Sortis 80mg, 14 comprimate filmate, UpJohn

Indicatii
Hipercolesterolemie

Sortis este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scaderea valorilor concentratiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B si trigliceridelor, la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primara, incluzand hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie mixta (corespunzatoare tipurilor IIa si IIb conform clasificarii Fredrickson) atunci cand regimul alimentar si alte masuri non- farmacologice nu au un efect satisfacator.

De asemenea, Sortis este indicat pentru reducerea concentratiilor plasmatice ale colesterolului total si LDL-C la adultii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca terapie adjuvanta la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau cand aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia afectiunilor cardiovasculare

Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii adulti cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
 
Dozaj
Doze

Inainte de administrarea Sortis, pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar standard de scadere a concentratiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuata In timpul tratamentului cu Sortis.

Dozele trebuie individualizate, corespunzator valorilor initiale ale concentratiilor plasmatice ale LDL- colesterolului, obiectivului terapiei si raspunsului terapeutic al fiecarui pacient In parte.

Doza initiala uzuala este de 10 mg atorvastatina o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este de 80 mg atorvastatina o data pe zi.

Hipercolesterolemia primara si hiperlipidemia mixta (combinata)

Majoritatea pacientilor raspund bine la administrarea Sortis 10 mg o data pe zi. Raspunsul terapeutic este evident In decurs de 2 saptamani iar efectul terapeutic maxim este atins, de regula, In decurs de 4 saptamani. Efectul se mentine In timpul tratamentului de lunga durata.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota

Tratamentul trebuie initiat cu Sortis 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza zilnica de 40 mg atorvastatina. Ulterior, fie se creste doza pana la o doza maxima de 80 mg atorvastatina pe zi, fie se administreaza asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatina pe zi si o substanta fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10 pana la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie administrata ca terapie adjuvanta la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia afectiunilor cardiovasculare

In cadrul studiilor de preventie primara, doza administrata a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obtine valori ale concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului In conformitate cu recomandarile ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct.4.4). Insuficienta hepatica

Sortis trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Sortis este contraindicat la pacienti cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir Impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depașeasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Varstnici

La pacientii cu varsta peste 70 de ani, eficacitatea si profilul de siguranta la dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populatia generala.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemie:

Tratamentul la copii si adolescenti se face numai de catre medici de specialitate cu experienta In tratarea hiperlipidemiei la copii si adolescenti, iar pacientii trebuie re-evaluati In mod periodic pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta de 10 ani si peste, doza intiala recomandata este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescuta pana la 80 mg pe zi, In functie de raspuns si tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate In functie de obiectivul recomandat al tratamentului. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg pe zi este sustinuta de datele de studiu la adulti si de datele clinice limitate obtinute In urma studiilor efectuate la copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Datele privind siguranta si eficacitatea administrarii la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta Intre 6 si 10 ani sunt limitate, fiind obtinute In urma studiilor In regim deschis. Atorvastatina nu este indicata In tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile In prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, Insa nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pentru acest grup de varsta pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentratii. Mod de administrare

Sortis este pentru administrare orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina se administreaza nefractionata si poate fi utilizata In orice moment al zilei, In prezenta sau absenta alimentelor.
Contraindicatii
Sortis este contraindicat la pacienti:

cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
cu afectiuni hepatice active sau care prezinta cresteri inexplicabile si persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioara a valorile normale.
In timpul sarcinii si alaptarii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
tratati cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir Impotriva hepatitei cu virus C.
Atentionari
Insuficienta hepatica

Trebuie efectuate teste ale functiei hepatice Inainte de Inceperea tratamentului si apoi periodic. La pacientii la care In timpul tratamentului se constata semne sau simptome sugestive pentru o disfunctie hepatica, trebuie testata functia hepatica. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie tinuti sub observatie, pana la normalizarea acestor valori. Daca persista o crestere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) se recomanda fie reducerea dozei, fie Intreruperea tratamentului cu Sortis (vezi pct. 4.8).

Sortis trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau la cei cu afectiuni hepatice In antecedente.

Preventia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii la care s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, In special, la pacientii care la data Inrolarii In studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar In antecedente, raportul Intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg nu este stabilit, si riscul potential al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat In considerare Inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, In situatii rare, poate afecta musculatura scheletica si poate determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate viata In pericol, caracterizata prin cresteri importante ale valorilor concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie, care poate duce la insuficienta renala.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrozanta mediata imun (MNMI) In cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care continua In ciuda Intreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti-HMG CoA reductaza pozitivi și ameliorare la tratamentul cu agenti imunosupresori.

Inainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandata cu precautie pacientilor cu factori predispozanti de rabdomioliza. Valoarea concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinata Inaintea initierii tratamentului cu statine In urmatoarele situatii:

Disfunctie renala
Hipotiroidism
Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare
Antecedente de toxicitate musculara indusa de o statina sau de un fibrat
Antecedente de afectiuni hepatice si/sau consum excesiv de alcool etilic
La persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata In considerare, In functie de prezenta altor factori predispozanti la rabdomioliza
Situatii In care poate aparea o crestere a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK, cum sunt interactiuni cu alte medicamente sau alte forme de interactiune (vezi pct. 4.5) si grupe speciale de pacienti, incluzand subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)
In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.

Daca valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie Inceput.

Determinarea creatin kinazei

Concentratia plasmatica a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau In prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetata dupa 5 pana la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului

− Pacientii trebuie avertizati sa semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, In special daca aceste simptome sunt Insotite de stare generala de rau sau febra.

− Daca aceste simptome apar In cursul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Daca aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie Intrerupt;

− Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avuta In vedere Intreruperea tratamentului;

− Daca simptomele se remit si valorile concentratiilor plasmatice ale CK revin la normal, reInceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea unui tratament alternativ cu o alta statina trebuie efectuate utilizand dozele minime si cu monitorizare stricta a pacientului;

− tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt In cazul cresterii clinic semnificative a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliza creste cand atorvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de atorvastatina, cum sunt inhibitori potenti ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitorii de proteaza HIV incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creste prin administrarea concomitenta de gemfibrozil si alti derivati de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, sau ezetimiba. Daca este posibil, se va lua In considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interactioneaza) In locul acestor medicamente.

In cazurile In care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina este necesara, beneficiul si riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacientii tratati cu medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, este recomandata initierea tratamentului cu cea mai mica doza disponibila de atorvastatina. In plus, In cazul administrarii concomitente cu inhibitori potenti ai CYP3A4, trebuie luata In considerare o doza initiala mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrata concomitent cu acid fusidic sub forma sistemica sau Intr-un interval de 7 zile de la Intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii pentru care utilizarea acidului fusidic sub forma sistemica este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliza (inclusiv decese) la pacienti care primeau acid fusidic si statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit sa solicite asistenta medicala imediata In eventualitatea In care prezinta simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, cand este necesara administrarea prelungita a acidului fusidic sub forma sistemica, de exemplu pentru tratarea infectiilor grave, necesitatea administrarii concomitente a Sortis si a acidului fusidic trebuie avuta In vedere In functie de caz, sub supraveghere medicala atenta.

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra cresterii si maturizarii sexuale, pe baza evaluarii maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarii stadiului Tanner si masurarii Inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonara interstitiala

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala au fost raportate la unele statine, In special In cazul terapiei de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale (oboseala, scadere In greutate si febra). Daca se suspecteaza ca pacientul a dezvoltat bola pulmonara interstitiala, terapia cu statine trebuie Intrerupta.

Diabet zaharat

Anumite dovezi sugereaza ca statinele, ca si clasa de medicamente, determina cresterea glicemiei iar la unii pacienti aflati la risc crescut de declansare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportuna instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depasit de reducerea riscului vascular de catre statine si astfel nu trebuie sa reprezinte un motiv de Intrupere a tratamentului cu statine. Pacientii aflati la risc (glucoza bazala 5,6 pana la 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizati atat clinic cat si biochimic In conformitate cu ghidurile nationale.

Excipienti

Sortis contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza totala sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Comprimatul de 10 mg

Acest medicament contine acid benzoic 0,00004 mg In fiecare comprimat.

Comprimatul de 20 mg

Acest medicament contine acid benzoic 0,00008 mg In fiecare comprimat.

Comprimatul de 40 mg

Acest medicament contine acid benzoic 0,00016 mg In fiecare comprimat.

Comprimatul de 80 mg

Acest medicament contine acid benzoic 0,00032 mg In fiecare comprimat.
Interactiuni
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) si este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al transportorilor de eflux al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut In cazul administrarii concomitente de atorvastatina si alte medicamente care au un potential de a induce miopatie, cum sunt derivati ai acidului fibric si ezetimiba (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat ca inhibitorii potenti ai CYP3A4 determina concentratii plasmatice crescute de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatii specifice mai jos). Daca este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta de inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) si inhibitorii de proteaza HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). In cazul In care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, trebuie luate In considerare utilizarea unor doze initiale si doze maxime de atorvastatina mai mici si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot determina cresterea concentratiei plasmatice de atorvastatina (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei In asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atat amiodarona cat si verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activitatii CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate determina o crestere a expunerii la atorvastatina. Ca urmare, la administrarea concomitenta cu inhibitori moderati ai CYP3A4, trebuie luata In considerare o doza maxima mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientului (vezi Tabelul 1).

Se recomanda monitorizarea clinica adecvata dupa initiere sau dupa ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de atorvastatina cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderi variabile ale concentratiei plasmatice de atorvastatina. Din cauza mecanismului de interactiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A si inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomanda administrarea simultana a atorvastatinei si rifampicinei, deoarece Intarzierea utilizarii atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentratiei de atorvastatina In hepatocite este necunoscut iar daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina cresterea expunerii sistemice la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicati In eliminarea atorvastatinei, adica OATP1B1 / 1B3, P-gp și BCRP, ducand la o expunere sistemica crescuta la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la atorvastatina In hepatocite este necunoscut. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei si monitorizarea clinica cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric

Utilizarea fibratilor In monoterapie este asociata ocazional cu evenimente musculare, incluzand rabdomioliza. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de derivati ai acidului fibric cu atorvastatina. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie

utilizata cea mai mica doza de atorvastatina necesara pentru atingerea obiectivului terapeutic si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.4).

Ezetimiba

Utilizarea ezetimibei In monoterapie este asociata cu evenimente musculare incluzand rabdomioliza. Ca urmare, riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de ezetimiba cu atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.

Colestipol

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (raportul concentratiei de atorvastatina: 0,74) In cazul utilizarii concomitente de colestipol cu Sortis. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitenta de colestipol si Sortis, comparativ cu administrarea In monoterapie a fiecarui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate creste odata cu administrarea concomitenta de acid fusidic sub forma sistemica si statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica, fie farmacocinetica sau ambele) este Inca necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliza (inclusiv decese) la pacientii care au primit aceasta combinatie.

Daca tratamentul cu acid fusidic sub forma sistemica este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicina

Cu toate ca nu au fost realizate studii referitoare la interactiunea dintre atorvastatina si colchicina, dupa administrarea concomitenta de atorvastatina si colchicina au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei Impreuna cu colchicina trebuie facuta cu precautie.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxina

La administrarea concomitenta de doze repetate de digoxina si 10 mg atorvastatina, concentratia plasmatica la starea de echilibru a digoxinei a avut o usoara crestere. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati corespunzator.

Contraceptive orale

Administrarea concomitenta de Sortis si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei plasmatice de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti care urmeaza un tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina, In doza de 80 mg pe zi, cu warfarina, a determinat o scadere usoara, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombina pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale In decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate ca au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacientii care urmeaza tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat Inainte de Inceperea administrarii de atorvastatina si apoi In mod frecvent In perioada de Inceput a tratamentului, pentru a asigura faptul ca nu apar modificari semnificative ale timpului de protrombina. Dupa atingerea unui timp de protrombina stabil, monitorizarea timpului de protrombina poate fi realizata la intervalele de timp recomandate In mod obisnuit la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca se modifica doza de atorvastatina sau se Intrerupe tratamentul, trebuie repetata aceeasi procedura. La pacientii care nu utilizeaza anticoagulante, tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului cu protrombina.

Copii si adolescenti

Studii de interactiune medicamentoasa au fost realizate doar la adulti. Nu se cunoaste extinderea interactiunilor la copii si adolescenti. Interactiunile mentionate mai sus pentru adulti si atentionarile de la pct. 4.4 trebuie luate In considerare la copii si adolescenti.

Interactiuni medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezinta raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie)

# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru relevanta clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si determina cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descrestere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantitati crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat cresterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatina si metaboliti).

** Raport bazat pe o singura proba, prelevata la 8-16 ore dupa administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Reprezinta raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie).

*Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona nu a determinat efecte detectabile sau a determinat putine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Sortis este contraindicat In timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii la gravide nu a fost determinata. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la gravide. Au fost Inregistrate raportari rare de anomalii congenitale dupa expunerea intrauterina la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatina In timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si astfel Intreruperea de rutina a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact scazut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Sortis nu trebuie utilizat la gravide, femei care Incearca sa ramana gravide sau care cred ca sunt gravide. Tratamentul cu Sortis trebuie Intrerupt In timpul sarcinii sau pana la confimarea faptului ca femeia nu este gravida (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metaboliti sai se excreta In laptele uman. La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Datorita potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave, femeile care utilizeaza Sortis nu trebuie sa Isi alapteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Sortis are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatina, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienti (8755 tratati cu Sortis comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) tratati pe o perioada medie de 53 saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au Intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice si din experienta extinsa de dupa punerea pe piata au fost observate urmatoarele reactii adverse la Sortis, prezentate In lista de mai jos.

Estimarea frecventei reactiilor adverse a fost facuta utilizand urmatoarea conventie: frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Infectii si infestari Frecvente: nasofaringita.

Tulburari hematologice si limfatice Rare: trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar Frecvente: reactii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari metabolice si de nutritie Frecvente: hiperglicemie.

Mai putin frecvente: hipoglicemie, crestere In greutate, anorexie.

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: cosmaruri, insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente:ameteli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferica.

Tulburari oculare

Mai putin frecvente: vedere Incetosata. Rare: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: constipatie, flatulenta, dispepsie, greata, diaree.

Mai putin frecvente: varsaturi, dureri la nivelul etajelor abdominale superior si inferior, eructatii, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: hepatita. Rare: colestaza.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatita buloasa, incluzand eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremitatilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombara.

Mai putin frecvente: dureri cervicale, oboseala musculara.

Rare: miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendonopatie, agravata uneori prin ruptura de tendon.

Foarte rare: sindrom de tip lupus

Cu frecventa nescunoscuta: miopatie necrozanta mediata imun (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si sanului Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: stare generala de rau, astenie, durere toracica, edem periferic, fatigabilitate, febra.

Investigatii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor functiei hepatice, concentratii plasmatice crescute ale creatin kinazei.

Mai putin frecvente: test pozitiv pentru prezenta leucocitelor In urina

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii carora li s-a administrat Sortis au fost raportate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat Intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (>3 ori limita superioara a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au aparut la 0,8% dintre pacientii carora li s-a administrat Sortis. Aceste cresteri au fost dependente de doza si au fost reversibile la toti pacientii.

In cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza, la 2,5% dintre pacientii carora li s-a administrat Sortis a aparut cresterea de 3 ori mai mare fata de limita superioara a valorilor normale a concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacientii carora li s-a administrat Sortis, cresterea a fost de peste 10 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Pacientii pediatrici cu varsta cuprinsa Intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au avut un profil de experienta adversa In general similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, infectiile fiind experientele adverse observate cel mai frecvent In cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalitatii. In cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra cresterii si maturizarii sexuale, pe baza evaluarii maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarii stadiului Tanner si masurarii Inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la pacientii pediatrici a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti.

Baza de date referitoare la siguranta din studii clinice cuprinde date privind siguranta de la 520 de pacienti pediatrici la care s-a administrat atorvastatina, dintre care 7 pacienti aveau varsta sub 6 ani, 121 pacienti aveau varsta cuprinsa Intre 6 si 9 ani si 392 pacienti aveau varsta cuprinsa Intre 10 si 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulti.

La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:

Disfunctii sexuale.
Depresie.
Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, In special In tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemie bazala ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Nu exista tratament specific In cazul supradozajului cu Sortis. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere a functiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Datorita legarii In proportie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipocolesterolemiante si hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA- reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A In mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. In ficat, trigliceridele si colesterolul sunt Incorporate In lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate In plasma, pentru a fi distribuite In tesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate, In principal, prin intermediul receptorilor cu Inalta afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentratia de colesterol si lipoproteine din plasma prin inhibarea HMG-CoA- reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului In ficat si mareste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel Incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere marcata si continua a activitatii receptorilor LDL, cuplata cu o modificare favorabila a calitatii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace In scaderea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care, In mod normal, nu raspund la medicamente hipolipemiante.

In studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentratia plasmatica a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) si trigliceridelor (14%-33%) si a determinat cresteri variabile ale concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului si apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non- ereditare de hipercolesterolemie si hiperlipidemie mixta, incluzand pacientii cu diabet zaharat non- insulinodependent.

S-a demonstrat ca scaderea valorilor C-total, LDL-C si apolipoproteinei B reduce riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Intr-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durata de 8 saptamani si cu o faza de extensie optionala cu o durata variabila, au fost Inrolati 335 de pacienti, dintre care 89 au fost identificati ca fiind pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. La acesti 89 de pacienti scaderea medie procentuala a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrata In doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg si efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculara (USIV), In cursul angiografiei, la pacientii cu coronaropatie. In acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric si controlat, USIV a fost realizata la momentul initial si la 18 luni de tratament la 502 pacienti. In grupul cu atorvastatina (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuala mediana fata de momentul initial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatina si +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatina (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat In acest studiu.

In grupul de tratament cu atorvastatina, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul initial, iar In cazul grupului de tratament cu pravastatina, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul initial (pmai putin de 0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentratiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, pmai putin de 0,0001), valoarea medie a concentratiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, pmai putin de 0,0009) si valoarea medie a concentratiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, pmai putin de 0,0001). Atorvastatina a dus la cresterea medie a concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). In cazul grupului de tratament cu atorvastatina a fost Inregistrata o reducere medie de 36,4% a concentratiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% In cazul grupului de tratament cu pravastatina (pmai putin de 0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranta si tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele doua grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat In acest studiu. Astfel, semnificatia clinica a acestor rezultate de ansamblu cu privire la preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculara este necunoscuta.

Sindromul coronarian acut

In studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluata la 3086 pacienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fara unda-Q sau angina pectorala instabila). Tratamentul a fost initiat In timpul fazei acute dupa internarea In spital si a durat o perioada de 16 saptamani. Tratamentul cu atorvastatina 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp pana la aparitia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauza, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica care a necesitat spitalizare, indicand o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, In principal, unei reduceri cu 26% a respitalizarii pentru angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificatie statistica In mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatina 22,4%).

Profilul de siguranta al atorvastatinei In cadrul studiului MIRACL a fost In concordanta cu ceea ce este descris la punctul 4.8.

Efectul atorvastatinei asupra afectiunilor coronariene letale si non-letale a fost evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Bratul de Scadere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacientii au fost hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 40 si 79 de ani, fara infarct mocardic anterior sau tratament antianginos si cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiti: sex masculin, varsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boala coronariana la o ruda de gradul intai, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol mai mare de 6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment cerebrovascular in antecedente, anormalitati ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat ca nu toti pacientii inclusi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (schema de administrare bazata fie pe amlodipina, fie pe atenolol) si li s-a administrat fie atorvastatina 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentelor in rata bruta a evenimentelor aparute intr-o durata mediana de urmarire de 3,3 ani. BC= boala coronariana; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). in cadrul analizelor de subgrup in functie de varsta (81% barbati, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la barbati, dar nu a putut fi stabilit si la femei, posibil datorita frecventei mici de evenimente in subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globala si cardiovasculara au fost numeric mai mari la pacientii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interactiune semnificativa a tratamentului in functie de tratamentul antihipertensiv de baza. Criteriul de evaluare principal (BC letala plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de catre atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra afectiunilor cardiovasculare letale si non-letale a fost, de asemenea, evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatina in Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40-75 ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, actualmente fumatori, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacientii au fost tratati cu atorvastatina 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentelor in rata bruta a evenimentelor care au aparut intr-o durata mediana de urmarire de 3,9 ani. IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boala coronariana

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariana transluminala percutanata.

Nu exista dovada unei diferente in efectul tratamentului in functie de sexul pacientului, varsta sau valoarea initiala a LDL-colesterolului. A fost observata o tendinta favorabila in ceea ce priveste rata mortalitatii (82 de decese in grupul placebo comparativ cu 61 decese in grupul de tratament cu atorvastatina, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

in studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul administrarii dozei de atorvastatina 80 mg o data pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienti care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) in ultimele 6 luni si care nu aveau antecedente de boala coronariana (BC). Pacientii au fost in proportie de 60% barbati, cu varsta intre 21 – 92 de ani (63 de ani media de varsta) si aveau o valoare initiala medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) in timpul tratamentului cu atorvastatina si de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) in timpul administrarii placebo. Durata mediana de urmarire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% Ii, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% Ii, 0,71 – 0,99; p = 0,03 dupa

ajustarea factorilor initiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

intr-o analiza post-hoc, doza de atorvastatina 80 mg a redus incidenta accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

La pacientii care au intrat in studiu avand un accident vascular cerebral hemoragic in antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatina comparativ

cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% Ii, 0,84 – 19,57) si riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatina comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% Ii, 0,27 – 9,82).
Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacientii care prezentasera anterior intrarii in studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatina comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% Ii, 1,71 – 14,61), dar a scazut riscul de accident vascular cerebral ischemic la acesti pacienti (79/708 pentru atorvastatina comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% Ii, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral sa creasca la pacientii cu infarct cerebral lacunar in antecedente si care au fost tratati cu atorvastatina 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatina comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatina comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu infarct cerebral lacunar in antecedente.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti pediatrici cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii si sigurantei si tolerabilitatii atorvastatinei a fost realizat la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota confirmata genetic si valoarea initiala a LDL-colesterolului ≥4 mmol/l. in total au fost inrolati 39 de copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani. in Cohorta A au fost inclusi 15 copii, cu varsta intre 6 si 12 ani, in stadiul Tanner 1. in Cohorta B au fost inclusi 24 copii, cu varsta intre 10 si 17 ani, in stadiul Tanner ≥2.

in Cohorta A doza initiala de atorvastatina a fost de 5 mg pe zi sub forma de comprimate masticabile, iar in Cohorta B doza initiala a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatina a fost permisa daca un subiect nu a atins valoarea tinta LDL-colesterol mai mic de 3,35 mmol/l pana in saptamana a patra si atorvastatina a fost bine tolerata.

Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului si apolipoproteinei B au scazut la toti pacientii pana in saptamana a doua. La pacientii a caror doza a fost dublata, au fost observate scaderi suplimentare inca din saptamana a doua, la prima determinare dupa cresterea dozei. Scaderea medie procentuala a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similara in ambele cohorte indiferent daca pacientii au ramas in tratament cu doza initiala sau li s-a dublat doza. in medie, la saptamana a opta modificarea fata de valorea initiala, in procente, a fost pentru LDL-colesterol si trigliceride de 40%, si respectiv 30%, pe intreg intervalul expunerilor.

in cadrul unui al doilea studiu in regim deschis, cu un singur brat, 271 de copii de sex masculin si feminin in varsta de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost inscrisi si tratati cu atorvastatina timp de pana la trei ani. Includerea in studiu a presupus hipercolesterolemia familiala heterozigota confirmata si o valoare a LDL-colesterolului la intrarea in studiu de ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii in stadiul Tanner 1 de dezvoltare (in general cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani). Dozajul de atorvastatina (o data pe zi) a fost initiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii in varsta de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii in varsta de 10 ani si peste a fost initiat la 10 mg de atorvastatina (o data pe zi). Doza a putut fi ajustata pentru toti copiii pentru a ajunge la o valoare tinta de mai mic de 3,35 mmol/l LDL-colesterol. Doza medie ponderata pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderata pentru copiii in varsta de 10 ani si peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- doza unica) la intrarea in studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l, insemnand aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost conforme cu efectul neadministrarii niciunui medicament asupra parametrilor de crestere si dezvoltare (respectiv, inaltimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturizarii si dezvoltarii generale) la subiectii copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota carora li se administreaza un tratament cu atorvastatina pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al medicamentului evaluat de Investigator asupra inaltimii, greutatii, IMC in functie de varsta, sex sau vizita.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti pediatrici cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani

intr-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o faza deschisa, 187 de baieti si fete in postmenarha, cu varsta intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HF) sau hipercolesterolemie severa au fost randomizati, fie pentru tratament cu atorvastatina (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de saptamani, iar apoi la toti pacientii s-a administrat atorvastatina timp de 26 de saptamani. in primele 2 saptamani doza de atorvastatina (o data pe zi) a fost de 10 mg care a fost crescuta la 20 mg daca valoarea LDL-colesterolului era mai mare de 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scazut in mod semnificativ concentratia plasmatica a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor si a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei dublu-orb, in grupul pacientilor tratati cu atorvastatina, valoarea medie atinsa a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) fata de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) in grupul pacientilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu pediatric aditional care a comparat atorvastatina fata de colestipol in tratamentul pacientilor cu hipercolesterolemie, cu varsta cuprinsa intre 10 si 18 ani, a demonstrat ca atorvastatina (N=25) a determinat o scadere semnificativa a LDL-colesterolului la saptamana 26 (pmai mic de 0,05) fata de colestipol (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienti cu hipercolesterolemie severa (incluzand hipercolesterolemia homozigota) a inclus 46 de pacienti pediatrici tratati cu atorvastatina, in doze ajustate in functie de raspuns (la unii pacienti s-au administrat 80 mg atorvastatina pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scazut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatina in timpul copilariei in reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta nu a fost determinata.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatina la copii cu varsta de la 0 pana la sub 6 ani, in tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote si la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si pana la sub 18 ani in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare si pentru preventia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii și adolescenti).
 
Proprietați farmacocinetice
 
Absorbtie

Dupa administrarea orala, atorvastatina este absorbita rapid, concentratia plasmatica maxima (Cmax) fiind atinsa in decurs de 1 pana la 2 ore. Absorbtia creste proportional cu doza de atorvastatina. Dupa administrarea orala, comprimatele filmate de atorvastatina au o biodisponibilitate de 95%, pana la 99%, comparativ cu solutiile orale. Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemica a activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemica mica este atribuita clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro- intestinale si/sau metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic.

Distributie

Volumul de distributie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leaga in procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A4 in derivati orto- si para-hidroxilati si diferiti metaboliti de beta-oxidare. Aparte de alte cai metabolice, acesti produsi derivati sunt apoi metabolizati prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de catre metabolitii orto- si para-hidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuita metabolitilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminata, in principal, prin bila dupa metabolizarea hepatica si/sau extrahepatica. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusa unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de injumatatire plasmatica al activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 pana la 30 de ore, datorita contributiei metabolitilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P-gp) și proteina de rezistența la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinala și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La persoanele varstnice sanatoase, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt mai mari decat la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacientii mai tineri.

Copii si adolescenti

intr-un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani, pacienti pediatrici (varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani) in stadiu Tanner 1 (N=15) si in stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota si cu valoarea intiala a LDL-colesterolului ≥4 mmol/L, au fost tratati cu atorvastatina 5 mg sau 10 mg sub forma de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub forma de comprimate filmate, o data pe zi. Greutatea corporala a fost singura covariabila semnificativa in modelul populational farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacientii pediatrici, a reiesit similar cu cel la adulti prin aducerea la scara in mod alometric, in functie de greutatea corporala.

Au fost observate descresteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului si trigliceridelor pe intreg intervalul expunerilor la atorvastatina si o-hidroxiatorvastatina.

Sex

Concentratiile atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax si cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu barbatii. Aceste diferente nu au semnificatie clinica. Nu exista diferente clinic semnificative in ceea ce priveste efectul asupra lipidelor, la barbati si femei.

Insuficienta renala

Afectiunile renale nu influenteaza concentratiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi.

Insuficienta hepatica

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacientii cu afectiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B in clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatica a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, incluzand atorvastatina, implica transportorul OATP1B1. La pacientii cu polimorfism SLOC1B1, exista un risc de expunere crescuta la atorvastatina, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatina de 2,4 ori mai mare decat la persoanele fara acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la acesti pacienti, este posibila o insuficienta genetica a captarii hepatice a atorvastatinei i. Consecintele posibile asupra eficacitatii sunt necunoscute.

Date preclinice de siguranta

intr-o serie de 4 teste in vitro si o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potential mutagen si clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogena la sobolani dar, la soareci, doze mari (care au determinat

ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decat cea atinsa la om la doza maxima recomandata) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi si carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor si fetusilor. La sobolan, iepure si caine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii si nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetala la sobolan si iepure. Dezvoltarea puilor de sobolan a fost intarziata si supravietuirea post natala a fost redusa, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatina. A fost dovedit transferul placentar la sobolan. La sobolan, concentratiile plasmatice de atorvastatina sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai se excreta in lapte.