibitori selectivi ai COX-2), heparina, imunosupresoarele (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprimul.
Tulburarile aparute in cursul tratamentului, in special deshidratarea, decompensarea acuta cardiaca, acidoza metabolica, deteriorarea functiei renale, agravarea brusca a afectiunii renale (de exemplu in caz de boli infectioase), citoliza (de exemplu ischemie acuta periferica, rabdomioliza, traumatisme extinse).
La pacientii cu factori de risc, se recomanda monitorizarea atenta a valorilor potasemiei (vezi pct. 4.5). Diferente etnice
Asa cum s-a observat si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, telmisartanul si alti
antagonisti ai receptorilor angiotensinei II sunt aparent mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la
pacientii ce apartin rasei negre, comparativ cu pacientii de alta rasa, posibil din cauza prevalentei crescute a statusului hiporeninemic in cadrul populatiei cu hipertensiune arteriala ce apartine rasei negre.
Alte precautii si atentionari
Similar altor medicamente antihipertensive, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate cauza infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Sorbitol
Acest medicament contine sorbitol (E420). Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Asocierea dintre telmisartan si aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau cu insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) si nu este recomandata la alti pacienti (vezi pct. 4.3, 4.4). Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron, telmisartan poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creste in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente care pot produce la randul lor hiperkaliemie (substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprim.
Aparitia hiperpotasemiei depinde de factorii de risc asociati. Riscul este crescut in cazul administrarii in asociere a medicamentelor mentionate mai sus. Riscul este crescut in special in cazul asocierii cu diuretice care economisesc potasiul si cand se utilizeaza concomitent substituenti de sare care contin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ai ECA sau AINS prezinta un risc mai mic daca sunt strict respectate precautiile pentru utilizare.
Digoxina
Atunci cand telmisartanul a fost administrat concomitent cu digoxina, au fost observate cresteri ale valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime (49%) si a concentratiei plasmatice minime (20%) ale digoxinei. La initierea, ajustarea si intreruperea tratamentului cu telmisartan, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice de digoxina, pentru a mentine concentratiile in intervalul terapeutic.
Asocieri nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
Antagonistii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot determina cresterea semnificativa a potasemiei. In cazul in care administrarea concomitenta este indicata ca urmare a hipopotasemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie, iar valorile potasemiei trebuie monitorizate frecvent.
Litiu
In timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA sau antagonisti ai receptorilor angiotensinei II incluzand telmisartan, s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si toxicitatii litiului. Se recomanda monitorizarea atenta a valorilor litemiei, daca tratamentul concomitent este necesar.
Asocieri care necesita precautie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acidul acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitorii COX-2 si AINS neselective) pot sa scada efectul antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienti cu functie renala afectata (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functie renala afectata), administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate determina deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala acuta, care este, de regula, reversibila. Ca urmare, administrarea in asociere trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Dupa initierea tratamentului asociat si, ulterior periodic, pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.
In cadrul unui studiu, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a determinat cresterea de pana la 2,5 ori a ASC0-24 si a Cmax a ramiprilului si a ramiprilatului. Relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansa)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice, cum sunt furosemidul (diuretic de ansa) si hidroclorotiazida (diuretic tiazidic) poate determina depletie volemica si risc de hipotensiune arteriala cand se initiaza tratamentul cu telmisartan.
Asocieri care trebuie luate in considerare in cazul administrarii concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scadere a tensiunii arteriale a telmisartanului poate fi crescut prin administrarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive.
Pe baza proprietatilor lor farmacologice, se anticipeaza ca urmatoarele medicamente sa poata potenta efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, incluzand telmisartanul: baclofen, amifostina. In plus, hipotensiunea arteriala ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
Corticosteroizi (administrare sistemica)
Reducerea efectului antihipertensiv.
Sarcina
Utilizarea ARA II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Nu exista date adecvate privind utilizarea telmisartanului la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere usoara a riscului. Cu toate ca nu exista date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, pot exista riscuri similare in cazul acestei clase de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, la pacientele care
intentioneaza sa ramana gravide tratamentul cu telmisartan trebuie inlocuit cu un tratament antihipertensiv alternativ, care prezinta un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.
La om, este cunoscut faptul ca expunerea la tratamentul cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarzierea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). In cazul in care expunerea la ARA II a avut loc incepand cu cel de-al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Copii ai caror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii referitoare la utilizarea Tezeo in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea Tezeo in aceasta perioada, fiind de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite in ceea ce priveste utilizarea in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau a unui sugar nascut prematur.
Fertilitatea
In studiile preclinice, nu s-au observat efecte ale telmisartanului asupra fertilitatii masculine si feminine.
Condus auto
Atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut in vedere faptul ca in timpul administrarii unui antihipertensiv cum este Tezeo pot sa apara, ocazional, ameteli sau somnolenta.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile grave la medicament includ reactie anafilactica si angioedem, care pot aparea rar (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), si insuficienta renala acuta.
In cadrul studiilor clinice care au inclus pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala, incidenta globala a reactiilor adverse raportate in cazul telmisartanului a fost, in general, comparabila cu cea observata in cazul placebo (41,4% fata de 43,9%). Incidenta reactiilor adverse nu a fost dependenta de doza si a fost independenta de sexul, varsta sau rasa pacientilor. Profilul de siguranta al telmisartanului la pacientii tratati pentru scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara a fost similar cu cel observat la pacientii cu hipertensiune arteriala.
Reactiile adverse enumerate mai jos au fost raportate in studii clinice controlate efectuate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala si din raportarile de dupa punerea pe piata a medicamentului. Tabelul de mai jos include, de asemenea, reactiile adverse severe si reactiile care au determinat intreruperea administrarii, raportate in cadrul a trei studii clinice de lunga durata care au inclus 21642 de pacienti tratati cu telmisartan pentru scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara pana la 6 ani.
Reactiile adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse au fost clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari
Mai putin frecvente: Infectie de tract urinar, incluzand cistita, infectie a cailor respiratorii
superioare, incluzand faringita si sinuzita.
Rare: Sepsis, incluzand deces1
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemuluiimunitar
Rare: Reactie anafilactica, hipersensibilitate
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: Hiperpotasemie
Rare: Hipoglicemie (la pacientii cu diabet zaharat)
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Insomnie, depresie
Rare: Anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Sincopa
Rare: Somnolenta
Tulburari oculare
Rare: Tulburari de vedere
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: Vertij
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Bradicardie
Rare: Tahicardie
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala2, hipotensiune arteriala ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: Dispnee, tuse
Foarte rare: Boala pulmonara interstitiala4
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente: Durere abdominala, diaree, dispepsie, flatulenta, varsaturi Rare: Xerostomie, disconfort gastric, disgeuzie
Tulburari hepatobiliare
Rare: Afectarea functiei hepatice/tulburari hepatice3
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Prurit, hiperhidroza, eruptie cutanata tranzitorie
Rare: Angioedem (asociat, de asemenea, cu deces), eczema, eritem, urticarie, eruptii determinate de medicament, eruptii cutanate toxice
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: Dorsalgie (de exemplu sciatica), spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, dureri la nivelul extremitatilor, dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemanatoare tendinitei)
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Insuficienta renala, incluzand insuficienta renala acuta
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Durere la nivelul toracelui, astenie (slabiciune) Rare: Simptome asemanatoare gripei
Investigatii diagnostice
Mai putin frecvente: Cresterea creatininemiei
Rare: Scaderea concentratiei de hemoglobina, cresterea concentratiilor plasmatice ale acidului uric, cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, cresterea concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei.
1,2,3,4 Pentru informatii suplimentare, a se vedea subpunctul „Descrierea reactiilor adverse selectate”.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Sepsis
In cadrul studiului PRoFESS, s-a observat o incidenta crescuta a septicemiei in cazul administrarii telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi numai intamplator sau ar putea fi legat de un mecanism necunoscut pana in prezent (vezi si pct. 5.1).
Hipotensiune arteriala
Aceasta reactie adversa la medicament a fost raportata ca fiind frecventa la pacienti cu tensiune arteriala controlata la care s-a administrat telmisartan pentru scaderea morbiditatii de cauza cardiovasculara in plus fata de tratamentul standard.
Afectarea functiei hepatice/tulburari hepatice
Majoritatea cazurilor de afectare a functiei hepatice/tulburari hepatice raportate in cadrul experientei dupa punerea pe piata au aparut la pacienti japonezi. Pacientii japonezi sunt mai predispusi sa prezinte aceste reactii adverse.
Boala pulmonara interstitiala
Din experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala in asociere temporala cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Sunt disponibile informatii limitate privind supradozajul la om. Simptome
Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arteriala si
tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, cresterea creatininemiei si insuficienta renala acuta.
Tratament
Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Abordarea terapeutica depinde de perioada de timp care a trecut de la ingestie si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ inducerea emezei si/sau lavajul gastric. Administrarea carbunelui activat poate fi utila in tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentratiilor serice ale electrolitilor si creatininei. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale, pacientii trebuie asezati in decubit dorsal si trebuie sa li se administreze rapid solutii pentru substitutia volemica si a electrolitilor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente active pe sistemul renina-angiotensina, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, codul ATC: C09CA07.
Mecanism de actiune
Telmisartanul este un antagonist activ si specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1) cu administrare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II de pe situs-ul sau de legare de la nivelul subtipului de receptori AT1 pentru care prezinta o afinitate foarte crescuta, actiune responsabila de efectele cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu prezinta activitate agonista partiala asupra receptorului AT1. Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata.
Telmisartanul nu prezinta afinitate pentru alti receptori, incluzand receptorii AT2 sau alti receptori AT mai putin cunoscuti. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei suprastimulari a lor de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescuta de catre telmisartan. Concentratiile plasmatice ale aldosteronului sunt scazute de catre telmisartan. La om, telmisartanul nu inhiba renina plasmatica si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartanul nu inhiba ECA (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu se anticipeaza ca telmisartanul sa potenteze reactiile adverse mediate de bradikinina.
La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhiba aproape complet cresterea tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine timp de mai mult de 24 de ore si este inca masurabil timp de pana la 48 de ore.
Eficacitate si siguranta clinica
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Efectul antihipertensiv al telmisartanului apare treptat in decurs de 3 ore de la administrarea primei doze. Scaderea maxima a tensiunii arteriale este atinsa, in general, dupa 4 pana la 8 saptamani de la initierea tratamentului si se mentine pe parcursul tratamentului de lunga durata.
Efectul antihipertensiv se mentine constant timp de mai mult de 24 de ore de la administrare si include
cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, fapt demonstrat de masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulator. Aceasta este confirmata si de valorile raportului dintre concentratia plasmatica anterior administrarii urmatoarei doze si concentratia plasmatica maxima (trough to peak ratio), care se mentine in mod constant peste 80%, observate dupa administrarea dozelor de 40 si 80 mg telmisartan in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo.
Exista o tendinta aparenta de dependenta de doza a timpului de revenire a tensiunii arteriale sistolice (TAS) la valorile de la momentul initial. In aceasta privinta, datele referitoare la tensiunea arteriala diastolica (TAD) sunt neconcludente.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul scade atat tensiunea arteriala sistolica, cat si cea diastolica, fara a influenta frecventa cardiaca. Contributia efectelor diuretic si natriuretic ale medicamentului la activitatea sa de scadere a tensiunii arteriale ramane sa fie stabilita. Eficacitatea telmisartanului in scaderea tensiunii arteriale este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).
Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.
Frecventa tusei seci a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan, comparativ cu cei tratati cu inhibitori ai ECA in cadrul studiilor clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.
Preventia cardiovasculara
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si al asocierii telmisartanului cu ramipril asupra deceselor de cauza cardiovasculara la 25620 de pacienti cu varsta de 55 de ani sau peste cu antecedente de boala coronariana, accident vascular cerebral, AIT, boala arteriala periferica sau diabet zaharat tip 2 insotit de leziuni documentate ale organelor tinta (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta o populatie cu risc de evenimente cardiovasculare.
Pacientii au fost repartizati randomizat in una dintre urmatoarele grupe de tratament: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) sau asocierea telmisartan 80 mg cu ramipril 10 mg (n=8502) si au fost urmariti pentru o perioada medie de 4,5 ani.
Telmisartanul a demonstrat un efect similar ramiprilului in ceea ce priveste scaderea criteriului de evaluare final principal compus – deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta criteriului de evaluare final principal a fost similara in cadrul grupelor de tratament cu telmisartan (16,7%) si ramipril (16,5%). Riscul relativ pentru telmisartan comparativ cu ramiprilul a fost de 1,01 (II 97,5%, 0,93-1,10, valoarea p (non-inferioritate) =0,0019 pana la 1,13). Mortalitatea de orice cauza a fost de 11,6% pentru pacientii tratati cu telmisartan si de 11,8% pentru pacientii tratati cu ramipril.
S-a demonstrat ca eficacitatea telmisartanului este similara cu cea a ramiprilului in ceea ce priveste criteriul de evaluare final secundar prespecificat - deces, infarct miocardic neletal si accident vascular cerebral neletal [0,99 (II 97,5%, 0,90-1,08), valoarea p (non-inferioritate)=0,0004], criteriul de evaluare final principal in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo.
In studiul TRANSCEND au fost repartizati randomizat pacienti cu intoleranta la inhibitorii ECA dar care prezentau criterii de includere similare celor din studiul ONTARGET, in grupe de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau placebo (n=2972), ambele administrate in plus fata de tratamentul standard. Durata
medie de urmarire a fost de 4 ani si 8 luni. Nu au fost evidentiate diferente semnificative statistic in ceea ce priveste incidenta criteriului de evaluare final principal compus (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) [15,7% in grupul de tratament cu telmisartan si 17,0% in grupul placebo cu un risc relativ de 0,92 (II 95%, 0,81-1,05, p=0,22)]. Au existat dovezi ale efectului benefic al telmisartanului comparativ cu placebo in ceea ce priveste criteriul de evaluare final secundar compus – deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal si accident vascular cerebral neletal [0,87 (II 95%, 0,76-1,00, p=0,048)]. Nu au existat dovezi privind efecte benefice asupra mortalitatii de cauza cardiovasculara (risc relativ 1,03,
II 95%, 0,85-1,24).
Tusea si angioedemul au fost raportate mai putin frecvent la pacientii tratati cu telmisartan, comparativ cu pacientii tratati cu ramipril, insa hipotensiunea arteriala a fost raportata mai frecvent in cazul telmisartan.
Asocierea telmisartan cu ramipril nu a determinat beneficii suplimentare fata de administrarea fiecarui medicament in monoterapie. Mortalitatea de cauza cardiovasculara si mortalitatea de orice cauza au fost numeric mai mari in cazul administrarii asociate. In plus, in bratul de tratament asociat a fost raportata o incidenta semnificativ mai mare a hiperpotasemiei, insuficientei renale, hipotensiunii arteriale si sincopei. Prin urmare, la aceasta populatie nu se recomanda administrarea in asociere a telmisartanului cu ramipril.
In studiul clinic PRoFESS “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“ efectuat la pacienti cu varsta de 50 de ani sau peste cu un accident vascular cerebral recent in antecedente, s-a observat o incidenta mai mare a sepsisului in cazul tratamentului cu telmisartan, comparativ cu placebo, 0,70% fata de 0,49% [RR 1,43 (II 95%: 1,00 – 2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis cu evolutie letala a fost mai mare la pacientii tratati cu telmisartan (0,33%) comparativ cu pacientii din grupul placebo (0,16%) [RR 2,07 (II 95%: 1,14 – 3,76)]. Aceasta frecventa de aparitie crescuta a sepsisului, asociata cu utilizarea telmisartanului, ar putea fi fie intamplatoare, fie legata de un mecanism necunoscut pana in prezent.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele.
Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea telmisartanului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Efectele de scadere a tensiunii arteriale pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienti hipertensivi, in mare parte supraponderali, cu varsta cuprinsa intre 6 si mai mic de 18 ani (greutate corporala ≥ 20 kg si ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), dupa ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 tratati) sau 2 mg/kg (n = 31 tratati), pe o perioada de patru saptamani de tratament. De la includerea in studiu, existenta hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiata. La unii dintre pacientii investigati, dozele utilizate au fost mai mari decat cele recomandate in tratamentul hipertensiunii arteriale la populatia adulta, ajungand la o doza zilnica comparabila cu 160 mg, care a fost testata la adulti. Dupa ajustarea pentru efectele pe grupe de varsta, media modificarilor TAS fata de valoarea initiala (obiectivul primar) a fost de
-14,5 (1,7) mm Hg in grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, -9,7 (1,7) mmHg in grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg si -6,0 (2,4) in grupul la care s-a administrat placebo. Modificarile ajustate ale TAD fata de momentul initial au fost de -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg si, respectiv, -3,5 (2,1) mmHg. Modificarea a fost dependenta de doza. Datele de siguranta provenite din acest studiu la pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si mai mic de 18 ani au aparut, in general, sa fie similare cu cele observate la adulti. Siguranta tratamentului de lunga durata cu telmisartan la copii si adolescenti nu a fost evaluata.
Cresterea numarului de eozinofile, raportata la acest grup de pacienti, nu a fost inregistrata la adulti. Nu este cunoscuta semnificatia clinica si relevanta acestei modificari.
Aceste date clinice nu permit formularea de concluzii privind eficacitatea si siguranta telmisartanului la copii si adolescenti hipertensivi.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia telmisartanului este rapida, dar cantitatea absorbita este variabila. Biodisponibilitatea absoluta medie a telmisartanului este de aproximativ 50%.
Atunci cand telmisartanul este administrat impreuna cu alimente, scaderea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-∞) a telmisartanului variaza de la aproximativ 6% (in cazul administrarii dozei de 40 mg) la aproximativ 19% (in cazul administrarii dozei de 160 mg). La 3 ore dupa administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau impreuna cu alimente.
Liniaritate/non-liniaritate
Este de asteptat ca usoara scadere a ASC sa nu determine scaderea eficacitatii terapeutice.
Nu exista o relatie liniara intre doza administrata si concentratia plasmatica. Cmax si, in mai mica masura, ASC cresc in mod disproportionat in cazul administrarii de doze peste 40 mg.
Distributie
Telmisartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mare de 99,5%), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Valoarea medie a volumului aparent de distributie la starea de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin conjugare, rezultand metabolitul glucuronoconjugat al compusului de baza. Nu s-au evidentiat efecte farmacologice ale derivatului conjugat.
Eliminare
Telmisartanul este caracterizat printr-o farmacocintetica de degradare biexponentiala, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare terminal mai mare de 20 de ore. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) si, in
mai mica masura, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC), cresc in mod disproportional cu doza. Nu exista dovezi privind acumularea relevanta clinic a telmisartanului, in cazul utilizarii dozelor recomandate. Concentratiile plasmatice au fost mai mari la femei fata de barbati, fara a avea o influenta relevanta asupra eficacitatii.
Dupa administrare orala (si intravenoasa), telmisartanul se excreta aproape exclusiv prin materiile fecale, in principal sub forma nemodificata. Excretia urinara insumeaza sub 1 % din doza administrata.
Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este crescut (aproximativ 1000 ml/min), comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min).
Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienti hipertensivi (n = 57) cu varsta cuprinsa intre 6 si mai mic de 18 ani dupa administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru saptamani de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de la starea de echilibru pentru telmisartan la copii si adolescenti, precum si investigarea legata de diferentele de varsta. Cu toate ca studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativa a proprietatilor farmacocinetice la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 12 ani, rezultatele sunt in general in conformitate cu rezultatele observate la adulti si confirma non-liniaritatea telmisartanului, in special pentru Cmax.
Sex
S-au observat diferente ale concentratiilor plasmatice in functie de sex, cu Cmax si ASC fiind de aproximativ 3 si, respectiv, 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile observate la barbati.
Varstnici
Nu exista diferente intre profilul farmacocinetic al telmisartanului la varstnici si cel observat la pacientii cu varsta sub 65 ani.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata si severa, au fost observate concentratii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala care efectueaza sedinte de dializa au fost observate concentratii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice la subiectii cu insuficienta renala si, ca urmare, nu poate fi eliminat prin dializa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica
Studiile de farmacocinetica efectuate la pacienti cu insuficienta hepatica au demonstrat cresterea biodisponibilitatii absolute pana la aproape 100%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta hepatica.
Date preclinice de siguranta
In cadrul studiilor preclinice de siguranta, administrarea unor doze care determina o expunere comparabila cu cea care apare in cazul administrarii de doze terapeutice la om, a determinat scaderea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), tulburari ale hemodinamicii renale (cresteri ale azotului ureic sanguin si creatininemiei), precum si cresterea potasemiei la animalele cu valori normale ale tensiunii arteriale. La caini s-au observat dilatare si atrofii tubulare renale. De asemenea, la sobolani si caini s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamatie). Aceste reactii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atat in cazul inhibitorilor ECA cat si in cazul antagonistilor receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala.
La ambele specii s-au observat o activitate crescuta a reninei plasmatice si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, care constituie un efect de clasa al inhibitorilor ECA si antagonistilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificatie clinica.
Nu s-au observat dovezi clare ale unor efecte teratogene; cu toate acestea, la doze de telmisartan care determina efecte toxice, s-au observat efecte asupra dezvoltarii postnatale a puilor, cum sunt greutate corporala mai mica, intarzierea deschiderii ochilor.
In cadrul studiilor in vitro nu s-au evidentiat efecte mutagene, nici activitate clastogena relevanta; la sobolan si soarece nu s-au evidentiat efecte carcinogene.