Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
Tratamentul insuficientei cardiace cronice.
Dozaj
Doze
Hipertensiune arteriala
Adulti:
Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o data pe zi, in primele 2 zile, dupa care se continua cu 25 mg carvedilol, o data pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta treptat, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la doza maxima zilnica de 50 mg carvedilol, administrata o data pe zi sau in doze divizate.
Varstnici:
Pentru varstnici, doza de 12,5 mg asigura un control satisfacator in unele cazuri. Daca raspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescuta treptat, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la doza maxima zilnica recomandata de 50 mg carvedilol, administrata o data pe zi sau in doze divizate.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Angina pectorala cronica stabila
Adulti:
Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de doua ori pe zi, in primele 2 zile, dupa care se continua cu 25 mg carvedilol de doua ori pe zi. Conform datelor din literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandata pentru tratarea anginei pectorale cronice stabile este de 50 mg de doua ori pe zi.
Varstnici:
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol de doua ori pe zi. Ulterior, tratamentul se continua cu doza de 25 mg de doua ori pe zi, care este doza zilnica maxima recomandata.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficienta cardiaca cronica
Initierea terapiei cu carvedilol trebuie facuta sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a evaluarii riguroase a conditiei pacientului.
Doza trebuie crescuta treptat in functie de cerintele individuale.
Inaintea oricarei modificari a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de un specialist cu experienta in managementul insuficientei cardiace pentru a stabili daca statusul clinic al pacientului a ramas stabil. Doza de carvedilol nu trebuie crescuta in cazul unui pacient a carui insuficienta cardiaca s-a deteriorat de la ultima vizita, sau care prezinta semne de decompensare sau insuficienta cardiaca cronica instabila.
In cazul pacientilor cu tratament asociat cu diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai enzimei de conversie, dozele pentru celelalte medicamente administrate trebuie stabilite inaintea initierii tratamentului cu carvedilol.
Adulti
Doza recomandata pentru initierea tratamentului este de 3,125 mg de doua ori pe zi, timp de 2 saptamani. Daca aceasta doza este bine tolerata, se poate creste progresiv, la intervale de minim 2 saptamani, pana la 6,25 mg de doua ori pe zi, apoi la 12,5 mg de doua ori pe zi si apoi la 25 mg carvedilol de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta pana la cea mai mare doza tolerata de pacient.
La pacientii cu insuficienta cardiaca severa si cu greutate sub 85 kg, doza maxima recomandata este de 25 mg de doua ori pe zi si la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara sau medie si cu greutate peste 85 kg doza maxima recomandata este de 50 mg carvedilol de doua ori pe zi.
In timpul cresterii dozelor la pacientii cu o tensiune arteriala sistolica sub 100 mmHg, se poate produce deteriorarea/ afectarea functiei renale si/sau cardiace. De aceea, inaintea oricarei cresteri a dozei la acesti pacienti, trebuie evaluata de catre un medic, functia renala si eventualele simptome de agravare a insuficientei cardiace sau vasodilatatiei.
Agravarea temporara a insuficientei cardiace, vasodilatatiei sau retentia de lichide trebuie tratata prin ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conversie, sau poate fi necesara scaderea dozei de carvedilol sau chiar intreruperea temporara a tratamentului. In aceste conditii, doza de carvedilol nu trebuie crescuta, pana cand simptomele de agravare a insuficientei cardiace sau vasodilatatiei nu au fost stabilizate.
Daca tratamentul cu carvedilol este intrerupt pentru o perioada mai lunga de 2 saptamani, el trebuie reinitiat de la doza de 3,125 mg carvedilol de doua ori pe zi, care se va creste progresiv conform recomandarilor de mai sus.
Varstnici:
Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului si trebuie monitorizati cu atentie. Similar altor beta-blocante si, in special la pacientii cu afectiuni coronariene, intreruperea administrarii de carvedilol trebuie efectuata treptat.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficienta hepatica
Doza de carvedilol trebuie redusa la pacientii cu insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica severa carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesara ajustarea dozei (vezi si pct. 4.4).
Mod de administrare Administrare orala
Comprimatele trebuie administrate cu suficient lichid. La pacientii cu insuficienta cardiaca comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbtia medicamentului sa fie mai lenta si sa se reduca riscul aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Insuficienta cardiaca decompensata/instabila.
Bronhopneumopatie cronica obstructiva cu obstructie bronsica (vezi pct. 4.4).
Disfunctie hepatica semnificativa clinic.
Antecedente de bronhospasm sau astm bronsic.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei (in lipsa unui pacemaker permanent).
Bradicardie severa (sub 50 batai pe minut).
Soc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arteriala severa (presiune arteriala sistolica sub 85 mm Hg).
Angina Prinzmetal.
Feocromocitom netratat.
Acidoza metabolica.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5.)
Atentionari
Insuficienta cardiaca cronica
La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, in timpul cresterii dozelor de carvedilol poate sa apara agravarea insuficientei cardiace sau retentia de lichide. De aceea acesti pacienti trebuie sa fie monitorizati 2-3 ore dupa initierea terapiei si de fiecare data cand se creste doza de carvedilol. Daca apar astfel de simptome, doza de diuretic trebuie crescuta in timp ce doza de carvedilol trebuie mentinuta la fel pana la stabilizarea starii clinice. Functia renala trebuie, de asemenea, sa fie controlata inainte de cresterea dozei de medicament.
In unele cazuri, poate fi necesara scaderea dozei de carvedilol sau intreruperea temporara a tratamentului. Astfel de episoade nu exclud cresterea ulterioara cu succes a dozei de carvedilol. Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenta in asociere cu glicozidele digitalice, deoarece ambele medicamente prelungesc timpul de conducere atrioventriculara.
Disfunctie ventriculara stanga in urma unui infarct miocardic acut
Inainte de initierea tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie sa fie stabil din punct de vedere clinic, si sa fi primit un inhibitor al ECA cu cel putin 48 de ore inainte si doza inhibitorului ECA sa fi fost stabila pentru cel putin ultimele 24 de ore.
Boala pulmonara obstructiva cronica
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenta in cazul pacientilor cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) cu componenta bronhospastica, care nu sunt tratati cu medicatie pe cale orala sau inhalatorie, si numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential.
La pacientii cu tendinta la bronhospasm, poate sa apara detresa respiratorie ca rezultat al cresterii rezistentei la nivelul cailor respiratorii superioare. Pacientii trebuie sa fie monitorizati cu atentie la initierea terapiei si cresterea treptata a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusa in cazul aparitiei simptomelor de bronhospasm pe parcursul tratamentului.
Tulburari ale conducerii (AV)
Carvedilolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu conducerea AV incetinita, in mod special cu bloc AV de gradul 1.
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Daca pulsul pacientului scade la mai putin de 55 de batai pe minut, doza trebuie redusa.
Reactii bronhospasmotice
La pacientii cu tendinta de bronhospasm pot sa apara tulburari respiratorii ca urmare a cresterii rezistentei in caile respiratorii.
Utilizarea concomitenta de glicozide cardiotonice
Carvedilolul trebuie folosit cu precautie in asociere cu glicozizi digitalici datorita efectelor sinergice ale medicamentelor cu posibilitatea sa incetineasca conducerea AV (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de blocante ale canalelor de calciu
Monitorizarea atenta a ECG-ului si a tensiunii arteriale este necesara la pacientii tratati concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum este verapamilul sau diltiazemul sau cu alte medicamente antiaritmice.
Angina Prinzmetal
Medicamentele cu activitate beta-blocanta non-selectiva pot determina dureri toracice la pacientii cu angina Prinzmetal. Desi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocanta poate preveni aceste simptome, nu exista experienta clinica cu privire la administrarea sa la acesti pacienti. Totusi, trebuie sa se acorde atentie in administrarea de carvedilol pacientilor suspecti de a avea angina Prinzmetal.
Boala vasculara periferica
Carvedilolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala vasculara periferica deoarece beta- blocantele pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficiente arteriale.
Sindromul Raynaud
Carvedilolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu tulburari ale circulatiei sanguine periferice (de ex. sindrom Raynaud) deoarece pot exista exacerbari ale simptomelor.
Diabet zaharat
Carvedilolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu diabet zaharat deoarece medicamentul poate masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica si diabet zaharat, utilizarea carvedilolului poate fi asociata cu agravarea controlului glicemiei. De aceea, este necesara monitorizarea periodica la pacientii cu diabet zaharat a glicemiei cand se initiaza tratamentul cu carvedilol sau dupa fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).
Feocromocitom
La pacientii cu feocromocitom, inainte de utilizarea unui blocant beta-adrenergic trebuie initiat un tratament cu un blocant alfa-adrenergic. Desi carvedilolul are atat actiune alfa-blocanta cat si actiune beta-blocanta nu exista experienta in utilizarea carvedilolului in feocromocitom. Se impune prudenta in cazul administrarii carvedilolului in cazul suspicionarii feocromocitomului.
Tireotoxicoza
Carvedilolul poate masca simptomele de tireotoxicoza.
Miastenia gravis
Carvedilolul poate accentua simptomele miasteniei gravis.
Psoriazis
Pacientii cu antecedente de psoriazis asociate cu terapie cu beta-blocante trebuie sa utilizeze carvedilol numai dupa evaluarea raportului beneficiu-risc.
Anestezie si interventii chirurgicale majore
In cazul pacientilor supusi interventiilor chirurgicale cu anestezie generala, se recomanda precautie din cauza efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului si medicamentelor anestezice. Daca tratamentul cu carvedilol este continuat perioperator, trebuie acordata atentie la medicamentele anestezice care deprima functia miocardica, precum eter, ciclopropan si tricloretilena.
Sindrom de intrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie intrerupt brusc, in special, la pacientii cu boala coronariana ischemica. Intreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie sa se faca treptat (pe o perioada de doua saptamani). Au fost raportate la pacientii cu angina pectorala cazuri de exacerbari severe ale anginei si aparitia infarctului miocardic si aritmii ventriculare, precum si agravarea simptomelor la pacientii cu tireotoxicoza ca urmare a intreruperii bruste a tratamentului cu beta-blocant. Daca angina pectorala se
agraveaza, este recomandata administrarea carvedilolului din nou, cel putin pe o perioada temporara. Doza trebuie crescuta treptat in functie de cerintele individuale.
Hipersensibilitate
Precautie trebuie exercitata cand se administreaza carvedilol la pacientii cu antecedente de reactii grave de hipersensibilitate sau afectiuni alergice deoarece beta-blocantele pot sa creasca sensibilitatea la alergeni si seriozitatea reactiilor anafilactice. Raspunsul la injectare de adrenalina poate sa fie redus.
Lentile de contact
Purtatorii de lentile de contact trebuie sa tina cont de o posibila reducere a fluxului lacrimal.
Functia renala:
S-a remarcat deteriorarea reversibila a functiei renale in timpul terapiei cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu hipotensiune arteriala (sistolicasub 100 mm Hg), boala coronariana ischemica si ateroscleroza generalizata si/sau afectare renala subiacenta. La pacientii cu insuficienta cardiaca cu acesti factori de risc trebuie monitorizata functia renala in timpul cresterii dozei de carvedilol. Daca functia renala se deterioreaza semnificativ trebuie redusa doza de carvedilol sau intrerupta administrarea acestuia.
Talliton contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare ca intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza-Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Talliton contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Talliton 12,5 mg contine Sunset Yellow (E 110). Poate provoca reactii alergice.
Interactiuni
Au fost raportate atat interactiuni farmacodinamice cat si farmacocinetice cu beta-blocantele. Interactiuni farmacocinetice
Carvedilolul este un substrat precum si un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea medicamentelor transportate de catre glicoproteina P poate fi crescuta in cazul administrarii concomitente de carvedilol. In plus biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificata de catre inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii precum si inductorii enzimatici ai CYP 2D6 si CYP2C9 pot modifica stereoselectiv metabolizarea carvedilolului, ducand la concentratii plasmatice crescute sau scazute a formei R si S a carvedilolului. Mai jos, sunt prezentate unele exemple observate la pacienti sau subiecti sanatosi, dar lista nu este completa.
Digoxina: Concentratiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% cand digoxina si carvedilolul sunt administrate concomitent. Atat digoxina cat si carvedilolul incetinesc conducerea atrio-ventriculara. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice a digoxinei in cazul initierii, ajustarii sau intreruperii tratamentului cu carvedilol (vezi pct 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
Ciclosporina: Doua studii realizate la pacienti cu transplant renal si cardiac tratati cu ciclosporina pe cale orala au aratat o crestere a concentratiei plasmatice de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol. La aproximativ 30% din pacienti, a fost necesara reducerea dozei de ciclosporina pentru a mentine concentratia terapeutica de ciclosporina, in timp ce la ceilalti pacienti nu a fost necesara o ajustare a dozei. Pentru a mentine nivelurile terapeutice ale ciclosporinei este necesara o reducere in medie cu 10-20% a dozei de ciclosporina. Prin urmare, datorita variatiilor mari posibile ale concentratiei plasmatice ale ciclosporinei se recomanda monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol, si, daca este necesar, ajustarea dozelor.
Rifampicina: Intr-un studiu realizat la 12 subiecti sanatosi, administrarea rifampicinei a scazut concentratia plasmatica a carvedilolului cu pana la 70% probabil prin inducerea glicoproteinei P determinand o scadere a absorbtiei intestinale a carvedilolului.
Amiodarona: La pacientii cu insuficienta cardiaca, amiodarona a scazut clearance-ul S-carvedilolului probabil prin inhibarea CYP2C9. Concentratia plasmatica medie a R-carvedilolului nu a fost alterata. In consecinta, exista un risc potential de actiune beta-blocanta crescuta determinata de cresterea concentratiei plasmatice a S-carvedilolului.
Fluoxetina:
In cadrul unui studiu randomizat, incrucisat realizat la 10 pacienti cu insuficienta cardiaca, administrarea concomitena de fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), a determinat inhibitia stereoselectiva a metabolizarii carvedilolului cu o crestere de 77% a valorii medii a ASC a enantiomerului R+. Cu toate acestea, nu s-au observat diferente in ceea ce priveste evenimentele adverse, tensiunea arteriala sau frecventa cardiaca intre grupele de tratament.
Hidroxid de aluminiu, colestiramina: absorbtia de carvedilol este redusa daca se folosesc concomitent. Interactiuni farmacodinamice
Insulina sau antidiabetice orale: Medicamentele cu actiune beta-blocanta pot intensifica efectul de reducere a glicemiei al insulinei si antidiabeticelor orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate sau atenuate (in special tahicardia). De aceea, la pacientii tratati cu insulina si antidiabetice orale se recomanda monitorizarea regulata a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Agenti de depletie ai catecolaminelor: Pacientii care utilizeaza atat un medicament cu proprietati beta- blocante cat si un medicament care poate produce depletia catecolaminelor (de exemplu: rezerpina sau inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie urmariti atent pentru semne de hipotensiune arteriala si/sau bradicardie severa.
Verapamil, diltiazem, amiodarona sau alte antiaritmice: Aceste medicamente, in asociere cu carvedilolul, pot creste riscul tulburarilor de conducere atrio-ventriculara (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). S-au observat cazuri de bradicardie severa sau blocaj cardiac in cazul administrarii concomitente de carvedilol si inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil sau diltiazem, sau antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune marcanta si asistole. Amiodarona potenteaza riscul de aritmii ventriculare.
Clonidina: Tensiunea arteriala trebuie monitorizata daca carvedilolul este utilizat concomitent cu clonidina. Administrarea concomitenta de clonidina si medicamente cu proprietati beta-blocante poate potenta efectele de scadere a tensiunii arteriale si a ritmului cardiac. In cazul finalizarii unui tratament cu medicamente cu proprietati beta-blocante si clonidina, trebuie oprita mai intai administrarea de beta-blocante. Tratamentul cu clonidina poate fi intrerupt cateva zile mai tarziu prin reducerea treptata a dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Au fost raportate cazuri izolate de tulburari de conducere (rar cu afectare hemodinamica) la administrarea concomitenta de carvedilol si diltiazem. Similar altor medicamente cu proprietati beta-blocante, este necesara monitorizarea atenta a ECG si a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de carvedilol si blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului si diltiazemului.
Antimalarice: antimalaricele cresc riscul de bradicardie.
Simpatomimetice: Carvedilolul poate potenta sau reduce efectul presor al adrenalinei (epinefrinei). Tratamentul indelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei folosit in terapia de desensibilizare (vezi pct. 4.4).
Bronhodilatatoarele beta-agoniste: Beta-blocantele cardio-neselective se opun efectului bronhodilatator al medicamentelor bronhodilatatoare beta-agoniste. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor.
Antihipertensive: Similar altor medicamente cu actiune beta-blocanta, carvedilolul poate potenta efectul altor medicamente administrate concomitent cu activitate antihipertensiva (de ex. Antagonisti ai receptorilor alfa1) sau cu activitate hipotensiva ca parte a profilului lor de reactii adverse.
Medicamente anestezice: in timpul anesteziei se recomanda monitorizare atenta a semnelor vitale datorita efectelelor sinergice inotrop negative si hipotensoare ale carvedilolului si a medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
Antiinflamatoare nesteroidiene : Utilizarea concomitenta a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si blocante beta-adrenergice, poate avea ca rezultat o crestere a tensiunii arteriale si control scazut al tensiunii arteriale.
Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretici, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil: monitorizarea periodica a tensiunii arteriale trebuie efectuata datorita posibilului efect crescut hipotensiv.
Sarcina
Sarcina
Nu exista o experienta in ceea ce priveste administrarea de carvedilol femeilor gravide.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidentierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea embrionului/fetusului sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Potentialul risc pentru oameni nu este cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie utilizat in sarcina decat daca beneficiul potential depaseste riscul potential. Blocantele beta-adrenergice scad perfuzia placentara, avand ca rezultat deces intrauterin al fatului sau nastere imatura si prematura. In plus, la fat si nou nascut pot sa apara reactii adverse (in special hipoglicemie si bradicardie). Riscul complicatiilor cardiace si pulmonare creste in timpul nasterii si postpartum. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol (vezi pct 5.3).
Alaptarea
Conform studiilor la animale carvedilolul si metabolitii acestuia se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca carvedilolul se excreta in laptele uman. Alaptarea nu este recomandata pe perioada administrarii de carvedilol.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacitatii pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Datorita raspunsului terapeutic individual variabil (de ex. ameteala, oboseala), capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra in conditii de risc poate fi afectata. Acestea se manifesta in special la initierea tratamentului, la cresterea dozelor, la schimbarea medicatiei sau in asociere cu alcoolul etilic.
Reactii adverse
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100) Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)
Foarte rare (sub 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari
Frecvente: bronsita, pneumonie, infectie a tractului respirator superior, infectie a tractului urinar.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemie.
Rare: trombocitopenie.
Foarte rare: leucopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate (reactie alergica).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea greutatii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacientii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburari psihice
Frecvente: depresie, stare depresiva.
Mai putin frecvente: tulburari ale somnului.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, cefalee.
Mai putin frecvente: presincopa, sincopa, parestezie.
Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de vedere, scaderea secretiei lacrimale (xeroftalmie), iritatie oculara.
Tulburari cardiace
Foarte frecvente: insuficienta cardiaca
Frecvente: bradicardie, edem (incluzand edem generalizat, periferic si edeme genitale, edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retentie hidrica.
Mai putin frecvente: bloc atrioventricular, angina pectorala.
Tulburari vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arteriala.
Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari ale circulatiei periferice (extremitati reci, boala vasculara periferica, exacerbarea claudicatiei intermitente si fenomene Raynaud).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronsic la pacientii predispusi.
Rare: congestie nazala.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, diaree, varsaturi, dispepsie, durere abdominala .
Mai putin frecvente: constipatie
Rare: xerostomie.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: cresterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) si gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: reactii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatita, urticarie, prurit, leziuni cutanate asemanatoare cu cele psoriazice si lichenului plan), alopecie.
Foarte rare: reactii adverse cutanate severe (de ex. eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: insuficienta renala si anomalii ale functiei renale la pacientii cu boala vasculara generalizata si/sau insuficienta renala subiacenta, tulburari la mictiune.
Foarte rare: incontinenta urinara la femei.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: disfunctie erectila.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
Frecvente: dureri.
Ametelile, sincopa, cefaleea si astenia sunt, de obicei, usoare si apar cel mai frecvent la initierea tratamentului.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, in timpul cresterii treptate a dozei de carvedilol poate aparea agravarea insuficientei cardiace si retentie hidrica (vezi pct. 4.4).
Insuficienta cardiaca este o reactie adversa frecvent raportata atat la grupurile de pacienti la care s-a administrat placebo, cat si la grupurile de pacienti la care s-a administrat carvedilol (14,5% si, respectiv, 15,4% la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibila a functiei renale a fost observata in timpul tratamentului cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, cu hipotensiune arteriala, boala cardiaca ischemica si boli vasculare difuze si / sau insuficienta renala subiacenta (vezi pct. 4.4).
Ca efect de clasa, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declansa un diabet zaharat latent, pot agrava un diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sange.
Carvedilolul poate determina incontinenta urinara la femei, care se rezolva la intreruperea tratamentului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
In caz de supradozaj pot sa apara hipotensiune arteriala severa, bradicardie, insuficienta cardiaca, soc cardiogen si stop cardiac. Pot fi de asemenea tulburari respiratorii, bronhospasm, varsaturi, reducerea starii de constienta si convulsii generalizate.
Tratament
Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utila in primele ore dupa ingestie.
In plus fata de procedurile standard, semnele vitale trebuie monitorizate si daca este necesar corectate intr-o unitate de terapie intensiva.
Pentru tratarea bradicardiei excesive poate fi administrata atropina, iar pentru a sustine functia ventriculara se recomanda administrarea glucagonului sau a simpatomimeticelor (dobutamina, izoprenalina). Daca este necesara obtinerea unui efect inotrop pozitiv, trebuie avuta in vedere administrarea unui inhibitor al fosfodiesterazei (PDE). In cazul in care profilul intoxicatiei este dominat de vasodilatatie periferica, trebuie administrata noradrenalina sau norepinefrina, monitorizand
continuu conditiile circulatorii. In cazul in care bradicardia este rezistenta la medicatie, este necesara implantarea unui pacemaker.
Bronhospasmul poate fi tratat administrand beta-simpatomimetice (administrati ca aerosoli sau pe cale intravenoasa) sau se poate administra aminofilina i.v. in injectie sau
perfuzie lenta. Daca pacientul are convulsii, este recomandata administrarea de diazepam sau clonazepam sub forma de perfuzie i.v. lenta.
In cazurile severe de supradozaj cand pacientul este in soc, tratamentul de sustinere descris trebuie continuat o perioada de timp suficienta, de exemplu pana la stabilizarea starii pacientului, avand in vedere ca este de asteptat ca timpul de injumatatire la eliminare si redistribuirea carvedilolului din compartimentele profunde sa fie prelungite.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezinta proprietati antioxidante si antiproliferative.
Substanta activa, carvedilolul, este o mixtura racemica; enantiomerii au efecte si metabolizari diferite. Enantiomerul S(-) are actiune de blocare a activitatii alfa1- si beta-adrenoreceptorilor, iar enantiomerulR(+) prezinta numai o actiune de blocare a activitatii alfa1-adrenoreceptorilor. Prin blocarea neselectiva a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac si volumul bataie. Carvedilolul reduce presiunea in artera pulmonara si presiunea in atriul drept. Prin blocarea alfa1 – adrenoreceptorilor, determina vasodilatatie periferica si reduce rezistenta vasculara sistemica.
Datorita acestor efecte, reduce efortul muschiului cardiac si previne dezvoltarea anginei pectorale. La pacientii cu insuficienta cardiaca, carvedilolul creste fractia de ejectie ventriculara stanga si amelioreaza simptomatologia. Efecte similare au fost observate si la pacientii cu disfunctie de ventricul stang. Carvedilolul nu prezinta efecte simpatomimetice intrinseci si, similar cu propranololul, exercita proprietati de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusa, iar retentia de fluide este rara. Efectele asupra TA si ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, carvedilolul scade rezistenta vasculara renala. Nu apar modificari importante in filtrarea glomerulara, fluxul plasmatic renal si in excretia de electroliti. Fluxul sanguin periferic ramane normal; de aceea, in timpul tratamentului cu carvedilol este rar remarcata racirea extremitatilor, care este observata frecvent in cazul utilizarii beta-blocantelor
In general, carvedilolul nu are efect asupra concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Carvedilolul este absorbit rapid dupa administrare pe cale orala. La persoanele sanatoase, concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ o ora de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Exista o relatie liniara intre doza si concentratia plasmatica a carvedilolului. Aportul de alimente nu influenteaza biodisponibilitatea si concentratia plasmatica maxima; cu toate acestea, timpul necesar pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime este prelungit.
Distributie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 98-99%. Volumul de distributie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg si este crescut la pacientii cu ciroza hepatica.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cat si la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv intr-o varietate de metaboliti care sunt in principal eliminati prin bila. Dupa administrarea orala efectul primului pasaj este de pana la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substantei-mama a fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reactiile principale. In urma demetilarii si hidroxilarii nucleului fenolic, rezulta trei metaboliti activi, cu activitate blocanta beta-adrenergica.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocanta beta-adrenergica de aproximativ 13 ori mai mare decat cea a carvedilolului. In comparatie cu carvedilolul, cei trei metaboliti activi exercita o activitate vasodilatatoare slaba. La om, concentratia lor este de 10 ori mai scazuta decat cea a substantei initiale. Doi dintre metabolitii hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt considerati antioxidanti extrem de eficace, cu o potenta antioxidanta de 30-80 ori mai mare decat a carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimina in principal prin bila. Calea primara de excretie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mica parte este eliminata pe cale renala sub forma de diversi metaboliti.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populatie Pacienti cu insuficienta renala
La unii pacienti hipertensivi cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) a fost raportata o crestere cu aproximativ 40-50% a concentratiilor plasmatice de carvedilol, in comparatie cu pacientii hipertensivi la care functia renala este normala. Concentratia plasmatica maxima la pacientii cu insuficienta renala este crescuta cu o medie de 10-20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate in rezultatele obtinute. Deoarece carvedilolul este eliminat in cea mai mare parte prin materiile fecale, este putin probabila o acumulare semnificativa la pacientii cu insuficienta renala.
La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa nu este necesara ajustarea dozei de carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, biodisponibilitatea carvedilolului este crescuta pana la 80% datorita scaderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilolul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica clinic manifesta (vezi pct. 4.3 Contraindicatii).
Administrare la varstnici
Varsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la pacientii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacientii varstnici hipertensivi nu a aratat nicio diferenta intre profilul reactiilor adverse la acest grup comparativ cu pacientii mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienti varstnici cu boala coronariana nu a aratat nicio diferenta intre reactiile adverse raportate fata de cele care au fost raportate la pacientii mai tineri.
Copii si adolescenti
Informatiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacientii cu varsta sub 18 ani este limitata.
Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrarii de carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandial) si asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a fost necesara modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacientii cu diabet zaharat tip 2, carvedilolul nu a avut nicio influenta semnificativa statistic asupra testului de toleranta la glucoza. La pacientii hipertensivi fara diabet zaharat, cu sensibilitate la insulina modificata (Sindrom X), carvedilolul a crescut sensibilitatea la insulina. Aceleasi rezultate au fost observate la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienta cardiaca
Intr-un studiu la 24 de pacienti cu insuficienta cardiaca, clearance-ul R-si S-carvedilolului a fost semnificativ mai mic decat cel estimat anterior la voluntarii sanatosi. Aceste rezultate au sugerat ca farmacocinetica R-si S-carvedilol este influentata semnificativ de insuficienta cardiaca.
Date preclinice de siguranta
Studii realizate la sobolan si soarece cu carvedilol in doza de 75 mg/kg si 200 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decat doza maxima zilnica recomandata la om) nu au demonstrat potentialul carcinogen al carvedilolului.
In studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale, carvedilolul nu a demonstrat potential mutagen.
Dupa administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de sobolan (200 mg/kg, ceea ce reprezinta de 100 de ori doza maxima recomandata la om), au fost observate reactii adverse privind sarcina si fertilitatea. S-a observat cresterea intarziata a fetusilor precum si intarzierea nasterii la doze de 60 mg/kg (de 30 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om). S-a observat si embriotoxicitate (cresterea mortalitatii dupa implantarea embrionului), dar fara a exista malformatii la sobolan si iepure la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 – 100 de ori mai mari decat doza zilnica maxima recomandata la om).