Symbicort suspensie de inhalat presurizata 160mcg/4.5mcg/inhalatie, 1 flacon, AstraZeneca

Indicatii
Bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC)
Symbicort este indicat la adulti cu varsta de 18 ani si peste, in tratamentul simptomatic al pacientilor cu BPOC cu volumul expirator maxim in prima secunda (VEMS) mai putin de 70% din valoarea normala prezisa (post- bronhodilatator) si antecedente de exacerbari repetate in pofida terapiei cronice cu bronhodilatatoare cu durata lunga de actiune (vezi si pct. 4.4).

Dozaj
Mod de administrare: administrare inhalatorie

BPOC
Doza recomandata:
Adulti: 2 inhalatii de doua ori pe zi.

Informatii generale
Grupe speciale de pacienti:
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici. Nu exista date disponibile cu privire la utilizarea Symbicort la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Intrucat mecanismul principal de eliminare al budesonidei si formoterolului este metabolizarea hepatica, o expunere crescuta poate fi de asteptat in cazul pacientilor cu ciroza hepatica severa.

Copii si adolescenti
Nu exista date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii cu varsta de 11 ani si mai mica si adolescenti cu varsta de 12-17 ani ca tratament simptomatic in BPOC.

Instructiuni pentru utilizarea corecta a Symbicort
La fiecare inhalatie de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteza crescuta. In momentul inhalarii de catre pacient prin piesa bucala, in acelasi timp cu actionarea inhalatorului, substanta va urma aerul inspirat pana la nivelul cailor respiratorii.

Utilizarea unui dispozitiv tip spacer (de exemplu AeroChamber Plus Flow Vu sau AeroChamber Plus) cu Symbicort (inhalatie suspensie de inhalat presurizata) este de obicei recomandata, in special in cazul pacientilor care au sau pot avea dificultati in coordonarea actionarii inhalatorului cu inhalarea (vezi pct. 5.2).

Nota: Pacientii trebuie instruiti cu privire la utilizarea si intretinerea corecta a inhalatorului si dispozitivului tip spacer, iar tehnica de inhalare trebuie verificata pentru a asigura aportul optim de medicamente inhalatorii in plamani. Este important ca pacientul sa fie instruit:

• Sa citeasca cu atentie instructiunile de utilizare specificate in prospectul care este ambalat impreuna cu fiecare dispozitiv inhalator.
• Daca este utilizat un dispozitiv tip spacer, sa citeasca cu atentie instructiunile de utilizare din prospectul ambalat impreuna cu fiecare dispozitiv tip spacer.
• Daca agentul desicant, care se gaseste in ambalaj, s-a scurs din pachet, sa nu utilizeze inhalatorul.
• Sa agite bine inhalatorul cel putin 5 secunde inainte de fiecare utilizare pentru a amesteca continutul in mod corespunzator.
• Sa activeze inhalatorul actionandu-l in aer de doua ori atunci cand inhalatorul este nou, nu a fost utilizat mai mult de o saptamana sau a fost scapat.
• Sa indeparteze capacul piesei bucale.
• Sa tina inhalatorul drept.
• Sa aseze piesa bucala in gura. In timp ce inspira incet si profund, sa apese ferm dispozitivul pentru eliberarea medicatiei. Pacientul va continua sa inspire si sa isi tina respiratia aproximativ 10 secunde sau mai mult, cat de mult se simte confortabil. Inhaland in acelasi timp cu eliberarea dozei, substanta activa ajunge la plamani.
• Sa agite inhalatorul din nou si sa repete.
• Sa acopere piesa bucala cu capacul.
• Sa isi clateasca gura cu apa dupa inhalarea dozei prescrise pentru a reduce la minim riscul aparitiei unei candidoze orofaringiene.
• Sa curete piesa bucala a inhalatorului in mod regulat, cel putin o data pe saptamana, cu o carpa curata si uscata.
• Sa nu puna inhalatorul in apa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Recomandari de dozare

Pacientii trebuie sfatuiti sa aiba la dispozitie in orice moment inhalatorul la nevoie.

Pacientilor trebuie sa le fie reamintita recomandarea administrarii zilnice a Symbicort, conform prescriptiei, chiar si in perioadele asimptomatice.

Pentru a reduce la minim riscul aparitiei unei infectii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacientii trebuie sfatuiti sa isi clateasca gura cu apa dupa inhalarea dozei.

Se recomanda ca tratamentul cu Symbicort sa nu fie oprit fara supravegherea unui medic. Agravarea bolii

Daca tratamentul este considerat ineficace de catre pacienti, trebuie solicitat consult medical. Deteriorarea brusca si progresiva a controlului BPOC poate pune viata in pericol si pacientul trebuie supus de urgenta unei evaluari medicale. In aceasta situatie, trebuie luata in considerare necesitatea unei terapii mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cura cu corticosteroizi pe cale orala sau terapie cu antibiotice in cazul prezentei unei infectii.

Schimbarea tratamentului de la terapia orala

Daca exista vreun motiv de a presupune ca functia glandelor suprarenale este alterata din cauza unei terapii sistemice anterioare cu corticosteroizi, se recomanda prudenta la schimbarea tratamentului la Symbicort.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonida se reflecta in mod normal in reducerea necesitatii utilizarii corticosteroizilor orali, dar pacientii care sunt transferati de pe tratament cu corticosteroizi orali pot ramane cu riscul afectarii functiei suprarenale pentru o perioada considerabila de timp. Dupa intreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lunga de timp si, de aceea, pacientii corticodependenti la care se inlocuieste aceasta terapie cu budesonida administrata inhalator pot fi considerati pacienti cu risc de afectare a functiei glandei suprarenale pentru o perioada lunga de timp. In aceste circumstante, trebuie monitorizata regulat functia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

In timpul schimbarii tratamentului de la terapie orala la Symbicort, poate fi observata o scadere a actiunii corticosteroizilor sistemici, care poate duce la aparitia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita, eczema si durerea musculara si articulara. In aceste cazuri trebuie initiat un tratament specific. In cazuri rare, la aparitia unor simptome, cum sunt oboseala, cefalee, greata si varsaturi, se poate suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. In aceste cazuri este uneori necesara o crestere temporara a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.

Interactiuni cu alte medicamente

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol si ritonavir sau alti inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarile medicamentelor care interactioneaza trebuie prelungit pe cat posibil.

Precautii legate de anumite boli

Symbicort trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tireotoxicoza, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie netratata, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva, stenoza aortica subvalvulara idiopatica, hipertensiune arteriala severa, anevrism sau alte afectiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiaca ischemica, tahiaritmiile sau insuficienta cardiaca severa.

Tratamentul pacientilor cu interval QT prelungit trebuie facut cu precautie. Formoterolul in sine poate induce prelungirea intervalului QT.

Hipokaliemia potential grava poate sa apara ca urmare a administrarii de doze mari de agonisti beta2- adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonisti beta2-adrenergici si medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenta un efect hipokaliemiant, de exemplu derivati xantinici, steroizi si diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta2-adrenergic. In aceste conditii, este recomandat ca valorile potasiului seric sa fie monitorizate.

Similar tuturor agonistilor beta2-adrenergici, trebuie luate in considerare determinari suplimentare ale glicemiei la pacientii cu diabet zaharat.

Necesitatea administrarii, precum si doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacientii cu tuberculoza pulmonara activa sau latenta, precum si la cei cu infectii fungice sau virale ale cailor respiratorii.

Reactii adverse sistemice

Pot aparea reactii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, in special la doze mari, prescrise pe perioade lungi de timp. Aceste reactii adverse apar mai putin decat in cazul corticosteroizilor administrati pe cale orala. Reactiile adverse sistemice posibile includ Sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandelor suprarenale, retard de crestere la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucom si mai rar, un complex de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii) (vezi pct.4.8).

Posibilele efecte asupra densitatii minerale osoase trebuie luate in considerare, in special la pacientii aflati in tratament de lunga durata cu doze mari care prezinta factori de risc coexistenti pentru osteoporoza. Studiile pe termen lung cu budesonida administrata pe cale inhalatorie la copii in doze medii de 400 micrograme (doza masurata) sau la adulti in doze zilnice de 800 micrograme (doza masurata) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densitatii minerale osoase. Nu sunt disponibile informatii cu privire la efectul Symbicort in doze mai mari.

Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor, posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.

Functia suprarenala

Nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu corticosteroizi sistemici aditionali.

Tratamentul de lunga durata cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, in special cu doze mai mari decat cele recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a functiei glandelor suprarenale semnificativa clinic.

Prin urmare, o terapie aditionala cu corticosteroizi sistemici trebuie luata in considerare in timpul perioadelor de stres, cum sunt infectiile severe sau interventiile chirurgicale programate. Reducerea rapida a dozei de corticosteroizi poate induce o criza suprarenala acuta. Semnele si simptomele care pot fi observate in criza suprarenala acuta pot fi vagi, dar pot include anorexie, durere abdominala, scadere in greutate, oboseala, cefalee, greata, varsaturi, modificari ale starii de constienta, convulsii, hipotensiune arteriala si hipoglicemie.

Bronhospasmul paradoxal

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibila aparitia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediata a wheezing-ului si dificultati la respiratie dupa administrarea dozei. Daca pacientul prezinta bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie intrerupta imediat; tratamentul trebuie reevaluat si, daca este necesar, se instituie o terapie alternativa. Bronhospasmul paradoxal raspunde la bronhodilatatoare cu actiune rapida si trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).

Pacienti cu BPOC

Nu sunt disponibile studii clinice cu Symbicort la pacienti cu BPOC si VEMS pre-bronhodilatator mai mult de 50% din valoarea normala prezisa si VEMS post-bronhodilatator mai putin de 70% din valoarea normala prezisa (vezi pct. 5.1).

S-a observat o crestere a incidentei pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesita spitalizare, la pacientii cu BPOC care urmeaza tratament cu corticosteroizi administrati prin inhalare. Exista unele dovezi de crestere a riscului de pneumonie odata cu cresterea dozei de steroizi, dar aceasta ipoteza nu a fost demonstrata in mod clar in studiile efectuate.

Nu exista dovezi clinice concludente de diferente in cadrul acestei clase de medicamente in ceea ce priveste anvergura riscului de pneumonie in randul produselor administrate prin inhalare care contin corticosteroizi.

Medicii trebuie sa isi pastreze vigilenta pentru depistarea posibilei aparitii a pneumoniei la pacientii cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infectii si simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacientii cu BPOC includ fumatul in prezent, varsta inaintata, indice de masa corporala (IMC) scazut si BPOC severa.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona si inhibitori ai proteazei HIV) pot creste semnificativ concentratia plasmatica a budesonidei, iar administrarea concomitenta trebuie evitata. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului si budesonidei trebuie sa fie cat mai mare posibil (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o data pe zi in doza de 200 mg a crescut concentratiile plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (in doza unica de 3 mg) in medie de aproximativ sase ori. Cand ketoconazolul s-a administrat la 12 ore dupa administrarea budesonidei, concentratia a crescut in medie doar de trei ori, demonstrand ca indepartarea timpilor de administrare poate reduce cresterea concentratiilor plasmatice. Datele limitate despre aceasta interactiune pentru doze mari de budesonida administrata inhalator arata ca o crestere importanta a concentratiilor plasmatice (in medie de patru ori) poate aparea daca itraconazol 200 mg o data pe zi este administrat concomitent cu budesonida inhalatorie (in doza unica de 1000 µg).

Interactiuni farmacodinamice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie administrat in asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picaturile oftalmice), cu exceptia cazurilor riguros motivate.

Tratamentul concomitent cu chinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazina si antidepresive triciclice poate determina prelungirea intervalului QTc si cresterea riscului de aparitie a aritmiilor ventriculare.

In plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina si alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiaca fata de β2- simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietati similare, cum sunt furazolidona si procarbazina, poate precipita reactiile hipertensive.

Exista un risc crescut de aparitie a aritmiilor la pacientii aflati concomitent sub anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Utilizarea concomitenta a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect bronhodilatator aditiv.

Hipokaliemia poate creste predispozitia la aritmii la pacientii tratati cu glicozide digitalice.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea in timpul sarcinii la administrarea Symbicort sau la tratamentul concomitent cu formoterol si budesonida. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetala la sobolan nu au aratat niciun efect aditional al utilizarii combinatiei.

Nu exista date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. In studii privind efectele asupra functiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reactii adverse, la valori foarte mari ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).

Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat cresterea riscului teratogen asociat utilizarii budesonidei pe cale inhalatorie. In studiile la animale, glucocorticoizii au dovedit ca induc aparitia malformatiilor (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanta in cazul dozelor recomandate la om.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi in cresterea riscurilor de intarziere a cresterii intrauterine, de boli cardiovasculare la varsta adulta si de modificari permanente ale densitatii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmitatorilor si ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.

In timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai in cazul in care beneficiile depasesc riscurile potentiale. Alaptarea

Budesonida este excretata in laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipeaza niciun efect asupra copiilor alaptati. Nu se stie daca formoterolul trece in laptele matern. La sobolani, au fost detectate cantitati mici de formoterol in laptele matern. Administrarea Symbicort la femeile care alapteaza trebuie luata in considerare numai daca beneficiul potential matern este mai mare decat oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind potentialul efect al budesonidei asupra fertilitatii. Studiile privind efectele formoterolului asupra functiei de reproducere la animale au evidentiat, in cazul expunerii sistemice mari, reducerea intr-un anumit grad a fertilitatii la sobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Symbicort nu are influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Deoarece Symbicort contine atat budesonida cat si formoterol, poate sa apara acelasi tip de reactii adverse ca si cel raportat in cazul acestor medicamente administrate. Nu a fost observata o incidenta crescuta a reactiilor adverse consecutiv administrarii concomitente a celor doi compusi. Cele mai frecvente reactii adverse legate de medicament sunt reprezentate de reactiile adverse previzibile ale terapiei β2-agoniste, cum sunt tremorul si palpitatiile. Acestea tind sa fie usoare si dispar in mod obisnuit in decurs de cateva zile de tratament.

Reactiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele se definesc ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100), rare (1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000).

Tabelul 1

Infectii candidozice orofaringiene sunt cauzate de depunerea medicamentului la acest nivel. Sfatuirea pacientului sa-si clateasca gura dupa fiecare doza va minimiza riscul. Infectiile candidozice orofaringiene raspund, de regula, la tratament topic antifungic fara a necesita intreruperea corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate aparea, in cazuri foarte rare, care afecteaza mai putin de 1 din 10000 pacienti, bronhospasmul paradoxal cu intensificarea imediata a wheezing-ului si aparitia dificultatilor la respiratie dupa administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal raspunde la bronhodilatatoare cu actiune rapida administrate inhalator si trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie intrerupta imediat, tratamentul trebuie reevaluat si, daca este necesar, se instituie o terapie alternativa (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie pot aparea, in special, la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de aparitie a acestor efecte este mult mai mica decat in cazul corticosteroizilor administrati oral. Posibilele reactii adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenala, retard de crestere la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta si glaucom. Mai pot aparea sensibilitatea crescuta la infectii si afectarea capacitatii de adaptare la stres. Aceste reactii sunt probabil dependente de doza, timpul de expunere, expunerea concomitenta sau anterioara la corticosteroizi si sensibilitatea individuala.

Tratamentul cu β2-agonisti poate avea ca rezultat cresterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor grasi liberi, glicerolului si corpilor cetonici.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Este foarte probabil ca supradozajul formoterolului sa fie urmat de dezvoltarea unor reactii adverse tipice agonistilor β2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitatii. Simptomele raportate in cazuri izolate sunt tahicardie, hiperglicemie, hipokaliemie, prelungirea intervalului QTc, aritmii, greata si varsaturi. Poate fi indicat tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrata in decurs de trei ore pacientilor cu obstructie bronsica acuta nu a ridicat probleme legate de siguranta terapeutica.

Supradozajul acut al budesonidei, chiar si in doze excesive, nu pare a reprezenta o problema clinica. In cazul utilizarii cronice in doze excesive, pot sa apara reactii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt hipercorticismul si supresia glandelor suprarenale.

Daca terapia cu Symbicort trebuie intrerupta din cauza supradozajului formoterolului, trebuie luata in considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: adrenergice si alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Symbicort contine formoterol si budesonida, care au moduri diferite de actiune si prezinta efecte aditive in ceea ce priveste reducerea exacerbarilor BPOC.

Budesonida

Budesonida este un glucocorticosteroid care, atunci cand este administrat pe cale inhalatorie, are o actiune antiinflamatorie dependenta de doza la nivelul cailor aeriene, avand drept rezultat reducerea simptomatologiei si exacerbarilor BPOC. Budesonida administrata pe cale inhalatorie se asociaza cu mai putine reactii adverse severe decat corticosteroizii administrati pe cale sistemica. Mecanismul exact raspunzator pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.

Formoterol

Formoterolul este un agonist β2-adrenergic selectiv care, atunci cand este administrat pe cale inhalatorie, determina relaxarea rapida si de lunga durata a musculaturii netede bronsice la pacientii cu obstructie a cailor respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doza, cu debutul efectului la aproximativ 1-3 minute de la inhalare. Durata efectului este de cel putin 12 ore dupa administrarea unei doze unice.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) 160 micrograme/4,5 micrograme in tratamentul symptomatic al pacientilor cu BPOC au fost evaluate in doua studii clinice cu durata de 12 luni (Studiile 001 si 003) si intr-un studiu cu durata de 6 luni (Studiul 002). Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme, 2 inhalatii de doua ori pe zi, a fost comparat cu doza corespunzatoare de fumarat de formoterol dihidrat (4,5 µg, 2 inhalatii de doua ori pe zi) in Studiile 001, 002 si 003 si cu doza corespunzatoare de budesonide (160 µg, 2 inhalatii de doua ori pe zi) in Studiul 002.

Criteriul de evaluare primar a fost VEMS pre-doza si VEMS la 1 ora post-doza (studiile 001 si 002) si a exacerbarilor BPOC (studiul 003). In total, in cele 3 studii au fost randomizati 4887 de pacienti cu BPOC moderat sau sever, din care 1178 au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. In toate cele trei studii, unul dintre criteriile de includere a fost VEMS mai putin de 50% din valoarea normala prezisa. In perioada de screening a studiilor, valoarea mediana a VEMS post-bronhodilatator a fost 39% din valoarea prezisa.

In studiile 001 si 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior placebo in ceea ce priveste valorile VEMS post-doza (crestere medie cu 180 ml si, respectiv, 170 ml) si pre-doza (minim) (crestere medie cu 90 ml si, respectiv, 80 ml).

De asemenea, in studiile 001 si 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior fata de formoterol in ceea ce priveste valorile VEMS post-doza (crestere medie cu 30 ml si, respectiv, 40 ml) si pre- doza (minim) (crestere medie cu cate 40 ml).

In primul studiu cu durata de 12 luni (001), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat reducerea semnificativa statistic si clinic a exacerbarilor severe (definite ca agravarea simptomelor BPOC, care a necesitat utilizarea corticosteroizilor orali si/sau spitalizare), cu o reducere de 37% a ratei exacerbarilor (p mai mic de 0,001) comparativ cu placebo si reducere de 25% a ratei exacerbarilor (p=0,004) comparativ cu formoterol. Symbicort a redus semnificativ riscul de aparitie a primei exacerbari severe cu 34% comparativ cu placebo (p mai mic de 0,001) si cu 23% comparativ cu formoterol (p=0,015).

De asemenea, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a redus semnificativ dificultatile la respiratie, utilizarea zilnica a medicatiei la nevoie, trezirile pe timpul noptii si a imbunatatit calitatea vietii asociata starii de sanatate (masurata prin scorul total al Chestionarului St. George al simptomelor respiratorii) comparativ cu placebo in ambele studii.

Masurarea seriata a valorilor VEMS pe 12 ore a fost obtinuta in subseturi de pacienti, in ambele studii, 001 si 002. Timpul median pana la debutul bronhodilatatiei (crestere mai mare de 15% a valorii VEMS) a fost de 5 minute la pacientii care au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. Cresterea maximala a VEMS a fost observata la aproximativ 2 ore post-doza, iar efectul bronhodilatator post-doza s-a mentinut in general pe o perioada de 12 ore.

In cel de al doilea studiu cu durata de 12 luni (003), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat reducerea semnificativa statistic a exacerbarilor severe comparativ cu formoterol, cu o reducere de 35% a numarului exacerbarilor (p mai mic de 0,001) si cu 21% a riscului de aparitie a primei exacerbari (p=0,026).

Copii si adolescenti
Tratamentul a fost bine tolerat. Evaluarea sigurantei in cele 3 studii a aratat ca profilul de siguranta Symbicort a fost similar profilului stabilit al Symbicort Turbuhaler si componentelor budesonida si formoterol administrate inhalator.

Nu exista date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii sau adolescenti in tratamentul simptomatic al BPOC.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Field Code Changed Field Code Changed
Dupa administrarea Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) 160 micrograme/4,5 micrograme (doua sau patru inhalatii de doua ori pe zi) timp de 5 zile la voluntari sanatosi, concentratiile plasmatice de budesonida au crescut in general direct proportional cu doza. Indexul de acumulare pentru grupul care a primit doua inhalatii de doua ori pe zi a fost 1,32 pentru budesonida si 1,77 pentru formoterol.

Intr-un studiu cu doza unica, pacientilor cu BPOC le-au fost administrate 12 inhalatii de Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) 80/4,5 µg (doza totala 960/54 µg). Valoarea medie a concentratiei plasmatice de varf pentru budesonida de 3,3 mmol/l a fost observata la 30 de minute dupa administrare, iar valoarea medie a concentratiei plasmatice de varf pentru formoterol de 167 pmol/l a fost obtinuta rapid la 15 minute dupa administrare.

Formatted: French (France)
Intr-un studiu cu doza unica, 8 inhalatii de Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) 160 micrograme/4,5 micrograme (doza totala 1280/36 µg) si Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme (doza totala 1280/36 µg) au fost administrate la voluntari sanatosi. Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) a eliberat in circulatia sistemica o cantitate de substanta activa comparabila cu Symbicort Turbuhaler. ASC pentru componenta budesonida din Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) a fost de 90% din cea a comparatorului activ Turbuhaler. ASC pentru componenta formoterol din Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) a fost de 116% din comparatorul Turbuhaler.

Expunerea sistemica la budesonida si formoterol din Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) 160 micrograme /4,5 micrograme cu si fara dispozitiv tip spacer AeroChamber Plus Flow Vu a fost evaluata intr-un studiu cu voluntari sanatosi.
Expunerea sistemica totala la Symbicort (suspensie de inhalat presurizata) administrat prin dispozitiv tip spacer AeroChamber Plus Flow Vu a crescut comparativ cu utilizarea fara dispozitiv tip spacer, ASC medii fiind cu 68% si 77% mai mari pentru budesonidea si respectiv formoterol. Cu toate acestea, cele mai mari cresteri ale expunerii la utilizarea dispozitivului tip spacer au fost observate la subiectii cu expuneri scazute la administrarea fara dispozitiv tip spacer (cel mai probabil din cauza tehnicii de inhalare deficitare).

Nu exista dovezi ale interactiunilor farmacocinetice intre budesonida si formoterol. Distributie si metabolizare

Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de aproximativ 50% pentru formoterol si 90% pentru budesonida.Volumul de distributie este de aproximativ 4 l/kg in cazul formoterolului si 3 l/kg in cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reactii de conjugare (are loc formarea metabolitilor activi O-demetilati si deformilati, insa acestia sunt observati in principal sub forma conjugatilor inactivi). Budesonida sufera un amplu proces (in proportie de aproximativ 90%) de metabolizare la primul pasaj hepatic in metaboliti cu activitate glucocorticoida mica. Activitatea glucocorticoida a metabolitilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida si 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezinta mai putin de 1% din cea a budesonidei. Nu exista dovezi ale unor interactiuni metabolice sau ale unor reactii de deplasare de pe proteinele plasmatice intre formoterol si budesonida.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformata prin metabolizare hepatica, apoi este eliminata pe cale renala. Dupa inhalare, 8-13% din doza eliberata de formoterol este excretata prin urina sub forma nemetabolizata. Formoterolul prezinta un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este in medie de 17 ore.

Budesonida este eliminata prin metabolizare, catalizata in principal de enzimele CYP3A4. Metabolitii budesonidei sunt eliminati prin urina ca atare sau sub forma conjugata. In urina au fost detectate numai cantitati neglijabile de budesonida nemodificata. Budesonida prezinta o valoare mare a clearance-ului sistemic (aproximativ 1,2 l/min) si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare dupa administrare intravenoasa este in medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacientii cu insuficienta renala este necunoscuta. Expunerea la budesonida si formoterol poate fi crescuta la pacientii cu afectiuni hepatice.

Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemica la budesonida si formoterol se coreleaza linear cu doza administrata.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea observata in cadrul studiilor la animale cu budesonida si formoterol, administrate separat sau in combinatie, a constat in efectele asociate actiunii farmacologice exagerate.

In studiile privind efectele asupra functiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida, au determinat aparitia unor malformatii congenitale (palatoschizis, malformatii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanta la om in cazul administrarii in dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra functiei de reproducere la animale au evidentiat reducerea intr-un anumit grad a fertilitatii sobolanilor masculi in cazul expunerii sistemice mari, pierderea produsului de implantare, precum si o rata redusa a supravietuirii precoce postnatale si scaderea greutatii la nastere, in cazul unor expuneri sistemice considerabil mai mari decat cele realizate in practica clinica. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanta la om.
Datele preclinice privind propulsorul HFA 227, care nu contine CFC, nu au aratat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, de evaluare a potentialului carcinogenic si toxicitate asupra functiei de reproducere si a dezvoltarii.