Simvastatin 10mg, 30 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, cand raspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exercitiile fizice, scaderea ponderala) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar si al altor tratamente pentru scaderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventie cardiovasculara

Reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la pacienti cu afectiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Doza uzuala variaza intre 5 - 80 mg/zi de simvastatin administrata oral, in priza unica, seara. Daca este necesara, ajustarea dozei trebuie efectuata la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la maxim 80 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Doza de 80 mg este recomandata numai pacientilor cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie sa inceapa un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei si trebuie sa continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Pacientii care necesita o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot incepe tratamentul cu o doza de 20-40 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Daca este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Pe baza rezultatelor obtinute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandata de Simvastatin Terapia este de 40 mg/zi, administrata seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scaderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la acesti pacienti sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacientii la care se administreaza lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 si 4.5).

Preventie cardiovasculara

La pacientii cu risc mare de boala coronariana cardiaca (BCC, cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala de Simvastatin Terapia este de 20 pana la 40 mg/zi, administrata in priza unica seara. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Tratament concomitent

Simvastatin Terapia este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrata cu mai mult de 2 ore inainte sau mai mult de 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacientii carora li se administreaza fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 10 mg/zi. La pacientii carora li se administreaza amiodarona, amlodipina, verapamil, diltiazem sau medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atentie si, daca se considera necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II si superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 10 mg, o data pe zi seara. Inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa urmeze un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei; acest regim trebuie sa fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina.

Dozele recomandate sunt cuprinse in intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maxima recomandata este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat al tratamentului, asa cum a fost stabilit de recomandarile pentru tratamentul la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel putin 4 saptamani.

Experienta utilizarii Simvastatinei Terapia la copii aflati in perioada prepubertara este limitata.

Mod de administrare

Simvastatin Terapia este pentru administrare orala. Simvastatin Terapia poate fi administrata ca o doza unica seara.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Afectiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de etiologie necunoscuta.

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).

Administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrare concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).

La pacientii cu HoFH, administrarea concomitenta de lomitapida cu doze mai mari de 40 mg Simvastatin Terapia (vezi pct 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari
Miopatie/rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determina ocazional miopatie care se manifesta prin dureri musculare, sensibilitate sau slabiciune musculara, cu valori ale concentratiilor plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia se manifesta sub forma de rabdomioliza, cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de aparitie a miopatiei este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (de exemplu, concentratii plasmatice crescute de simvastatina si simvastatina acid), care pot fi datorate, in parte, interactiunilor medicamentoase care interfereaza cu metabolismul simvastatinei si/sau cu caile transportoare (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studiile clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu simvastatina, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost inrolati in studii cu o perioada mediana de urmarire de cel putin 4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 20 mg, 40 mg si, respectiv, de 80 mg/zi. In cadrul acestor studii, pacientii au fost monitorizati cu atentie si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost excluse.

In cadrul unui studiu clinic in care pacienti cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg/zi (perioada mediana de urmarire 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacientii tratati cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de aparitie a miopatiei au avut loc in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare dintre anii urmatori a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg, comparativ cu alte tratamente cu statine cu eficacitate similara de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatina trebuie utilizata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici si beneficiile asteptate depasesc riscurile potentiale. La pacientii care au luat simvastatina 80 mg si pentru care este necesar un agent de interactiune, trebuie utilizata o doza mai mica de simvastatina sau un regim alternativ bazat pe statine cu potential mai mic de interactiuni medicamentoase (vezi mai jos Masuri de reducere a riscului de miopatie produsa de interactiuni medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) in care pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,05% in cazul pacientilor apartinand altei populatii decat populatiei chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % in cazul pacientilor chinezi (n = 5468). Desi singura populatie asiatica evaluata in acest studiu clinic a fost cea chineza, se recomanda masuri de precautie in cazul prescrierii de simvastatina la pacientii asiatici si administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea functiei de transport a proteinelor

Reducerea functiei hepatice OATP de transport a proteinelor poate creste expunerea sistemica la acid simvastatinic si riscul de miopatie si rabdomioliza. Reducerea functiei poate sa apara ca rezultat al inhibarii prin medicamente care interactioneaza (de exemplu ciclosporina) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521Tmai mare de C.

Pacientii care poarta alela genei SLCO1B1 (c.521Tmai mare C), care codifica pentru o proteina OATP1B1 mai putin activa, prezinta o expunere sistemica crescuta de simvastatina acid si risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatina legate de miopatie este de aproximativ 1%, in general, fara teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote (numite, de asemenea CC), tratati cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, in timp ce riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzator este de 0,3% la pacientii care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotiparea pentru prezenta alelei C trebuie considerat ca facand parte din evaluarea raportului beneficiu-risc inainte de a prescrie 80 mg simvastatina pentru pacientii individuali si trebuie evitate dozele mari la pacientii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude faptul ca miopatia ȋnca poate aparea.

Masurarea creatinkinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice intense sau in prezenta oricarei alte cauze alternative plauzibile de crestere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificila. Daca valorile initiale ale concentratiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (mai mare 5 x LSVN), se vor efectua noi masuratori dupa 5 pana la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina sau cei carora le sunt crescute dozele de simvastatina trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a miopatiei si trebuie sfatuiti sa raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabila.

Trebuie procedat cu precautie in cazul pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, valoarea concentratiei plasmatice a CK trebuie masurata inainte de a incepe tratamentul in urmatoarele situatii:

• varstnici (cu varsta ≥65 ani)
• sex feminin
• insuficienta renala
• hipotiroidie necontrolata terapeutic
• antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculara la administrarea unei statine sau a unui fibrat
• abuz de alcool etilic

In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile si este recomandata monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie initiat cu precautie. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul initial (mai mare 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina, un pacient manifesta dureri, slabiciune sau crampe musculare, trebuie masurate valorile concentratiei plasmatice a CK. Daca, in absenta unor exercitii fizice intense, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (mai mare 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si provoaca disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt mai putin de 5 x LSVN, poate fi luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca, indiferent de motiv, se suspecteaza aparitia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).

Daca simptomele dispar si valorile concentratiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

O incidenta mai mare a cazurilor de miopatie a fost observata la pacientii la care doza se stabileste prin titrare pana la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile in a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale elective majore si in toate cazurile in care intervin afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de aparitie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat in mod semnificativ de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care contin cobicistat, precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie si rabdomioliza este amplificat de utilizarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacientii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin administrarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta de simvastatina cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona si medicamente care contin cobicistat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu inhibitorii puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatina trebuie intrerupta (si trebuie luata in considerare utilizarea unei statine alternative) in timpul acestui tratament. In plus, trebuie luate masuri de precautie atunci cand simvastatina este administrata concomitent cu anumiti alti inhibitori ai CYP3A4, mai putin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). In timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea de simvastatina cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii care iau simvastatina cu alti fibrati, cu exceptia fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 si 4.5). Se impune precautie in cazul asocierii dintre fenofibrat si simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrata concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau in timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat acid fusidic si statine in aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care este necesara administrarea prelungita de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de simvastatina si acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Trebuie evitata asocierea simvastatinei, in doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem. La pacientii cu HoFH, utilizarea combinata a simvastatinei in doze mai mari decat 40 mg pe zi cu lomitapida trebuie evitata (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Pacientii care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, in special doze mai mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie. Cand se administreaza simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesara o ajustare a dozei de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomanda o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei de rezistenta la cancer mamar (BCRP). Administrarea concomitenta a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir si grazoprevir) poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei si la cresterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luata in considerare o ajustare a dozei de simvastatina in functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir cu simvastatina nu a fost studiata; totusi, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente cu produse care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor HMG-CoA reductazei si a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) efectuat pe pacienti care prezinta risc crescut de boala cardiovasculara si valori de LDL-C bine controlate cu simvastatina 40 mg/zi, asociata sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o crestere semnificativa a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau in considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatina si doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si atunci cand doza oricaruia dintre medicamente este crescuta.

Suplimentar, in acest studiu, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat o doza de 40 mg simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat 40 mg de simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificata. Desi singura populatie asiatica evaluata in studiul clinic a fost populatia chineza si deoarece incidenta miopatiei este mai mare la pacientii chinezi comparativ cu pacientii din alta populatie decat cea chineza, administrarea concomitenta de simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandata la pacientii asiatici.

Acipimox prezinta similaritate structurala cu niacina. Desi acipimox nu a fost studiat, riscul de aparitie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si/sau rabdomioliza cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) administrate impreuna cu daptomicina. Este necesara precautie la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductaza cu daptomicina, deoarece orice medicament poate provoca miopatie si/sau rabdomioliza atunci cand este administrat in monoterapie. Trebuie avut in vedere intreruperea temporara a Simvastatin Terapia la pacientii la care se administreaza daptomicina, cu exceptia cazului in care beneficiile administrarii concomitente depasesc riscul. Se recomanda consultarea informatiilor de prescriere a daptomicinei pentru a obtine informatii suplimentare despre aceasta interactiune potentiala cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) si pentru pentru indrumari suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Efecte hepatice

In studiile clinice, la cativa pacienti adulti carora li s-a administrat simvastatina au aparut cresteri persistente (pana la mai mare de 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt temporar sau definitiv la acesti pacienti, valorile transaminazelor serice au scazut de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului si, ulterior, ori de cate ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacientii la care doza se stabileste prin crestere treptata pana la 80 mg trebuie sa se efectueze un test suplimentar, inainte de stabilirea treptata a dozei, la 3 luni dupa cresterea treptata pana la doza de 80 mg si apoi periodic (de exemplu semestrial) in timpul primului an de tratament. Trebuie acordata atentie speciala pacientilor care prezinta valori crescute ale transaminazelor serice si, in cazul acestor pacienti, masuratorile trebuie repetate prompt si, ulterior, efectuate mai frecvent. Daca se observa o crestere progresiva a valorilor serice ale transaminazelor, in special in cazul valorilor de 3 x LSVN si persistente, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Retineti ca ALT pot proveni de la muschi, prin urmare ALT in crestere cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliza).

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata de insuficienta hepatica letala si ne-letala la pacientii tratati cu statine, incluzand simvastatina. Daca apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice si/sau hiperbilirubinemie sau icter in timpul tratamentului cu Simvastatin Terapia, tratamentul trebuie intrerupt prompt. Daca nu se gaseste o etiologie alternativa, nu reincepeti tratamentul cu Simvastatin Terapia.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati substantiale de alcool etilic.

Similar altor substante hipolipemiante, dupa tratamentul cu simvastatina s-au raportat cresteri moderate (mai mic de 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificari au aparut la scurt timp dupa initierea tratamentului cu simvastatina, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost insotite de niciun fel de simptome si nu a fost necesara intreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugereaza faptul ca statinele au ca efect de clasa cresterea glicemiei, ceea ce la unii pacienti, care prezinta un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvata instituirea ingrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de alta parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular in cazul administrarii statinelor, prin urmare acesta nu trebuie sa fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacientii in situatii de risc (glicemie à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat din punct de vedere clinic cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala asociata cu administrarea unor statine, in special in cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8).

Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale la un pacient, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii simvastatinei la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenti baieti aflati in stadiul Tanner II sau superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha. Pacientii tratati cu simvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse in general similar cu cel al pacientilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la aceasta categorie de pacienti. In acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescentii baieti sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1.). In timpul tratamentului cu simvastatina, fetele adolescente trebuie sa fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta mai mica de 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pentru perioade de tratament mai mare de 48 saptamani, iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani, si nici la copii aflati in perioada prepubertara sau la fete aflate in perioada pre-menstruala.

Excipient

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Mecanisme multiple pot contribui la interactiuni potentiale cu inhibitorii reductazei HMG Co-A. Medicamente sau produse pe baza de plante care inhiba anumite enzime (de exemplu CYP3A4) si/sau caile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot creste concentratiile plasmatice ale simvastatina acid si ale simvastatinei si pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliza.

Se recomanda consultarea informatiilor de prescriere a tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obtine informatii suplimentare despre interactiunile lor potentiale cu simvastatina si/sau potentialul de modificari ale enzimei sau ale transportorului si ajustari posibile privind doza si regimul de administrare.
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. Suplimentar, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interactiuni farmacocinetice de mai jos si pct. 4.3 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista dovezi ca riscul de aparitie a miopatiei depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati.

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte substante sunt rezumate in tabelul de mai jos (informatii suplimentare sunt furnizate in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interactiuni care implica inhibitori CPY3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. In timpul terapiei cu simvastatina, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea activitatii inhibitorii in plasma a HMG-CoA reductazei. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona si medicamente care contin cobicistat. Administrarea concomitenta de itraconazol a avut ca rezultat o crestere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat cresterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicata asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat la fel ca si asocierea cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (si trebuie luata in considerare utilizarea unei statine alternative) in timpul acestui tratament. Trebuie luate masuri de precautie atunci cand simvastatina este asociata cu anumiti alti inhibitori CYP3A4, mai putin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Fluconazol

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliza asociate cu administrarea concomitenta de simvastatina si fluconazol (vezi pct 4.4).

Ciclosporina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de ciclosporina cu simvastatina. De aceea, utilizarea de simvastatina cu ciclosporina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4). Cu toate ca mecanismul nu este complet inteles, s-a demonstrat ca ciclosporina creste ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza. Cresterea ASC a simvastatina acid este probabila ca urmare, in parte, datorita inhibarii CYP3A4 si/sau OATP1B1.

Danazol

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de danazol cu simvastatina. De aceea, utilizarea de simvastatina cu danazol este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorita inhibarii caii de glucuronoconjugare si/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 si 4.4). Utilizarea concomitenta cu gemfibrozil este contraindicata.

Acidul fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliza poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu administrare sistemica cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamica sau farmacocinetica, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinatie. Administrarea concomitenta a acestei combinatii poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Daca tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemica este necesar, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.

Amiodarona

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de amiodarona cu simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6% dintre pacientii carora li s-a administrat concomitent simvastatina 80 mg si amiodarona. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, in parte, datorita inhibarii CYP3A4. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu verapamil.

Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de diltiazem cu doze de 80 mg de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorita inhibarii CYP3A4. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu diltiazem.

Amlodipina

Pacientii tratati concomitent cu amlodipina si simvastatina prezinta un risc crescut de aparitie a miopatiei. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu amlodipina a determinat o crestere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu amlodipina.

Lomitapida

Riscul de miopatie si rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de simvastatina cu lomitapida (vezi pct 4.3 si 4.4). Prin urmare, la pacientii cu HoFH, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu lomitapida.

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Pacientii care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, in special cu doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitenta a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de acid simvastatinic si un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 si 4.4).

Inhibitorii proteinei de rezistenta la cancer mamar (BCRP)

Administrarea concomitenta a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv a medicamentelor care contin elbasvir sau grazoprevir, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de simvastatina si la cresterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Niacina (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungita cu simvastatina 20 mg a condus la o crestere modesta a ASC pentru simvastatina si acid simvastatinic si a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantitati mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut in timpul tratamentului cu simvastatina a avut ca rezultat o crestere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineata si administrarea de simvastatina seara a avut ca rezultat o crestere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

Colchicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza asociate cu administrarea concomitenta de colchicina si simvastatina la pacientii cu insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a pacientilor care utilizeaza aceasta asociere.

Daptomicina

Riscul de miopatie si/sau rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de inhibitori de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) si daptomicina (vezi pct. 4.4).

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacientii care sunt in tratament de lunga durata cu rifampicina (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacitatii simvastatinei.

Intr-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scazut cu 93% in cazul administrarii concomitente cu rifampicina.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul efectuat la voluntari sanatosi si celalalt la pacienti cu hipercolesterolemie, simvastatina administrata in doza de 20-40 mg/zi a potentat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina, raportat ca Raport Normalizat International (INR), a crescut de la o valoare initiala de 1,7 la 1,8 in studiile efectuate cu voluntari sanatosi si, respectiv, de la 2,6 la 3,4 in studiile efectuate la pacienti cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de crestere a valorilor INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de initierea tratamentului cu simvastatina si in mod suficient de frecvent in faza initiala de tratament, pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa evidentierea stabilizarii valorilor timpului de protrombina, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau tratamentul este oprit, trebuie repetata aceeasi procedura. Terapia cu simvastatina nu a fost asociata cu sangerari sau cu modificari ale timpului de protrombina la pacientii carora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante.

Sarcina
Sarcina

Simvastatin Terapia este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilita siguranta administrarii la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatina la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, intr-o analiza care a cuprins aproximativ 200 de gravide urmarite prospectiv, expuse in timpul primului trimestru de sarcina la simvastatina sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strans inrudit, incidenta anomaliilor congenitale a fost comparabila cu cea observata in populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mare a incidentei anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenta estimata la populatia generala.

Cu toate ca nu exista nicio dovada privind faptul ca incidenta anomaliilor congenitale la nou-nascutii pacientelor tratate cu simvastatina sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strans inrudit difera de cea observata in populatia generala, tratamentul cu simvastatina administrat mamei poate reduce concentratiile fetale de mevalonat, care este un precursor in biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si, de regula, intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante in timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Terapia nu trebuie utilizat la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu Simvastatin Terapia trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana la excluderea clara a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii acesteia se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate in laptele uman si din cauza potentialului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu Simvastatin Terapia nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilitatii la om ale simvastatinei. Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi si femele (vezi pct 5.3).

Condus auto
Simvastatin Terapia nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca, in experienta de dupa punerea pe piata, in cazuri rare, s-au raportat ameteli.

Reactii adverse
Frecventele urmatoarelor evenimente adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, sunt clasificate pe baza unei evaluari a valorilor incidentei acestora in cadrul unor studii clinice ample, de lunga durata, placebo-controlate, incluzand studiile HPS (Heart Protection Study), studiu privind protectia cardiovasculara, si 4S in care au fost inclusi 20536, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost inregistrate doar evenimentele adverse grave, precum si mialgia, cresterea valorilor serice ale transaminazelor si ale CK. Pentru studiul 4S, au fost inregistrate toate reactiile adverse mentionate mai jos. Daca, in aceste studii, valorile incidentei pentru simvastatina au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo si daca au existat reactii adverse similare raportate spontan, cu legatura cauzala rezonabila, aceste reactii adverse au fost clasificate ca „rare”.

In studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienti tratati cu simvastatina 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg si pacientii carora li s-a administrat placebo, pe o durata medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mic de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au aparut la 0,21% (n = 21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Frecventa reactiilor adverse este clasificata dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100), rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: anemie

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte rare: anafilaxie

Tulburari psihice

Foarte rare: insomnie

Cu frecventa necunoscuta: depresie

Tulburari ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezie, ameteli, neuropatie periferica

Foarte rare: tulburari de memorie

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Cu frecventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Rare: constipatie, durere abdominala, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita

Tulburari hepatobiliare

Rare: hepatita/icter

Foarte rare: insuficienta hepatica fatala si ne-fatala

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie Foarte rare: eruptii cutanate lichenoide

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 si 4.5).

Foarte rare: ruptura musculara

Cu frecventa necunoscuta: tendinopatie, uneori complicata cu ruptura, miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI**).

** Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculara arata miopatie necrotizanta fara inflamatie semnificativa; imbunatatire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului

Foarte rare: ginecomastie

Cu frecventa necunoscuta: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare: astenie

In cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre urmatoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemanator celui din lupus, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, crestere a VSH, artrita si artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febra, eritem facial tranzitoriu, dispnee si stare generala de rau.

Tulburari oculare

Rare: vedere incetosata, afectarea functiei vizuale

Investigatii diagnostice

Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferaza, aspartat-aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), cresteri ale fosfatazei alcaline, cresteri ale CK serice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatina cresteri plasmatice ale valorilor HbA1c si ale glicemiei à jeun.

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata de tulburari cognitive (de exemplu pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburari de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatina. Rapoartele nu sunt, in general, grave si sunt reversibile la intreruperea statinei, cu durata variabila pana la debutul simptomelor (1 zi pana la ani) si cu rezolutia simptomelor (medie de 3 saptamani).

In cazul administrarii anumitor statine, au fost raportate urmatoarele reactii adverse suplimentare:

• tulburari ale somnului, inclusiv cosmaruri
• disfunctie sexuala
• diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu cu durata de 48 saptamani, efectuat la copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II si superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatina a fost, in general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.

Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situatia dupa un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Pana in prezent, s-a raportat un numar mic de cazuri de supradozaj; doza maxima utilizata a fost de 3,6 g. Toti pacientii s-au recuperat fara sechele. Nu exista tratament specific pentru supradozaj. In acest caz, trebuie luate masurile de tratament simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Codul ATC: C10A A01

Mecanism de actiune

Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma activa corespondenta, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternica in sensul inhibarii HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului, care limiteaza rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat ca simvastatina determina reducerea atat a concentratiilor plasmatice normale, cat si a concentratiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteina cu densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizat predominant prin receptorul LDL de inalta afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scadere a concentratiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cat si activarii receptorului LDL, ducand la reducerea cantitatii produse si la accelerarea catabolizarii LDL-C. Concentratia plasmatica a apolipoproteinei B scade, de asemenea, in mod semnificativ in timpul tratamentului cu simvastatina. In plus, simvastatina determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-C si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificari, scade raportul colesterol total/HDL-C si raportul LDL-C/HDL-C.

Eficienta clinica si siguranta

Risc crescut de boala cardiaca coronariana (BCC) sau boala cardiaca coronariana preexistenta

In cadrul studiului privind protectia cardiovasculara, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatina la 20536 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 40-80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si diagnosticati cu boala cardiaca coronariana, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. In cadrul acestui studiu, 10296 pacienti au fost tratati cu simvastatina 40 mg/zi si la 10297 pacienti s-a administrat placebo, pentru o perioada medie de 5 ani.

La momentul initial, 6793 pacienti (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienti (25%) au avut valori cuprinse intre 116 mg/dl si 135 mg/dl iar 8680 pacienti (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu simvastatina 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalitatii de orice cauza comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacientii carora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorita unei reduceri cu 18% a ratei mortalitatii de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalitatii de cauza non-cardiovasculara nu a avut semnificativitate statistica. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul aparitiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale si decesele din cauza BCC) cu 27% (p mai mic de 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariana (incluzand grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariana transluminala percutanata), precum si necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice si non-coronariene cu 30 % (p mai mic de 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006).

Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p mai mic de 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p mai mic de 0,0001). Suplimentar, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de aparitie a complicatiilor macrovasculare, inclusiv a necesitatii procedurilor de revascularizare periferice (interventie chirurgicala sau angioplastie), numarul amputarilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceratii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proportionala a incidentei acestor evenimente a fost similara pentru fiecare subgrup de pacienti studiat, inclusiv pentru cei fara boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, barbati si femei, persoane cu varsta mai mica sau mai mare de 70 ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si, in mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii in studiu.

In cadrul unui studiu scandinav privind supravietuirea in cazul administrarii simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatina asupra mortalitatii totale a fost evaluat la 4444 pacienti cu BCC, cu o valoare initiala a colesterolului total cuprinsa intre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat fata de placebo, pacientii diagnosticati cu angina pectorala sau cu infarct miocardic (IM) in antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenta medicala standard si li s-a administrat fie simvastatina 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durata mediana a tratamentului de 5,4 ani.

Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul aparitiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate in spital si infarcte miocardice silentioase, non-letale) cu 34%. In plus, simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale si non-letale (accidente cerebrale vasculare si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza non-cardiovasculara.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatina comparativ cu 20 mg (urmarire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boala coronariana cardiaca fatala, infarct miocardic nonfatal, procedura de revascularizare coronariana, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedura de revascularizare periferica) la 12064 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenta semnificativa a incidentei EVM intre cele 2 grupuri; 20 mg simvastatina (n = 1553; 25,7%) fata de 80 mg simvastatina (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, II 95% : 0,88-1,01. Diferenta absoluta a LDL colesterolului, intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol / L. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament, cu exceptia faptului ca incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacientii tratati cu 80 mg simvastatina, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie mixta

In cadrul studiilor comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. In studiile in care au fost inclusi pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta), tratati cu doze de simvastatina de 40 mg si 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) si cresterile medii ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienti (99 baieti aflati in stadiul Tanner II si superior si 76 fete la care a trecut cel putin un an de la menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe) au fost repartizati randomizat in grupul de tratament cu simvastatina sau in grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 saptamani (studiul de baza). Includerea in studiu a necesitat o valoare initiala a LDL-C cuprinsa intre 160 si 400 mg/dl si cel putin un parinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatina (o data pe zi, seara) a fost de 10 mg in primele 8 saptamani, 20 mg in urmatoarele 8 saptamani si 40 mg ulterior. Intr-o extensie de 24 saptamani, au fost selectionati 144 pacienti sa continue tratamentul si li s-a administrat doza de 40 mg simvastatina sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor si alipoproteinei

B. Rezultatele provenite din extensia la 48 saptamani au fost comparabile cu cele observate in studiul de baza. Dupa 24 saptamani de tratament, concentratia plasmatica a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) in cadrul grupului tratat cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) in grupul la care s-a administrat placebo.

Dupa 24 saptamani de tratament cu simvastatina (in doze care au crescut de la 10, 20 mg pana la 40 mg pe zi, cresterea efectuandu-se la intervale de 8 saptamani), simvastatina a redus valorile medii ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% crestere fata de momentul initial), alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%) si valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) si a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardio-vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.

Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatina administrat in copilarie pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la maturitate nu a fost stabilita.

Proprietati farmacocinetice
Simvastatina este o lactona inactiva, care este rapid hidrolizata in vivo la acidul beta-hidroxilat corespunzator, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce in principal in ficat; viteza procesului de hidroliza in plasma umana fiind foarte mica.

Proprietatile farmacocinetice au fost evaluate la adulti. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii si adolescenti.

Absorbtie

La om, simvastatina este absorbita in proportie mare si prezinta o metabolizare marcata la nivelul pri