Skyrizi 75mg, 2 seringi preumplute, Abbvie

Indicatii
Psoriazis In placi

Skyrizi este indicat In tratamentul psoriazisului In placi moderat pana la sever la adulti care sunt candidati pentru terapie sistemica. Artrita psoriazica

Skyrizi, In monoterapie sau In asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la adulti cu raspuns inadecvat sau intoleranta la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boala (MARMB).
Dozaj
Acest medicament este destinat administrarii sub Indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta In diagnosticarea si tratarea afectiunilor pentru care este indicat Skyrizi.

Doze

Doza recomandata este de 150 mg, administrata prin injectare subcutanata In saptamana 0, In saptamana 4 si, ulterior, la intervale de 12 saptamani (fie ca doua injectii cu doza de 75 mg asigurata de forma farmaceutica de seringa preumpluta fie o injectie cu doza de 150 mg asigurata de forma farmaceutica de stilou injector preumplut sau seringa preumpluta).

La pacientii care nu prezinta raspuns dupa 16 saptamani de tratament trebuie luata In considerare Intreruperea tratamentului. La unii dintre pacientii cu psoriazis In placi cu raspuns partial initial, raspunsul se poate Imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani.

Doze omise

Daca se omite o doza, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil. Dupa aceea, tratamentul trebuie continuat conform programului obisnuit de administrare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienti varstnici (cu varsta de 65 de ani sau peste)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Sunt disponibile informatii limitate la pacientii cu varsta ≥65 de ani.

Insuficienta renala sau hepatica

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului insuficientei renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. In general, nu se asteapta ca aceste afectiuni sa aiba un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali si, prin urmare, nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea risankizumab la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa Intre 5 si 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu exista nicio indicatie relevanta pentru risankizumab la copii cu varsta sub 6 ani In tratamentul psoriazisului In placi moderat pana la sever sau la copii cu varsta sub 5 ani In tratamentul artritei psoriazice.

Pacienti supraponderali

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Skyrizi se administreaza prin injectare subcutanata.

Injectia trebuie administrata In coapsa sau In abdomen. Pacientii trebuie sa evite injectarea In zonele unde pielea este sensibila, prezinta vanatai, eritem, induratie sau este afectata de psoriazis.

Pacientii Isi pot autoadministra Skyrizi dupa ce au fost instruiti asupra tehnicii de injectare subcutanata. Inainte de administrare, pacientii trebuie sa fie instruiti sa citeasca „Instructiunile de utilizare” din prospect.

Administrarea Skyrizi In zona exterioara a bratului trebuie efectuata numai de catre un cadru medical sau apartinator.

Skyrizi 75 mg solutie injectabila In seringa preumpluta

Pentru administrarea dozei complete de 150 mg trebuie injectat continutul a doua seringi preumplute. Cele doua injectii trebuie administrate In zone anatomice diferite.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Infectii active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoza activa, vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie.

Infectii

Risankizumab poate creste riscul de infectii.

Risankizumab trebuie sa fie utilizat cu precautie la pacientii care au o infectie cronica, au avut o infectie recurenta In antecedente sau au factori de risc cunoscuti pentru aparitia infectiilor. Tratamentul cu risankizumab nu trebuie initiat la pacientii care au orice infectie activa relevanta clinic pana cand infectia nu se remite sau nu este tratata corespunzator.

Pacientii carora li se administreaza risankizumab trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca manifesta semne sau simptome de infectie cronica sau acuta relevanta clinic. Daca un pacient dezvolta o astfel de infectie sau nu raspunde la tratamentul antiinfectios standard, acesta trebuie atent monitorizat, iar risankizumab nu trebuie administrat decat dupa remiterea infectiei.

Tuberculoza

Inainte de a initia tratamentul cu risankizumab, pacientii trebuie evaluati pentru prezenta tuberculozei (TBC). Pacientii carora li se administreaza risankizumab trebuie monitorizati pentru prezenta semnelor si simptomelor de TBC activa. In cazul pacientilor cu antecedente de TBC latenta sau activa, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie sa fie luat In considerare tratamentul Impotriva tuberculozei Inainte de initierea tratamentului cu risankizumab.

Imunizari

Inainte de a se initia terapia cu risankizumab, trebuie finalizate toate imunizarile corespunzatoare In conformitate cu recomandarile actuale privind imunizarea. In cazul In care unui pacient i s-a administrat un vaccin viu (cu virus sau bacterie), se recomanda sa se astepte cel putin 4 saptamani Inainte sa se Inceapa tratamentul cu risankizumab. Pacientii carora li se administreaza risankizumab nu trebuie sa se vaccineze cu vaccinuri vii In timpul tratamentului si cel putin 21 saptamani dupa tratament (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Daca apare o reactie grava de hipersensibilitate, administrarea risankizumab trebuie Intrerupta imediat si initiat tratamentul adecvat.

Excipienti cu efect cunoscut

Skyrizi 150 mg solutie injectabila In stilou injector preumplut sau In seringa preumpluta

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per stilou injector preumplut sau per seringa preumpluta, adica practic „nu contine sodiu”.

Skyrizi 75 mg solutie injectabila In seringa preumpluta

Acest medicament contine 68,0 mg de sorbitol per fiecare doza de 150 mg.

Trebuie sa se ia In considerare efectul aditiv al produselor care contin sorbitol (sau fructoza) administrate concomitent si al consumului de sorbitol (sau fructoza) din alimente.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doza de 150 mg, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu se asteapta ca risankizumab sa fie metabolizat de enzimele hepatice sau eliminat pe cale renala. Nu sunt anticipate interactiuni Intre risankizumab si inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor implicate In metabolizarea medicamentelor si nu este necesara nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Tratament concomitent cu imunosupresoare sau fototerapie

Siguranta si eficacitatea risankizumab In asociere cu medicamente imunosupresoare, inclusiv biologice sau fototerapie, nu au fost evaluate.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda eficace de contraceptie pe durata tratamentului si timp de cel putin 21 de saptamani dupa terminarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt date disponibile sau sunt date limitate privind utilizarea risankizumab la femeile gravide (date privind evolutia sarcinii de la mai putin de 300 de cazuri). Studiile la animale nu au evidentiat efecte directe sau indirecte daunatoare din punct de vedere al toxicitatii pentru functia de reproducere. Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea risankizumab pe durata sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca risankizumab se excreta In laptele uman. Este cunoscut faptul ca IgG umane se excreta In lapte In primele zile dupa nastere, ajungand la concentratii scazute la scurt timp dupa aceea; In consecinta, nu poate fi exclus riscul pentru sugar In acest interval scurt. Trebuie luata o decizie privind Intreruperea/amanarea tratamentului cu risankizumab, luand In considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului cu risankizumab pentru mama.

Fertilitatea

Efectul risankizumab asupra fertilitatii la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra fertilitatii.
Condus auto
Risankizumab nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infectiile la nivelul tractului respirator superior (de la 13% In psoriazis la 15,6% In boala Crohn).

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Reactiile adverse pentru risankizumab din cadrul studiilor clinice (Tabelul 1) pentru psoriazis si artrita psoriazica sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme si organe, folosindu-se urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 pana la mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1 000 pana la mai putin de 1/100); rare (≥1/10 000 pana la mai putin de 1/1 000); foarte rare (mai putin de 1/10 000); si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reactiilor adverse

Descrierea reactiilor adverse selectate

Infectii

Rata infectiilor a fost de 75,5 evenimente la 100 de subiecti-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis si 43,0 evenimente la 100 de subiecti-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazica, inclusiv expunerea pe termen lung la risankizumab. Cele mai multe cazuri nu au fost grave, au fost usoare pana la moderate ca severitate si nu au dus la Intreruperea tratamentului cu risankizumab.

Frecventa infectiilor grave a fost de 1,7 evenimente la 100 de subiecti-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis si 2,6 evenimente la 100 de subiecti-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazica (vezi pct. 4.4).

Artrita psoriazica

In general, profilul de siguranta observat la pacientii cu artrita psoriazica tratati cu risankizumab a fost

In concordanta cu profilul de siguranta observat la pacientii cu psoriazis In placi.

Imunogenitate

La fel ca toate proteinele utilizate In scop terapeutic, risankizumab prezinta potential imunogen. Detectarea aparitiei anticorpilor depinde In mare masura de sensibilitatea si specificitatea testului de depistare.

In cazul subiectilor tratati cu risankizumab cu dozele clinice recomandate timp de pana la 52 de saptamani In cadrul studiilor clinice privind psoriazisul, s-a depistat prezenta anticorpilor anti- medicament si a anticorpilor neutralizanti aparuti pe durata tratamentului la 24% (263/1 079) si, respectiv, la 14% (150/1 079) dintre subiectii evaluati.

Pentru majoritatea subiectilor cu psoriazis, anticorpii anti-risankizumab, inclusiv anticorpii neutralizanti, nu s-au asociat cu modificari ale raspunsului clinic sau ale profilului de siguranta. Printre putinii subiecti cu titruri de anticorpi mari (>128) (aproximativ 1%; 7/1000 In saptamana 16 si 6/598 In saptamana 52), raspunsul clinic pare sa fie redus. Incidenta reactiilor adverse la locul injectarii a fost numeric mai mare la grupurile de subiecti care aveau anticorpi anti-medicament prezenti comparativ cu grupul de subiecti care nu aveau prezenti anticorpi anti-medicament, In tratamentul pe termen scurt (16 saptamani: 2,7% fata de 1,3%) si In tratamentul pe termen mai lung (>52 saptamani: 5,0% fata de 3,3%). Reactiile adverse la locul de injectare au fost usoare pana la moderate ca severitate, niciuna nu a fost grava si niciuna nu a dus la Intreruperea tratamentului cu risankizumab.

In cadrul studiilor clinice cu privire la artrita psoriazica, pentru subiectii tratati cu risankizumab, cu doza clinica recomandata timp de pana la 28 saptamani, au fost detectati anticorpi anti-medicament si anticorpi neutralizanti la 12,1% (79/652) si, respectiv, 0% (0/652) dintre subiectii evaluati. In cazul administrarii pentru indicatia artrita psoriazica, anticorpii la risankizumab nu au fost asociati cu modificari ale raspunsului clinic sau ale sigurantei.

Varstnici

Exista informatii limitate privind siguranta la subiectii cu varsta ≥65 ani. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat In Anexa V.
Supradozaj
In caz de supradozaj, se recomanda monitorizarea pacientului pentru aparitia semnelor si simptomelor de reactii adverse si initierea imediata a tratamentului simptomatic corespunzator.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC18 Mecanism de actiune

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat tip imunoglobulina G1 (IgG1) care se leaga In mod selectiv si cu afinitate Inalta de subunitatea p19 a citokinei umane IL-23 (interleukina 23), dar nu si de IL-12, inhiband astfel interactiunea acesteia cu complexul receptorilor pentru IL-23. IL-23 este o citokina implicata In procesele inflamatorii si raspunsurile imune. Prin blocarea legarii IL-23 de receptorul sau, risankizumab inhiba semnalizarea celulara dependenta de IL-23 si eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Efecte farmacodinamice

In cadrul unui studiu la pacienti cu psoriazis, nivelul de expresie a genelor asociate caii IL-23/IL-17 la nivel cutanat a scazut dupa administrarea unor doze unice de risankizumab. De asemenea, la nivelul leziunilor de psoriazis, s-au observat reduceri ale grosimii epidermului, ale infiltrarii de celule inflamatorii si ale nivelului de expresie a markerilor pentru psoriazis.

In cadrul unui studiu efectuat la subiecti cu artrita psoriazica, la saptamana 24, s-a observat o reducere semnificativa din punct de vedere statistic si clinic fata de momentul initial a biomarkerilor asociati IL-23 si IL-17, incluzand IL-17A, IL-17F si IL-22, In urma tratamentului cu doza de risankizumab 150 mg administrata subcutanat la saptamana 0, saptamana 4 si la un interval de 12 saptamani ulterior.

Eficacitatea si siguranta clinica

Psoriazis In placi

Eficacitatea si siguranta risankizumab a fost evaluata la 2109 subiecti cu forme moderate pana la severe de psoriazis In placi In cadrul a patru studii multicentrice, randomizate, cu design dublu-orb (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE si IMMVENT). Subiectii Inrolati au avut varste de 18 ani sau peste, cu psoriazis In placi cu grad de afectare a suprafetei corporale (Body Surface Area, BSA) ≥10%, un scor al Evaluarii statice globale efectuate de medic (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥3 pe o scala de evaluare generala a severitatii psoriazisului (grosimea/induratia placilor, eritem si descuamare) de la 0 la 4 si un scor conform Indicelui de evaluare a severitatii si extinderii psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12 si cei care erau eligibili pentru tratament sistemic sau fototerapie.

Per ansamblu, subiectii au prezentat un scor PASI median initial de 17,8, o valoare mediana a BSA de 20,0% si o valoare mediana a scorului DLQI de 13,0%. Scorul sPGA initial a evidentiat afectare severa la 19,3% dintre subiecti si moderata la 80,7% dintre subiecti. In total, 9,8% dintre subiectii din studii aveau un diagnostic de artrita psoriazica In antecedente.

La nivelul tuturor studiilor, 30,9% dintre subiecti nu au fost tratati anterior cu niciun tratament sistemic (inclusiv non-biologice si biologice), 38,1% au fost tratati anterior cu fototerapie sau fotochemoterapie, 48,3% au primit anterior terapie sistemica cu medicamente non-biologice, 42,1% au fost tratati anterior cu medicamente biologice si 23,7% au fost tratati cu cel putin un agent anti-TNF alfa pentru psoriazis.

ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2

Studiile ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2 au Inrolat 997 subiecti (598 randomizati la risankizumab 150 mg, 199 la ustekinumab In doza de 45 mg sau 90 mg [In functie de greutatea corporala] si 200 la placebo). Subiectii au primit tratament In saptamana 0, saptamana 4 si ulterior la intervale de 12 saptamani. Cele doua criterii principale de evaluare In cadrul studiilor ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2 au fost proportia subiectilor care au obtinut 1) raspuns PASI 90 si 2) scor sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime (sPGA 0 sau 1) la saptamana 16, comparativ cu placebo. Rezultatele pentru criteriile de evaluare principale si alte criterii de evaluare sunt prezentate In Tabelul 2 si Figura 1.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea si calitatea vietii la pacienti adulti cu psoriazis In placi In studiile clinice ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2

b Fara impact asupra calitatii vietii din punct de vedere al sanatatii

c Psoriasis Symptom Scale (PSS) cu valoare 0 Inseamna fara simptome ca durere, prurit, eritem si arsuri In ultimele 24 de ore

Figura 1: Evolutia In timp a modificarii procentuale medii a scorului PASI fata de valorile0

-10

-20

-30

RZB

-40

UST

-50

PBO

-60

-70

-80

-90

-100

4

8

12

16

22

28

34

40

46

52

Modificare procentuala a PASI fata de valorile initiale initiale In studiile ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2 SaptamaniRZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo pmai putin de 0,001 la fiecare moment de referinta

Examinarea subcategoriilor varsta, rasa, greutate corporala ≤130 kg, scor PASI initial, artrita psoriazica concomitenta, tratament sistemic anterior cu non-biologice, tratament anterior cu medicamente biologice si esec anterior al unui biologic nu a identificat diferente de raspuns la risankizumab Intre aceste subgrupuri.

La subiectii tratati cu risankizumab au fost observate ameliorari ale psoriazisului de la nivelul scalpului, unghiilor, palmelor şi plantelor la saptamanile 16 si 52.

Tabelul 3: Media modificarilor de la valoarea initiala pentru NAPSI, PPASI si PSSI

Anxietatea si depresia, masurate utilizand Scala de anxietate si depresie In spital (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), s-au Imbunatatit In grupul cu risankizumab In saptamana 16 comparativ cu grupul placebo.

Mentinerea raspunsului

In cazul unei analize integrate a subiectilor tratati cu risankizumab In studiile ULTIMMA-1 si ULTIMMA-2 care au obtinut un raspuns PASI 100 la saptamana 16, 79,8% (206/258) dintre subiectii care au continuat tratamentul cu risankizumab si-au mentinut raspunsul la saptamana 52. In cazul subiectilor cu raspuns PASI 90 la saptamana 16, 88,4% (398/450) dintre subiecti au mentinut raspunsul In saptamana 52.

Profilul de siguranta al risankizumab cu o expunere de pana la 77 saptamani a fost In concordanta cu profilul observat pana la 16 saptamani.

IMMHANCE

Studiul IMMHANCE a Inrolat 507 subiecti (407 randomizati la risankizumab 150 mg si 100 la placebo). Subiectii au primit tratament In saptamana 0, saptamana 4 si ulterior la intervale de 12 saptamani. Subiectii tratati initial cu risankizumab si care au prezentat un raspuns sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime la saptamana 28 au fost re-randomizati pentru a continua administrarea risankizumab o data la 12 saptamani pana la saptamana 88 (cu monitorizare dupa 16 saptamani de la ultima doza de risankizumab) sau pentru a li se Intrerupe tratamentul.

La saptamana 16, risankizumab a fost superior fata de placebo pentru criteriile principale reprezentate de sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime (83,5% cu risankizumab fata de 7,0% cu placebo) si PASI 90 (73,2% cu risankizumab fata de 2,0% cu placebo).

Dintre cei 31 de subiecti ai studiului IMMHANCE care prezentau tuberculoza (TBC) latenta si care nu au primit tratament profilactic anti-TBC pe durata studiului, niciunul nu a dezvoltat TBC activa pe parcursul perioadei medii de urmarire de 55 de saptamani de tratament cu risankizumab.

Dintre subiectii cu sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime In saptamana 28 In cadrul studiului IMMHANCE, 81,1% (90/111) dintre subiectii re-randomizati la continuarea tratamentului cu risankizumab, au continuat sa prezinte acest raspuns In saptamana 104, comparativ 7,1% (16/225) dintre cei care au fost re-randomizati la Intreruperea tratamentului cu risankizumab. Dintre acesti subiecti, 63,1% (70/111) dintre subiectii re-randomizati pentru continuarea tratamentului cu risankizumab, au obtinut un raspuns clar sPGA In saptamana 104, comparativ cu 2,2% (5/225) care au fost re-randomizati pana la Intreruperea tratamentului cu risankizumab.

Dintre subiectii care au obtinut sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime In saptamana 28 si care au recidivat la sPGA moderat sau sever dupa Intreruperea tratamentului cu risankizumab, 83,7% (128/153) au recapatat sPGA indicand absenta leziunilor sau leziuni minime dupa 16 saptamani de re-tratament. Incepand cu a 12-a saptamana de la o doza omisa, a fost observata pierderea sPGA ce indica absenta leziunilor sau leziunilor minime. Dintre acei subiecti care au fost re-randomizati pentru a Intrerupe tratamentul, 80,9% (182/225) au recidivat, iar timpul median pana la recidiva a fost de 295 de zile. Nu au fost identificate caracteristici individuale ale pacientilor care sa prezica timpul pana la pierderea raspunsului sau probabilitatea redobandirii raspunsului.

IMMVENT

Studiul IMMVENT a Inrolat 605 subiecti (301 randomizati la risankizumab si 304 la adalimumab). Subiectii randomizati la risankizumab au primit o doza de 150 mg In saptamana 0, saptamana 4 si, ulterior, la intervale de 12 saptamani. Subiectii randomizati la adalimumab au primit 80 mg In saptamana 0, 40 mg In saptamana 1 si 40 mg o data la doua saptamani pana In saptamana 15. Incepand cu saptamana 16, subiectii care primeau adalimumab fie au continuat tratamentul, fie au schimbat tratamentul In functie de raspuns:

cei cu raspuns mai putin de PASI 50 au schimbat tratamentul cu risankizumab
cei cu raspuns PASI 50 pana la mai putin de PASI 90 au fost re-randomizati fie pentru a continua tratamentul cu adalimumab, fie pentru a trece la risankizumab
cei cu PASI 90 au continuat sa primeasca tratament cu adalimumab Rezultatele sunt prezentate In Tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea si calitatea vietii In saptamana 16 la pacientii adulti cu psoriazis In placi din studiul IMMVENT

In cazul subiectilor care au prezentat raspuns PASI 50 pana la mai putin de PASI 90 cu adalimumab In saptamana 16 si care au fost re-randomizati, diferentele Intre trecerea la tratamentul cu risankizumab si continuarea tratamentului cu adalimumab din punct de vedere al ratelor de raspuns PASI 90 au fost observate la 4 saptamani dupa re-randomizare (49,1% fata de respectiv 26,8%).

Rezultatele la 28 saptamani dupa re-randomizare sunt prezentate In Tabelul 5 si Figura 2.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea la 28 saptamani dupa re-randomizare In studiul IMMVENT

Proportia subiectilor

Figura 2: Evolutia in timp a raspunsului PASI 90 dupa re-randomizare in studiul IMMVENT

Saptamani dupa re-randomizare

ADA/ADA: Subiecti randomizati la adalimumab si care au continuat tratamentul cu adalimumab

ADA/RZB: Subiecti randomizati la adalimumab si care au trecut la tratamentul cu risankizumab

p sub 0,05 la saptamana 4 si p sub 0,001 la fiecare moment de referinta incepand cu saptamana 8

Profilul de siguranta al risankizumab la cei 270 de subiecti care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu risankizumab fara parcurgerea unei perioade de eliminare a efectelor, a fost similar cu cel observat la subiectii care au inceput tratamentul cu risankizumab dupa o perioada de eliminare a efectelor oricaror terapii sistemice anterioare.

Artrita psoriazica

La adultii cu artrita psoriazica activa (PsA), s-a demonstrat ca risankizumab amelioreaza semnele si simptomele, functia fizica, calitatea vietii asociata starii de sanatate si proportia subiectilor fara progresie radiografica.

Siguranta si eficacitatea risankizumab au fost evaluate la 1407 subiecti cu PsA activa in cadrul a

2 studii randomizate, in regim dublu-orb, controlate cu placebo (964 in studiul KEEPSAKE1 si 443 in studiul KEEPSAKE2).

Subiectii din aceste studii aveau un diagnostic de PsA timp de cel putin 6 luni pe baza Criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazica (CASPAR), o durata mediana a PsA de 4,9 ani la momentul initial,

≥5 articulatii dureroase si ≥5 articulatii tumefiate si psoriazis in placi activ sau psoriazis unghial la momentul initial. 55,9% dintre subiecti aveau psoriazis in placi activ cu ≥3% BSA 63,4% si 27,9% dintre subiecti aveau entezita si, respectiv, dactilita. In studiul KEEPSAKE1, in care a fost evaluat in continuare si psoriazisul unghial, 67,3% aveau psoriazis unghial.

In ambele studii, subiectii au fost randomizati pentru a li se administra risankizumab 150 mg sau placebo la saptamanile 0, 4 si 16. Incepand cu saptamana 28, tuturor subiectilor li s-a administrat risankizumab la interval de 12 saptamani.

In studiul KEEPSAKE1, toti subiectii au avut anterior un raspuns inadecvat sau intoleranta la tratamentul cu MARMB non-biologice si nu au mai fost tratati cu medicamente biologice. In studiul KEEPSAKE2, 53,5% dintre subiecti au avut anterior un raspuns inadecvat sau intoleranta la tratamentul cu MARMB non-biologice si 46,5% dintre subiecti au avut anterior un raspuns inadecvat sau intoleranta la tratamentul cu medicamente biologice.

In ambele studii, la 59,6% dintre subiecti s-a administrat concomitent metotrexat (MTX), la 11,6% s- au administrat concomitent MARMB non-biologice, altele decat MTX, iar la 28,9% s-a administrat risankizumab in monoterapie.

Raspuns clinic

Tratamentul cu risankizumab a dus la o ameliorare semnificativa a determinarilor activitatii bolii in comparatie cu placebo la saptamana 24. Pentru ambele studii, criteriul de evaluare principal a fost reprezentat de proportia de subiecti la care s-a obtinut un raspuns conform Colegiului American de Reumatologie (ACR) 20 la saptamana 24. Rezultatele de eficacitate importante sunt prezentate in Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiile KEEPSAKE1 si KEEPSAKE2

Raspunsul in timp

In studiul KEEPSAKE1, s-a observat un nivel mai crescut al raspunsului ACR20 in grupul de tratament cu risankizumab in comparatie cu placebo, incepand chiar de la saptamana 4 (25,7%), iar diferenta intre tratamente a continuat in timp pana la saptamana 24 (Figura 3).

Rata de raspuns ACR20 (%)

Figura 3. Procentul de subiecti la care s-au obtinut raspunsuri ACR20 in studiul KEEPSAKE1 pana la saptamana 24

Momentul initial Saptamana 4 Saptamana 8 Saptamana 12 Saptamana 16 Saptamana 24

Vizita

○ Placebo (N=481) ──■── Risankizumab (N=483)

S-a observat un nivel mai crescut al raspunsului ACR20 pentru risankizumab in comparatie cu placebo, incepand chiar din saptamana 4, la 19,6% dintre subiectii din studiul KEEPSAKE2.

Raspunsurile observate in grupurile cu risankizumab au fost similare, indiferent de utilizarea concomitenta de MARMB non-biologice, numarul de MARMB non-biologice, varsta, sex, rasa si IMC. In studiul KEEPSAKE2, raspunsurile au fost observate indiferent de tratamentul biologic anterior.

Profilul de siguranta al risankizumabului cu pana la 52 saptamani de expunere a fost in concordanta cu profilul observat pana la 24 saptamani.

In ambele studii, proportia subiectilor care au obtinut la saptamana 24 un raspuns conform Criteriilor de Raspuns in Artrita Psoriazica (PsARC) modificate, a fost mai crescuta la subiectii carora li s-a administrat risankizumab, in comparatie cu cei la care s-a administrat placebo. In plus, la subiectii carora li s-a administrat risankizumab s-a obtinut o imbunatatire mai mare a Scorului activitatii bolii (28 articulatii) cu utilizarea CRP (DAS28-CRP), in comparatie cu placebo la saptamana 24.

Imbunatatirile au fost mentinute pana la saptamana 52 pentru PsARC si DAS28-CRP.

Tratamentul cu risankizumab a dus la imbunatatiri ale componentelor ACR individuale, Chestionarul de evaluare a starii de sanatate - Indicele de dizabilitate (HAQ-DI), evaluarea durerii si proteina C reactiva de inalta sensibilitate (hsCRP), in comparatie cu placebo.

Tratamentul cu risankizumab a dus la o ameliorare semnificativa statistic a manifestarilor cutanate ale psoriazisului la subiectii cu PsA.

Tratamentul cu risankizumab a dus la o imbunatatire semnificativa statistic a scorurilor Indicelui severitatii psoriazisului unghial (mNAPSI) si al scalei cu 5 puncte de Evaluare globala a medicului a psoriazisului unghial (PGA-F) la subiectii cu psoriazis unghial la momentul initial (67,3%) in studiul KEEPSAKE1. Aceasta imbunatatire a fost mentinuta pana la saptamana 52 (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7. Rezultatele de eficacitate pentru psoriazisul unghial in studiul KEEPSAKE1

Raspunsul radiografic

In studiul KEEPSAKE1, inhibarea progresiei afectarilor structurale a fost evaluata radiografic si exprimata sub forma variatiei Scorului total Sharp modificat (mTSS) la saptamana 24, in comparatie cu momentul initial. Scorul mTSS a fost modificat pentru PsA prin adaugarea articulatiilor interfalangiene distale de la mana (DIP). La saptamana 24, progresia medie a afectarii structurale cu risankizumab (mTSS mediu 0,23) in comparatie cu placebo (mTSS mediu 0,32) nu a fost semnificativa statistic. La saptamana 24, proportia de subiecti fara progresie radiografica (definita ca o modificare fata de momentul initial a mTSS ≤ 0) a fost mai crescuta cu risankizumab (92,4) in comparatie cu placebo (87,7). Acest raspuns a fost mentinut pana la saptamana 52.

Functia fizica si calitatea vietii asociata starii de sanatate

In ambele studii, subiectii tratati cu risankizumab au prezentat o ameliorare semnificativa statistic fata de momentul initial a Functiei fizice, conform evaluarii pe baza HAQ-DI la

saptamana 24(KEEPSAKE1 (-0,31) in comparatie cu placebo (-0,11) (p≤0,001)), (KEEPSAKE2 (- 0,22) in comparatie cu placebo (-0,05) (p ≤0,001)). La saptamana 24 s-a obtinut o reducere semnificativa clinic de cel putin 0,35 a scorului HAQ-DI fata de momentul initial in grupul cu risankizumab in comparatie cu placebo la o proportie mai mare de subiecti. Ameliorarile functiei fizice s-au mentinut pana la saptamana 52.

In ambele studii, subiectii tratati cu risankizumab au demonstrat imbunatatiri semnificative ale scorurilor rezumative la componenta fizica a SF-36 V2 si ale scorurilor FACIT-Oboseala la saptamana 24, in comparatie cu placebo, imbunatatirile fiind mentinute pana la saptamana 52.

La momentul initial s-a raportat spondilita psoriazica la 19,6% (7,9% diagnosticati prin radiografie sau IRM) dintre subiecti in studiul KEEPSAKE1 si 19,6% (5% diagnosticati prin radiografie sau IRM) dintre subiecti in studiul KEEPSAKE2. Subiectii cu spondilita psoriazica evaluata clinic, care au fost

tratati cu risankizumab au prezentat imbunatatiri fata de momentul initial ale scorurilor Indicelui Bath al activitatii bolii in spondilita anchilozanta (BASDAI) in comparatie cu placebo la saptamana 24.

Imbunatatirile au fost mentinute pana la saptamana 52. Dovezile privind eficacitatea risankizumab la subiectii cu artropatie psoriazica similara spondilitei anchilozante confirmata radiografic sau la IRM sunt insuficiente din cauza numarului mic de subiecti studiati.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu risankizumab la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul psoriazisului in placi si artritei psoriazice (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica risankizumab a fost similara la subiectii cu psoriazis in placi si subiectii cu artrita psoriazica.

Absorbtie

Risankizumab prezinta o farmacocinetica liniara, cresterea expunerii fiind proportionala cu cresterea dozei in intervalele de la 18 la 300 mg si de la 0,25 la 1 mg/kg, atunci cand este administrat pe cale subcutanata, si in intervalele de la 200 la 1 200 mg si de la 0,01 la 5 mg/kg, atunci cand este administrat pe cale intravenoasa.

Dupa administrarea subcutanata a risankizumab, concentratiile plasmatice maxime au fost atinse la

3-14 zile dupa administrarea dozei, cu o biodisponibilitate absoluta estimata la 89%. La administrarea dozei de 150 mg in saptamana 0, saptamana 4 si la fiecare 12 saptamani ulterior, valorile estimate ale concentratiei plasmatice maxime la starea de echilibru au fost de 12 µg/ml si, respectiv, 2 µg/ml.

A fost demonstrata bioechivalenta dintre o singura injectie cu risankizumab 150 mg in seringa preumpluta si doua injectii cu risankizumab 75 mg in seringi preumplute. A fost, de asemenea, demonstrata bioechivalenta dintre risankizumab 150 mg din seringa preumpluta si din stilou injector preumplut.

Distributie

Volumul mediu (±deviatia standard) de distributie la starea de echilibru (Vss) pentru risankizumab a fost de 11,4 (±2,7) l in studiile de faza 3 la subiecti cu psoriazis, ceea ce indica faptul ca distributia risankizumab este in principal limitata la spatiile vascular si interstitial.

Metabolizare

Anticorpii monoclonali de tip IgG cu utilizare terapeutica sunt in general descompusi in peptide de dimensiuni mici si aminoacizi prin mecanisme catabolice, in acelasi mod ca IgG de tip endogen. Nu se asteapta ca risankizumab sa fie metabolizat de catre enzimele citocromului P450.

Eliminare

In studiile de faza 3 la subiectii cu psoriazis, clearance-ul (CL) sistemic mediu (±deviatia standard) al risankizumab a fost de 0,3 (±0,1) l/zi. Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare in faza terminala pentru risankizumab a variat intre 28 si 29 de zile in studiile de faza 3 la subiecti cu psoriazis.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, nu se asteapta ca risankizumab sa fie eliminat prin filtrare glomerulara la nivel renal sau sa fie excretat in urina sub forma de molecula intacta.

Liniaritate/non-liniaritate

Risankizumab a manifestat o farmacocinetica liniara, prin cresteri aproximativ proportionale cu doza ale expunerii sistemice (Cmax si ASC) in intervalele dozelor evaluate de 18 pana la 300 mg sau de 0,25 pana la 1 mg/kg, administrate pe cale subcutanata la subiecti sanatosi sau la subiecti cu psoriazis.

Interactiuni

A fost derulat un studiu privind interactiunile la subiecti cu psoriazis in placi pentru evaluarea efectului administrarii repetate de risankizumab asupra farmacocineticii substratelor-proba sensibile ale enzimelor citocromului P450 (CYP). Expunerile la cafeina (substrat al CYP1A2), warfarina (substrat al CYP2C9), omeprazol (substrat al CYP2C19), metoprolol (substrat al CYP2D6) si midazolam (substrat al CYP3A) dupa tratamentul cu risankizumab au fost comparabile cu nivelurile de expunere anterioare tratamentului cu risankizumab, indicand absenta unei interactiuni semnificative clinic prin intermediul acestor enzime.

Analizele farmacocinetice la nivelul populatiei a indicat faptul ca expunerea la risankizumab nu a fost influentata de tratamentul concomitent utilizat de unii dintre subiectii cu psoriazis in placi sau artrita psoriazica in timpul studiilor clinice.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Farmacocinetica risankizumab la copii si adolescenti nu a fost stabilita.

Varstnici

Dintre cei 2234 de subiecti cu psoriazis in placi expusi la risankizumab, 243 aveau varsta de 65 de ani sau peste si 24 de subiecti aveau varsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1542 subiecti cu artrita psoriazica expusi la risankizumab, 246 aveau varsta de 65 ani sau peste, iar 34 subiecti aveau varsta de 75 ani sau peste. In general, nu au fost observate diferente in ceea ce priveste expunerea la risankizumab intre subiectii mai varstnici si subiectii mai tineri la care s-a administrat risankizumab.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficientei renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. Conform analizelor farmacocinetice populationale, nivelurile creatininei serice, clearance-ul creatininei sau markerii functiei hepatice (ALT/AST/bilirubina) nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului risankizumab la subiecti cu psoriazis in placi sau artrita psoriazica.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, risankizumab este eliminat in principal prin catabolism intracelular si nu se asteapta ca acesta sa fie metabolizat pe calea enzimelor hepatice ale citocromului P450 sau sa fie eliminat pe cale renala.

Greutate corporala

Clearance-ul si volumul de distributie pentru risankizumab cresc proportional cu greutatea corporala care poate avea ca rezultat scaderea eficacitatii la subiectii cu greutate corporala crescuta (peste 130 kg). Cu toate acestea, aceasta observatie se bazeaza pe un numar limitat de subiecti. In prezent, nu se recomanda ajustarea dozei in functie de greutatea corporala.

Sex sau rasa

Clearance-ul risankizumab nu a fost influentat in mod semnificativ de sex sau rasa la subiectii adulti cu psoriazis in placi sau artrita psoriazica. In cadrul unui studiu de farmacocinetica clinica, nu au fost observate diferente semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la risankizumab la compararea subiectilor de origine japoneza sau chineza cu subiectii de rasa caucaziana.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de evaluare a toxicitatii dupa doze repetate, inclusiv evaluarile farmacologice ale sigurantei si pe baza unui studiu de evaluare a toxicitatii asupra functiei de reproducere si dezvoltarii la maimutele cynomolgus, la doze de pana la 50 mg/kg/saptamana (generand expuneri de aproximativ 70 de ori mai mari decat expunerea clinica in urma administrarii dozei maxime recomandate la om [DMRO]).

Nu au fost efectuate studii de evaluare a mutagenitatii si carcinogenitatii cu risankizumab. In cadrul unui studiu de toxicitate cronica derulat pe o perioada de 26 saptamani la maimute cynomolgus, in care a fost administrat in doze de pana la 50 mg/kg/saptamana (expunere de circa 70 de ori mai mare decat expunerea clinica in urma administrarii DMRO), nu au fost observate leziuni preneoplazice sau neoplazice si niciun fel de efecte adverse cardiovasculare sau imunotoxice.