Indicatii
VFEND este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, in:
- Tratamentul aspergilozei invazive.
- Tratamentul candidemiei la pacienti fara neutropenie.
- Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
- Tratamentul infectiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. si Fusarium spp.
VFEND este tratamentul de prima intentie al pacientilor cu infectii progresive, care pot pune in pericol viata.
Profilaxia infectiilor fungice invazive la pacientii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH).
Dozaj
Doze
Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si daca este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
VFEND este disponibil si sub forma de pulbere pentru solutie perfuzabila 200 mg si pulbere pentru suspensie orala 40 mg/ml.
Tratament
Adulti
Tratamentul trebuie initiat cu doza de incarcare specifica administrarii intravenoase sau orale de VFEND necesara atingerii in prima zi a unor concentratii plasmatice foarte apropiate de concentratia plasmatica constanta. Deoarece biodisponibilitatea dupa administrare orala este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasa la cea orala, atunci cand este indicat clinic.
In tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandarile de dozaj:
| Intravenos | Oral | ||
| Greutate corporala mai mare sau egala cu 40 kg | Greutate corporala sub 40 kg* | ||
| Doza de incarcare (primele 24 de ore) | 6 mg/kg la fiecare 12 ore | 400 mg la fiecare 12 ore | 200 mg la fiecare 12 ore |
| Doza de intretinere (dupa primele 24 de ore) | 4 mg/kg de doua ori pe zi | 200 mg de doua ori pe zi | 100 mg de doua ori pe zi |
* De asemenea, aceasta se aplica pacientilor cu varsta de 15 ani si peste
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de raspunsul clinic si micologic al pacientilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Ajustarea dozei (Adulti)
Daca raspunsul la tratament este inadecvat, doza de intretinere in cazul administrarii orale poate fi crescuta la 300 mg de doua ori pe zi. La pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg, doza orala poate fi crescuta la 150 mg, de doua ori pe zi.
Daca pacientul nu tolereaza tratamentul la o doza mai mare, doza orala de intretinere se reduce treptat cu cate 50 mg pana la doza de 200 mg de doua ori pe zi (sau la 100 mg de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg).
Pentru administrarea profilactica, consultati sectiunile de mai jos.
Copii (cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 12 ani) si adolescenti cu greutate corporala mica (cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si mai putin de 50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat in doze asemanatoare celor pentru copii, deoarece acesti adolescenti cu greutate corporala mica pot metaboliza voriconazolul intr-un mod similar copiilor, decat adultilor.
Dozele recomandate sunt urmatoarele:
| Intravenos | Oral | |
| Doza de încarcare (primele 24 ore) | 9 mg/kg la interval de 12 ore | Nu este recomandat |
| Doza de intretinere (dupa primele 24 ore) | 8 mg/kg de doua ori pe zi | 9 mg/kg de doua ori pe zi(o doza maxima de 350 mg de doua ori pe zi) |
Nota: Pe baza analizei farmacocineticii la o populatie de 112 copii imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 12 ani si 26 adolescenti imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 12 si mai putin de 17 ani.
Se recomanda initierea tratamentului pe cale intravenoasa, iar administrarea orala sa fie luata in considerare numai dupa o imbunatatite clinica semnificativa. Trebuie sa se ia in considerare faptul ca administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decat in cazul administrarii orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandari de administrare pe cale orala la copii se bazeaza pe studii in care voriconazol a fost administrat sub forma de pulbere pentru suspensie orala. Bioechivalenta intre pulberea pentru suspensie orala si comprimate nu a fost investigata la copii si adolescenti. Tinand cont de faptul ca tranzitul gastro-intestinal la pacientii copii si adolescenti are o durata mica, absorbtia comprimatelor poate fi diferita la copii si adolescenti fata de pacientii adulti. De aceea, la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 12 ani este recomandata utilizarea suspensiei orale.
Toti ceilalti adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si ≥50 kg; cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani indiferent de greutatea corporala)
Voriconazolul trebuie administrat in doze asemanatoare celor pentru adulti.
Ajustarea dozei (Copii [cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani] si adolescenti tineri cu greutate corporala redusa [cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si mai putin de 50 kg])
Daca raspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescuta cu cate 1 mg/kg (sau cu cate 50 mg daca a fost utilizata initial doza orala maxima de 350 mg). Daca tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusa cu cate 1 mg/kg (sau cu cate 50 mg daca a fost utilizata initial doza orala maxima de 350 mg).
Utilizarea la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta hepatica sau renala, cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani, nu a fost studiata (vezi pct. 4.8 si 5.2).
Profilaxia la adulti si copii
Administrarea profilactica trebuie initiata in ziua transplantului si poate continua pana la 100 de zile. Administrarea profilactica trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de riscul dezvoltarii infectiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai in cazul persistentei starii de imunosupresie sau aparitiei bolii grefa contra gazda (vezi pct. 5.1), administrarea profilactica poate fi continuata timp de cel mult 180 de zile dupa transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactica sunt aceleasi cu cele utilizate in tratament, pentru grupele de varsta respective. Consultati tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranta si eficacitatea utilizarii voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiata adecvat in studiile clinice.
Administrarea profilactica a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Urmatoarele instructiuni se aplica atat pentru tratament cat si pentru profilaxie
Ajustarea dozei
In administrarea profilactica, nu este recomandata ajustarea dozei in cazul ineficacitatii tratamentului sau al aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului. In cazul aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Ajustarea dozei in cazul administrarii concomitente
Fenitoina poate fi administrata concomitent cu voriconazol daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orala, de doua ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orala, de doua ori pe zi la pacientii cu o greutate mai mica de 40 kg), vezi pct. 4.4 si 4.5.
Trebuie evitata, daca este posibil, administrarea concomitenta a voriconazolului cu rifabutina. Totusi, daca acest tratament asociat este absolut necesar, doza de intretinere a voriconazolului poate fi crescuta de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orala, de doua ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orala, de doua ori pe zi la pacientii cu o greutate mai mica de 40 kg), vezi pct. 4.4 si 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta la 400 mg la 12 ore si doza de efavirenz este redusa cu 50%, adica la 300 mg o data pe zi. La intreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilita doza initiala de efavirenz (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Varstnici
Nu este necesara reducerea dozelor la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orala nu este modificata in cazul insuficientei renale. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei orale la pacientii cu insuficienta renala usoara - severa (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O sedinta de hemodializa de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului intr-o cantitate suficienta pentru a fi necesara ajustarea dozelor.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B), in cazul tratamentului cu voriconazol, se recomanda folosirea dozei standard de incarcare, dar doza de intretinere trebuie sa fie de doua ori mai mica decat doza standard de intretinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiata la pacientii cu ciroza hepatica cronica severa (Child-Pugh C).
Exista date limitate referitoare la siguranta administrarii VFEND la pacientii cu valori modificate ale testelor functionale hepatice (aspartat transaminaza [AST ], alanin transaminaza [ALT], fosfataza alcalina [FA] sau bilirubina totala mai mare de 5 ori limita superioara a normalului).
Administrarea voriconazol a fost asociata cu cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice si semne clinice de afectare hepatica, cum ar fi icterul si nu trebuie folosit la pacientii cu insuficienta hepatica severa decat daca beneficiile depasesc riscul potential. Pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie monitorizati atent pentru toxicitatea medicamentoasa (vezi pct. 4.8).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii VFEND la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8 si 5.1 dar nu se pot face recomandari privind doza.
Mod de administrare
VFEND comprimate filmate se administreaza cu cel putin o ora inainte de sau dupa masa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina sau ivabradina, deoarece cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori, la torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu rifampicina, carbamazepina, fenobarbital si sunatoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente sa scada semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o data pe zi sau mai mari este contraindicata, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol la subiectii sanatosi. De asemenea, voriconazol creste semnificativ concentratiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de doua ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice de voriconazol la subiectii sanatosi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu alcaloizi de ergot (ergotamina, dihidroergotamina), substraturi ale CYP3A4, deoarece cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratia plasmatica de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentratiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de intrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale tolvaptanul (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu lurasidona, deoarece cresterile semnificative ale expunerii la lurasidona au potential pentru aparitia reactiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu venetoclax la initiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice de venetoclax si creste riscul de sindrom de liza tumorala (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Hipersensibilitatea
VFEND trebuie prescris cu prudenta pacientilor cu hipersensibilitate la alti derivati azolici (vezi pct. 4.8).
Functia cardiovasculara
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsada a varfurilor la pacienti tratati cu voriconazol si care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusa de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie si administrare concomitenta de medicamente cu risc potential. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu factori de risc in aparitia aritmiilor, cum sunt:
Prelungirea intervalului QTc de natura congenitala sau dobandita.
Cardiomiopatia, in special in prezenta insuficientei cardiace.
Bradicardia sinusala.
Prezenta aritmiilor simptomatice.
Administrarea concomitenta de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si corectate daca este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sanatosi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de catre doze unice de voriconazol de pana la 4 ori doza uzuala zilnica. La niciunul dintre subiecti nu a fost constatata prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevanta de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatica
In studiile clinice au fost raportate cazuri de reactii hepatice grave in cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatita manifesta clinic, colestaza si insuficienta hepatica fulminanta, chiar letala). Reactiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacientii cu afectiuni subiacente grave (mai ales afectiuni hematologice maligne). La unii pacienti, aparent fara factori de risc, s-au inregistrat reactii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita si icterul. Disfunctiile hepatice au fost de obicei reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea functiei hepatice
Pacientii tratati cu VFEND trebuie monitorizati cu atentie privind toxicitatea hepatica. Monitorizarea clinica trebuie sa includa evaluarea analizelor de laborator pentru functia hepatica (in special AST si ALT) la inceputul tratamentului cu VFEND si cel putin saptamanal in prima luna de tratament. Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil; cu toate acestea, daca pe baza evaluarii raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecventa de monitorizare poate fi redusa la o data pe luna, daca nu exista modificari ale testelor functionale hepatice.
Daca valorile testelor functionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt, cu exceptia cazului in care evaluarea medicala a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifica continuarea utilizarii.
Monitorizarea functiei hepatice trebuie efectuata atat la copii, cat si la adulti. Reactii adverse dermatologice grave
Fototoxicitate
In plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reactii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinica si pseudoporfirie. Este recomandat ca toti pacientii, inclusiv copiii sa evite expunerea directa la lumina soarelui, in timpul tratamentului cu VFEND si sa utilizeze masuri de protectie, cum sunt hainele si produsele cu factor inalt de protectie solara (FPS).
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiti pacienti, dintre care unii au prezentat reactii fototoxice in antecedente. Daca apar reactii de fototoxicitate, trebuie avut in vedere un consult multidisciplinar, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu VFEND si administrarea altor medicamente antifungice si pacientul trebuie indrumat catre un medic dermatolog. In situatia in care tratamentul cu VFEND este continuat, in pofida aparitiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuata o evaluare dermatologica sistematica si regulata, pentru a permite detectarea si tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt daca sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos sectiunea Tratamentul de lunga durata).
Reactii adverse cutanate severe
La utilizarea voriconazolului au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Daca un pacient dezvolta eruptii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atentie, iar daca leziunile se agraveaza, tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt.
Evenimente suprarenaliene
Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienta suprarenaliana la pacienti carora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacientii carora li se administrau azoli cu sau fara corticosteroizi in asociere a fost raportata insuficienta suprarenaliana. La pacientii carora li se administrau azoli fara corticosteroizi, insuficienta suprarenaliana este legata de inhibarea directa a steroidogenezei de catre azoli. La pacientii carora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociata cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi si supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fara insuficienta suprarenaliana ulterioara la pacientii carora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.
Pacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atat in timpul tratamentului, cat si atunci cand voriconazolul este intrerupt (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sa fie instruiti sa solicite imediat ingrijiri medicale daca dezvolta semne si simptome de sindrom Cushing sau de insuficienta suprarenaliana.
Tratamentul de lunga durata
Expunerea de lunga durata (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc si, de aceea, medicii trebuie sa ia in considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 si 5.1).
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat in relatie cu tratamentul pe termen lung cu VFEND.
Periostita neinfectioasa cu concentratii crescute de fluor si fosfataza alcalina a fost raportata la pacientii la care s-a efectuat un transplant . Daca un pacient dezvolta durere osoasa si semne radiologice sugestive de periostita, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu VFEND, dupa consultul multidisciplinar.
Reactii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reactii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere incetosata, nevrita optica si edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse renale
Insuficienta renala acuta a fost observata la pacientii cu afectiuni severe, tratati cu VFEND. Este posibil ca pacientii tratati cu voriconazol sa fie tratati concomitent si cu alte medicamente cu potential nefrotoxic si sa prezinte afectiuni concomitente care sa duca la diminuarea functiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea functiei renale
Pacientii trebuie monitorizati in ceea ce priveste afectarea functiei renale. Aceasta include evaluari de laborator, indeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea functiei pancreatice
Pacientii, in special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acuta (de exemplu, chimioterapie recenta, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie sa fie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu VFEND. In aceasta situatie clinica, poate fi luata in considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Copii si adolescenti
La copiii cu varsta sub 2 ani, siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 si 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu varsta de 2 ani si peste. La copii si adolescenti s-a observat o incidenta mai mare a cresterilor concentratiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Functia hepatica trebuie monitorizata atat la copii, cat si la adulti. Biodisponibilitatea orala poate fi limitata in cazul copiilor cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 12 ani suferind de malabsorbtie si cu greutatea corporala mult mai mica decat cea corespunzatoare varstei. In aceasta situatie, se recomanda administrarea intravenoasa a voriconazolului.
Reactii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)
Frecventa reactiilor de fototoxicitate este mai mare la copii si adolescenti. Deoarece a fost raportata evolutia catre CCS, la aceste grupe de pacienti se justifica adoptarea unor masuri stricte de fotoprotectie. La copiii la care apar leziuni de imbatranire fotoindusa, precum lentigo sau efelide, este recomandata evitarea expunerii la soare si monitorizarea dermatologica, chiar si dupa intreruperea tratamentului.
Profilaxie
In cazul aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reactii cutanate severe inclusiv fototoxicitate si CCS, tulburari vizuale severe sau prelungite si periostita), trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 si inductor puternic al CYP450)
Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor de fenitoina in cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)
Atunci cand voriconazolul se administreaza concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescuta la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusa la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).
Glasdegib (substrat al CYP3A4)
Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale glasdegib si cresterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG.
Inhibitori de tirozin kinaza (substrat al CYP3A4)
Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinaza metabolizati de CYP3A4 sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinaza si a riscului de reactii adverse. Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinaza si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei, precum si a reactiilor adverse la rifabutina (de exemplu, uveita), atunci cand rifabutina se administreaza concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitenta de voriconazol si doza mica de ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) trebuie evitata, cu exceptia situatiei in care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifica administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3si 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus nu este recomandata deoarece este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimusului. In prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandari privind dozele in aceasta situatie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomanda monitorizarea atenta a reactiilor adverse si toxicitatii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci cand aceasta se administreaza concomitent cu voriconazolul, deoarece in cazul administrarii concomitente s-a demonstrat o crestere a concentratiilor de metadona. Poate fi necesara reducerea dozei de metadona (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durata scurta de actiune (substrat CYP3A4)
In cazul administrarii in asociere cu voriconazol trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioizi cu durata scurta de actiune cu structura similara cu alfentanilul si metabolizati de catre citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de injumatatire a alfentanilului este prelungit de 4 ori in cazul administrarii in asociere cu voriconazol, si intr-un studiu publicat independent, utilizarea concomitenta de voriconazol si fentanil a determinat o crestere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (incluzand o perioada mai lunga de monitorizare a functiei respiratorii).
Opioizi cu durata lunga de actiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luata in considerare reducerea dozei de oxicodona si a altor opioizi cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodona) in cazul administrarii concomitente cu voriconazol. Poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4)
Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala si a fluconazolului pe cale orala a determinat o crestere semnificativa a Cmax si ASCτ a voriconazolului la subiecti sanatosi. Nu s-a stabilit daca prin reducerea dozei si/sau a frecventei administrarii voriconazolului si fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului este recomandata daca voriconazolul este administrat dupa fluconazol (vezi pct. 4.5).
Excipienti
Lactoza
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Voriconazol este metabolizat de catre izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 si CYP3A4, inhiband activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice ale voriconazolului, existand si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste
izoenzime ale CYP450, in special pentru substantele metabolizate de catre CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, desi cresterea ASC este dependenta de substrat (vezi tabelul de mai jos).
Cu unele exceptii ce vor fi specificate, interactiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecti adulti sanatosi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizand voriconazol 200 mg de doua ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante si pentru alte grupe de pacienti, precum si pentru alte cai de administrare.
Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente de voriconazol si medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitenta este contraindicata atunci cand exista si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida si ivabradina) (vezi mai jos si pct. 4.3).
Tabel privind interactiunile
In tabelul de mai jos sunt prezentate interactiunile dintre voriconazol si alte medicamente (o data pe zi, notata “QD”, de doua ori pe zi, notata “BID”, de trei ori pe zi, notata “TID” si nedeterminata, notata “ND”). Directia sagetii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la baza valoarea 90% a intervalului de incredere a mediei geometrice, situandu-se intre (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indica interactiune reciproca. ASCτ, ASCt si ASC0-∞ reprezinta aria de sub curba corespunzatoare intervalului dozei, de la momentul 0 pana la momentul la care determinarea este detectabila, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interactiunile din tabel sunt prezentate in urmatoarea ordine: contraindicatii, interactiuni care necesita ajustarea dozelor si monitorizare atenta clinica si/sau biologica si, in final, interactiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicatii clinice in aceasta arie terapeutica.
| Medicament [Mecanismul interactiunii] | Interactiune Modificari ale mediei geometrice (%) | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina, terfenadina si ivabradina [substraturi CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori,la apariţia torsadei varfurilor | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Carbamazepina si medicamente barbiturice cu durata lunga de actiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital) [inductori potenti ai CYP450] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, carbamazepina si medicamentele barbiturice cu durata lunga de actiune pot scadea semnificativ concentratiile plasmatice ale voriconazolului. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor si substrat al CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD, administrare concomitenta cu voriconazol 200 mg BID*Efavirenz 300 mg QD, administrare concomitenta cu voriconazol 400 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASCτ ↓ 77%Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔Efavirenz ASCτ ↑ 17%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23%Voriconazol ASCτ ↓ 7% | Administrarea concomitenta de voriconazol in doze standard cu efavirenz in doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicata (vezi pct. 4.3).Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta la 400 mg BID si doza de efavirenz este scazuta la 300 mg QD. Cand tratamentul cu voriconazol este intrerupt, va fi reinstituit dozajul initial al efavirenzului. (vezi pct. 4.2 şi4.4). |
| Alcaloizii din ergot (de exemplu ergotamina si dihidroergotamina)[substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiei plasmatice a alcaloizilor din ergot,putand duce la ergotism. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Lurasidona [substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazol să determine cresterea semnificativa aconcentratiei plasmatice a lurasidonei. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Naloxegol[substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazol sa determine cresterea semnificativa aconcentratiei plasmatice a naloxegol. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Rifabutina [inductor potent al CYP450]300 mg QD300 mg QD (administrare concomitenta cu voriconazol 350 mg BID)*300 mg QD (administrare concomitenta cu voriconazol 400 mg BID)* | Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASCτ ↓ 78%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4%Voriconazol ASCτ ↓ 32%Rifabutină Cmax ↑ 195% Rifabutină ASCτ ↑ 331%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104%Voriconazol ASCτ ↑ 87% | Administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina trebuie evitata cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile.Doza de intretinere a voriconazolului poate fi crescuta la 5mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacientii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). In cazul administrarii concomitente de rifabutina si voriconazol, se recomanda monitorizarea atenta a hemogramei complete si a reactiiloradverse la rifabutina (de exemplu uveita). |
| Rifampicina (600 mg QD)[inductor potent al CYP450] | Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASCτ ↓ 96% | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4]Doza mare (400 mg BID)Doza mica (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASCτ ↓ 82%Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASCτ ↓13% Voriconazole Cmax ↓ 24% Voriconazole ASCτ ↓ 39% | Administrarea concomitenta de voriconazol si doze mari de ritonavir (minimum400 mg BID) este contraindicata (vezi pct. 4.3).Administrarea concomitenta de voriconazol si doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitata, cu exceptia situatiei in care evaluarea la pacient a raportuluibeneficiu/risc justifica administrarea de voriconazol. |
| Sunatoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P]300 mg TID (administrareconcomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică) | Intr-un studiu publicat independent, Voriconazol ASC–∞ ↓ 59% | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Tolvaptan [substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazol sa determine cresterea semnificativa aconcentratiei plasmatice a tolvaptan. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Venetoclax[substrat CYP3A] | Desi nu au fost realizate studii clinice in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale venetoclax. | Administrarea concomitenta de voriconazol este contraindicata la initiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesara reducerea dozei de venetoclax, conform instructiunilor din informatiile despre prescrierea venetoclax, in timpul dozarii zilnice stabile: se recomanda monitorizareaatenta a semnelor de toxicitate. |
| Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4] | Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol ASCτ ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol ASCτ ND | Nu s-a stabilit daca prin reducerea dozei si/sau a frecventei administrarii voriconazolului si fluconazolului se elimina acest efect. Monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului este recomandata daca voriconazolul este administrat consecutivfluconazolului. |
| Fenitoina [substrat al CYP2C9 si inductor potent al CYP450]300 mg QD300 mg QD (administrare concomitenta cu voriconazol 400 mg BID)* | Voriconazole Cmax ↓ 49% Voriconazole ASCτ ↓ 69%Fenitoină Cmax ↑ 67% Fenitoină ASCτ ↑ 81%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 34%Voriconazol ASCτ ↑ 39% | Administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina trebuie evitata, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de fenitoina.Fenitoina poate fi administrata concomitent cu voriconazolul atunci cand doza de intretinere de voriconazol este crescuta la 5 mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacientii cu greutatea sub40 kg) (vezi pct. 4.2). |
| Letermovir[inductor al CYP2C9 şi CYP2C19] | Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% | Daca nu poate fi evitata administrarea concomitenta de voriconazol cu letermovir, monitorizati pierderea eficacitatii voriconazolului. |
| Glasdegib[substrat al CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii în acest sens, este de asteptat ca voriconazol sa mareasca concentratiile plasmatice ale glasdegib si să creasca riscul deprelungire a intervalului QTc. | Daca nu poate fi evitată utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG (vezipct. 4.4). |
| Inhibitori de tirozin kinaza (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substraturi ale CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazol sa mareasca concentratiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinaza metabolizati de CYP3A4. | Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitori de tirozin kinaza (vezi pct. 4.4). |
| Anticoagulante Warfarina (30 mg doza unica, administrata concomitent cu 300 mg BID voriconazol) [substrat al CYP2C9]Alte anticoagulante cumarinice orale(de exemplu fenprocumona, acenocoumarol) [substraturi ale CYP2C9 şiCYP3A4] | Cresterea maxima a timpului de protrombina a fost de aproximativ 2 ori. Desi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a cumarinicelor si, de aceea, poate determina cresterea timpului de protrombina. | La pacientii tratati cu cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de protrombina trebuie monitorizat atent iar dozele de anticoagulante trebuie ajustate corespunzator. |
| Ivacaftor[substrat CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii în acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale ivacaftor, cu risc de reactii adverse crescute. | Se recomanda reducerea dozei de ivacaftor. |
| Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4]Midazolam (0,05 mg/kgi.v. doza unică)Midazolam (7,5 mg oral, doză unică)Alte benzodiazepine (de exemplu triazolam, alprazolam) | Intr-un studiu independent, publicat, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 3,7 oriIntr-un studiu independent, publicat, Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3 oriDesi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale altor benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 si prelungireaefectului sedativ. | Trebuie luata in considerare scaderea dozelor de benzodiazepine. |
| Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] | ||
| Sirolimus (2 mg doză unică) | Intr-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC–∞ ↑ 11 ori | Administrarea concomitenta de voriconazol si sirolimus este contraindicata (vezi pct. 4.3). |
| Everolimus[de asemenea substrat al glicoproteinei P] | Desi nu au fost realizate studii în acest sens, este de asteptat ca voriconazol să mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimus. | Administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus nu este recomandata deoarece este de asteptat ca voriconazol sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4). |
| Ciclosporina (la pacientii cu transplant renal, în faza stabila, aflati in tratament de lunga durata cu ciclosporina) | Ciclosporin Cmax ↑ 13% Ciclosporin ASCτ ↑ 70% | La initierea tratamentului cu voriconazol la pacienti aflati deja in tratament cu ciclosporina, se recomanda ca dozele de ciclosporina sa fie reduse la jumatate, iar concentratiile plasmatice de ciclosporina sa fie atent monitorizate. Cresterea concentratiilor plasmatice de ciclosporina a fost asociata cu nefrotoxicitate. Cand se intrerupe tratamentul cu voriconazol, concentratiile plasmatice de ciclosporina trebuie atent monitorizate si, daca este necesar, dozeletrebuie crescute. |
| Tacrolimus (0,1 mg/kg doză unică) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% | La initierea tratamentului cu voriconazol la pacientii deja aflati in tratament cu tacrolimus, se recomanda reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza initiala, precum si monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de tacrolimus. Cresterea concentratiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociata cu nefrotoxicitate. Cand se intrerupe tratamentul cu voriconazol, concentratiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate si, daca este necesar, dozeletrebuie crescute. |
| Opioizi cu durata lunga de actiune[substraturi ale CYP3A4]Oxicodona (10 mg doza unica) | Intr-un studiu publicat independent, Oxicodona Cmax ↑ 1,7 ori Oxicodona ASC–∞ ↑ 3,6 ori | Poate fi necesara reducerea dozei de oxicodona si a altor opioizi cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodona). Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociateopioizilor. |
| Metadona (32-100 mg QD)[substrat al CYP3A4] | R-metadona (metabolitul farmacologic activ) Cmax ↑ 31%R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASCτ ↑ 47%S-metadona Cmax ↑ 65%S-metadonă ASCτ ↑ 103% | Se recomanda monitorizarea frecventa pentru reactii adverse si toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadona poate finecesara. |
| Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9]Ibuprofen (400 mg doza unică) Diclofenac (50 mg doza unică) | S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%S-Ibuprofen ASC–∞ ↑ 100%Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac ASC–∞ ↑ 78% | Este recomandata monitorizarea frecventa a evenimentelor adverse si a toxicitatii legate de AINS. Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesara. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASCτ ↑ 41%Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de protoni, care sunt si substraturi ale CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibata de voriconazol. | Nu se recomanda ajustarea dozelor de voriconazol.La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacientii aflati deja în tratament cu omeprazol in doze de 40 mg sau mai mari, se recomanda reducerea la jumatate adozelor de omeprazol. |
| Contraceptive orale*[substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19]Noretisteronă/ethinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% Noretisteronă Cmax ↑ 15% Noretisteronă ASCτ ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14%Voriconazol ASCτ ↑ 46% | Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale. |
| Opioizi cu durata scurta de actiune[substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg doza unica, administrat concomitent cu naloxona) Fentanil (5 µg/kg doză unică) | Intr-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC–∞ ↑ 6 oriÎntr-un studiu publicat independent, Fentanil ASC–∞ ↑ 1,34 ori | Trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioizi cu durata scurta de actiune cu structura similar cu alfentanilul si metabolizati de catre citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil).Se recomanda monitorizarea suplimentara si frecventa a pacientilor pentru deprimarea respiratorie si alte reactii adverse asociate opioizilor. |
| Statine (de exemplu lovastatina)[substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii în acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 si sa provoace rabdomioliza. | Daca administrarea concomitenta de voriconazol cu statine metabolizate de CYP3A4 nu poate fi evitata, se recomanda ajustarea dozelor de statine. |
| Sulfonilureice (de exemplu tolbutamida, glipizida, gliburida)[substraturi ale CYP2C9] | Deai nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiei plasmatice a sulfonilureicelor si sa provoace hipoglicemie. | Se recomandă monitorizarea atenta a glicemiei. Se recomanda ajustarea dozelor de sulfonilureice. |
| Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca si aparitia de neurotoxicitate. | Se recomanda ajustarea dozelor de alcaloizi din vinca. |
| Alti inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi si inhibitori ai CYP3A4] | Nu au fost realizate studii clinice in acest sens. Studiile in vitro sugereaza ca voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV si ca metabolizarea voriconazolului poate fiinhibată de inhibitorii proteazei HIV. | Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru a preveni orice fenomene de toxicitate medicamentoasa si/sau pierderea eficacitatii si ajustarea dozelor. |
| Alti inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdina, nevirapina)*[substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] | Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstreaza ca metabolizarea voriconazolului poate fi inhibata de INNRT si ca voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indica faptul ca metabolizarea voriconazolului poate fi stimulata de INNRT. | Se recomanda monitorizarea atenta a aparitiei oricaror fenomene de toxicitate medicamentoasa si/sau lipsă a eficacitatii si ajustarea dozelor. |
| Tretinoină[substrat al CYP3A4] | Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazol poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale tretinoinei şi la creşterea riscului de reacţii adverse (pseudotumor cerebri,hipercalcemie). | Se recomandă ajustarea dozei de tretinoină în timpul tratamentului cu voriconazol şi după întreruperea acestuia. |
| Cimetidina (400 mg BID) [inhibitor nespecific al CYP450, care creste pH-ul gastric] | Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASCτ ↑ 23% | Nu este necesara ajustarea dozelor. |
| Digoxina (0,25 mg QD) [substrat pentru glicoproteina P] | Digoxina Cmax ↔ Digoxina ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor. |
| Indinavir (800 mg TID) [inhibitor si substrat al CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔Voriconazol ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor. |
| Antibiotice macrolide Eritromicina (1 g BID)[inhibitor al CYP3A4]Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔Nu se cunoaste efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. | Nu este necesara ajustarea dozelor. |
| Acid micofenolic (1 g doză unica)[substrat al UDP-glucuronil transferazei] | Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔ | Nu este necesară ajustarea dozelor. |
| CorticosteroiziPrednisolon (60 mg doza unica)[substrat al CYP3A4] | Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC–∞ ↑ 34% | Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atat in timpul tratamentului, cat si atunci cand voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4). |
| Ranitidina (150 mg BID)[creste pH-ul gastric] | Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor. |
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential pentru om.
VFEND nu trebuie administrat in cursul sarcinii, decat daca beneficiul pentru mama depaseste in mod cert riscul potential pentru fat.
Femei aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie intotdeauna sa utilizeze mijloace eficace de contraceptie in timpul tratamentului.
Alaptarea
Excretia voriconazolului in laptele matern nu a fost studiata. La initierea tratamentului cu VFEND, alaptarea trebuie intrerupta.
Fertilitatea
In studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilitatii la sobolani masculi si femele (vezi pct. 5.3).
Condus auto
VFEND are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburari tranzitorii si reversibile ale vederii, incluzand vedere incetosata, cresterea sau diminuarea perceptiei vizuale si/sau fotofobie. In cazul aparitiei acestor manifestari, pacientii trebuie sa evite activitatile care implica un risc potential, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al voriconazolului la adulti rezulta dintr-o baza de date de siguranta ce cuprinde peste 2000 de subiecti (incluzand 1603 pacienti adulti inrolati in studii terapeutice) si inca 270 de adulti in studii de profilaxie. Acestia reprezinta o populatie heterogena de pacienti cu afectiuni hematologice maligne, infectii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene si infectii fungice refractare, pacienti non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloza si voluntari sanatosi.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost tulburari vizuale, febra, eruptii cutanate tranzitorii, varsaturi, greata, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru functia hepatica, insuficienta respiratorie si dureri abdominale.
Intensitatea reactiilor adverse a fost, in general, usoara pana la moderata. Nu au fost inregistrate diferente semnificative clinic in functie de varsta, rasa sau sex.
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
In tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reactiile adverse de cauzalitate si categoriile de frecventa ale acestora la 1873 adulti din cadrul studiilor terapeutice (1603) si de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme si organe.
Categoriile de frecventa sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu voriconazol:
| Aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente≥1/10 | Frecvente≥1/100 şi <1/10 | Mai putin frecvente≥1/1000 şi<1/100 | Rare≥1/10000 si<1/1000 | Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) |
| Infectii si infestari | sinuzita | colita pseudomembranoasa | |||
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi si polipi) | carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boalaBowen)* | ||||
| Tulburari hematologice şi limfatice | agranulocitoză1, pancitopenie, trombocitopenie2, leucopenie, anemie | supresie medulara, limfadenopatie, eozinofilie | coagulare intravasculara diseminată | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | hipersensibilitate | reactii anafilactoide | |||
| Tulburari endocrine | insuficienta corticosuprarenaliana, hipotiroidie | hipertiroidie | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | edem periferic | hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie | |||
| Tulburari psihice | depresie, halucinatii, anxietate,insomnie, agitatie, confuzie | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | cefalee | convulsii, sincopa, tremor, hipertonie3, parestezie, somnolenta, ameteli | edem cerebral, encefalopatie4, tulburari extrapiramidale5, neuropatie periferica,ataxie, hipoestezie, disgeuzie | encefalopatie hepatica, sindrom Guillain-Barre, nistagmus | |
| Tulburari oculare | tulburari vizuale6 | hemoragie retiniana | afectarea nervului optic7, edem papilar8, crize oculogire, diplopie, sclerita,blefarita | atrofie optica, opacifiere corneană | |
| Tulburari acustice si vestibulare | hipoacuzie, vertij, tinitus | ||||
| Tulburari cardiace | aritmie supraventriculara, tahicardie, bradicardie | fibrilatie ventriculara, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculara |