Indicatii
Tratamentul
- Episoadelor depresive majore
- Tulburarii obsesiv compulsive
- Tulburarii de panica, cu sau fara agorafobie
- Tulburarii de anxietate sociala/Fobiei sociale
- Tulburarii anxioase generalizate
- Tulburarii de stres post-traumatic
Dozaj
Se recomanda ca paroxetina sa se administreze o data pe zi, dimineata, impreuna cu alimente. Comprimatul trebuie inghitit si nu mestecat.
EPISOD DEPRESIV MAJOR
Doza recomandata este de 20 mg pe zi. In general, ameliorarea pacientilor debuteaza dupa o saptamana, dar poate deveni evidenta in cursul celei de a doua saptamani de tratament.
Similar tuturor medicamentelor antidepresive, doza trebuie evaluata si ajustata, daca este necesar, in decurs de 3-4 saptamani de la initierea tratamentului si, ulterior, in functie de rationamentul clinic adecvat. La unii pacienti, cu raspuns insuficient la administrarea dozei de 20 mg, doza poate fi crescuta treptat pana la maximum 50 mg pe zi, in etape, cu cate 10 mg, in functie de raspunsul pacientului.
Pacientii cu depresie trebuie tratati o perioada suficienta, de cel putin 6 luni, pentru a garanta absenta simptomelor.
TULBURARE OBSESIV COMPULSIVA
Doza recomandata este de 40 mg pe zi. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 20 mg pe zi, iar doza poate fi crescuta treptat, in etape, cu cate 10 mg, pana este atinsa doza recomandata. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata se observa un raspuns insuficient, unii pacienti pot avea beneficii in urma cresterii treptate a dozei, pana la maximum 60 mg pe zi.
Pacientii cu TOC trebuie tratati o perioada suficienta de timp, pentru a garanta absenta simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai mare (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
TULBURARE DE PANICA
Doza recomandata este de 40 mg o data pe zi. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 10 mg pe zi, iar doza trebuie crescuta treptat, in etape, cu cate 10 mg, pana la doza recomandata, in functie de raspunsul pacientului. Se recomanda o doza initiala mica, pentru a diminua la minimum agravarea potentiala a simptomatologiei de panica, despre care, in general, se stie ca survine precoce in cursul tratamentului acestei tulburari. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata se observa un raspuns insuficient, unii pacienti pot avea beneficii in urma cresterii treptate a dozei, pana la maximum 60 mg pe zi.
Pacientii cu tulburare de panica trebuie tratati o perioada suficienta de timp, pentru a garanta absenta simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai mare (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
TULBURARE DE ANXIETATE SOCIALA/FOBIE SOCIALA
Doza recomandata este de 20 mg pe zi. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata se observa un raspuns insuficient, unii pacienti pot avea beneficii in urma cresterii treptate a dozei, in etape, cu cate 10 mg, pana la maximum 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie reevaluata periodic (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
TULBURARE ANXIOASA GENERALIZATA
Doza recomandata este de 20 mg pe zi. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata se observa un raspuns insuficient, unii pacienti pot avea beneficii in urma cresterii treptate a dozei, in etape, cu cate 10 mg, pana la maximum 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie reevaluata periodic (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
TULBURARE DE STRES POST-TRAUMATIC
Doza recomandata este de 20 mg pe zi. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata se observa un raspuns insuficient, anumiti pacienti pot avea beneficii in urma cresterii treptate a dozei, in etape, cu cate 10 mg, pana la maximum 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie reevaluata periodic (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
INFORMATII GENERALE SIMPTOME DE SEVRAJ OBSERVATE LA INTRERUPEREA ADMINISTRARII PAROXETINEI
Trebuie evitata intreruperea brusca a administrarii (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Schema terapeutica de reducere a dozei utilizata in studiile clinice a constat in scaderea dozei zilnice cu 10 mg, la interval de o saptamana. Daca dupa o reducere a dozei sau la intreruperea tratamentului apar simptome care nu pot fi tolerate, poate fi luata in considerare reinceperea administrarii cu doza prescrisa anterior.
Ulterior, medicul poate continua scaderea dozei, dar intr-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienti:
- Varstnici
La subiectii varstnici apar concentratii plasmatice crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor se suprapune cu cel observat in cazul subiectilor mai tineri. Administrarea trebuie inceputa cu doza de initiere de la adult. Cresterea dozei poate fi utila la unii pacienti, dar doza maxima nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi. - Copii si adolescenti (7-17 ani)
Paroxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor, deoarece studiile clinice controlate au evidentiat faptul ca paroxetina s-a asociat cu un risc crescut de comportament suicidar si ostilitate. In plus, in aceste studii, nu a fost demonstrata corespunzator eficacitatea (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). - Copii cu varsta sub 7 ani
Utilizarea paroxetinei nu a fost studiata la copii cu varsta sub 7 ani. Paroxetina nu trebuie utilizata, deoarece siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de varsta nu au fost inca stabilite. - Insuficienta renala/hepatica
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) sau la cei cu insuficienta hepatica concentratiile plasmatice de paroxetina sunt crescute. Ca urmare, trebuie prescrise doze de paroxetina apropiate de limita inferioara a intervalului de doze recomandat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la paroxetina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Paroxetina este contraindicata in asociere cu inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO). In situatii exceptionale, linezolidul (un antibiotic care este un IMAO reversibil neselectiv) poate fi administrat concomitent cu paroxetina, cu conditia sa existe unitati pentru supravegherea stricta a simptomelor sindromului serotoninergic si monitorizarea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetina poate fi initiat:
la doua saptamani de la intreruperea administrarii unui IMAO ireversibil sau
la cel putin 24 de ore dupa intreruperea administrarii unui IMAO reversibil (de exemplu moclobemida, linezolid, clorura de metiltionina [albastru de metilen; un agent de evidentiere preoperator care este un IMAO reversibil neselectiv]).
Trebuie sa treaca cel putin o saptamana intre intreruperea administrarii de paroxetina si initierea tratamentului cu orice IMAO.
Paroxetina nu trebuie utilizata in asociere cu tioridazina, deoarece, similar altor medicamente cu efect inhibitor asupra enzimei hepatice CYP450 2D6, poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de tioridazina (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune).
Administrarea de tioridazina in monoterapie poate duce la prelungirea intervalului QTc, cu aritmii ventriculare grave asociate, cum sunt torsada varfurilor si moarte subita.
Paroxetina nu trebuie utilizata in asociere cu pimozida (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Tratamentul cu paroxetina trebuie initiat cu precautie, la un interval de doua saptamani dupa oprirea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore dupa intreruperea tratamentului cu un inhibitor al MAO reversibil. Doza de paroxetina trebuie crescuta treptat, pana la obtinerea unui raspuns optim (vezi pct. 4.3 Contraindicatii si pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune).
Copii si adolescenti
Paroxetina nu trebuie utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamentele legate de suicid (tentative de suicid si ideatie suicidara) si ostilitatea (predominant agresiune, comportament opozitional si furie) au fost mai frecvent observate in cadrul studiilor clinice la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia totusi decizia tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atentie, pentru a observa aparitia simptomelor suicidare. In plus, lipsesc datele de siguranta pe termen lung la copii si adolescenti in ceea ce priveste cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.
Suicid/ideatie suicidara sau agravare clinica
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia remisiunii semnificative. Data fiind posibilitatea ca in primele saptamani de tratament sa nu se obtina o imbunatatire, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.
Alte tulburari psihice pentru care se prescrie paroxetina se pot asocia de asemenea cu risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburarea depresiva majora. De aceea, tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice au indicat existenta unui risc mai mare de comportament suicidar asociat medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo, la pacientii cu varsta sub 25 ani (vezi si pct. 5.1).
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc inalt, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid, precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.
Acatizie/agitatie psihomotorie
Utilizarea paroxetinei a fost asociata cu aparitia acatiziei, care este caracterizata printr-o senzatie interioara de neliniste si agitatie psihomotorie, cum este imposibilitatea de a sta asezat sau de a ramane linistit, asociata, de obicei, cu senzatie subiectiva de suferinta. Acest lucru este cel mai probabil sa apara in timpul primelor saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.
Sindrom serotoninergic/sindrom neuroleptic malign
In cazuri rare, in asociere cu tratamentul cu paroxetina, in special in cazul administrarii in asociere cu alte medicamente serotoninergice si/sau neuroleptice, poate sa apara sindromul serotoninergic sau un eveniment de tip sindrom neuroleptic malign. Deoarece aceste sindroame pot determina afectiuni cu potential de a pune viata in pericol, tratamentul cu paroxetina trebuie intrerupt in cazul aparitiei unor
astfel de evenimente (caracterizate printr-un grup de simptome cum sunt hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale statusului mental incluzand confuzie, iritabilitate, agitatie extrema care pot evolua la delir si coma) si trebuie instituit tratamentul simptomatic de sustinere a functiilor vitale. Paroxetina nu trebuie utilizata in combinatie cu precursori de serotonina (cum sunt L-triptofanul, oxitriptanul) din cauza riscului de sindrom serotoninergic. (Vezi pct. 4.3 si 4.5).
Manie
Similar tuturor antidepresivelor, paroxetina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu antecedente de manie. La orice pacient care intra intr-o faza de manie trebuie intrerupta administrarea de paroxetina.
Insuficienta renala/hepatica
Se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala severa sau la cei cu insuficienta hepatica. (vezi pct. 4.2)
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS (inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei) poate influenta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau de antidiabetic oral. In plus, exista studii care sugereaza ca poate surveni cresterea nivelurilor glicemiei in conditiile administrarii concomitente a paroxetinei si pravastatinei (vezi pct. 4.5).
Epilepsie
Similar altor antidepresive, paroxetina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu epilepsie.
Convulsii
La pacientii tratati cu paroxetina, incidenta generala a convulsiilor este mai mica de 0,1%. Administrarea medicamentului trebuie intrerupta la orice pacient la care apar convulsii.
Terapia electroconvulsivanta (TEC)
Exista experienta clinica redusa in ceea ce priveste administrarea paroxetinei concomitent cu utilizarea TEC.
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina poate determina midriaza si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu glaucom cu unghi ingust sau cu antecedente de glaucom.
Afectiuni cardiace
La pacientii cu afectiuni cardiace trebuie respectate precautiile obisnuite.
Hiponatremie
Rareori, predominant la varstnici, s-a raportat hiponatremie. De asemenea, la pacientii cu risc de hiponatremie determinat, de exemplu, de medicatia concomitenta sau de ciroza, este necesara precautie. In general, hiponatremia este reversibila dupa intreruperea administrarii de paroxetina.
Hemoragie
In cazul administrarii ISRS au existat raportari cu privire la sangerari cutanate anormale, cum sunt echimozele si purpura. Au fost raportate si alte manifestari hemoragice, de exemplu hemoragii gastro- intestinale si ginecologice. Pacientii varstnici pot prezenta un risc crescut de evenimente hemoragice necorelate cu menstruatia.
Se recomanda precautie la pacientii care utilizeaza ISRS concomitent cu anticoagulante orale, medicamente despre care se stie ca afecteaza functia trombocitara sau alte medicamente care pot determina cresterea riscului de sangerare (de exemplu, antipsihotice atipice cum sunt clozapina, fenotiazinele, majoritatea antidepresivelor triciclice [ATC], acid acetilsalicilic, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene [AINS], inhibitori COX-2), precum si la pacientii cu antecedente de tulburari hemoragice sau alte afectiuni care pot predispune la sangerare (vezi pct. 4.8).
Interactiune cu tamoxifen
Paroxetina, un inhibitor potent al CYP2D6, poate determina reducerea concentratiilor de endoxifen, unul dintre cei mai importanti metaboliti activi ai tamoxifenului. Astfel, paroxetina trebuie evitata pe cat posibil pe durata tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).
Simptome de sevraj observate in cazul opririi tratamentului cu paroxetina
Simptomele de sevraj sunt frecvente la intreruperea tratamentului, mai ales daca intreruperea este brusca (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, evenimentele adverse observate in cazul intreruperii tratamentului au aparut la 30% dintre pacientii tratati cu paroxetina, comparativ cu 20% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Aparitia simptomelor de intrerupere nu este echivalenta cu efectul de aparitie a dependentei de medicament.
Riscul de simptome de sevraj poate sa depinda de cativa factori, incluzand durata tratamentului, doza administrata si ritmul reducerii dozei.
Au fost raportate ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii, senzatii de soc electric si tinitus), tulburari ale somnului (incluzand vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale. In general, aceste simptome sunt de intensitate usoara pana la moderata, dar, cu toate acestea, la unii pacienti, pot fi severe. Simptomele apar, de obicei, in primele cateva zile dupa intreruperea tratamentului, dar au existat raportari foarte rare de aparitie a unor astfel de simptome la pacientii care, in mod accidental, au omis o doza. In general, aceste simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in urmatoarele 2 saptamani, desi la unele persoane pot dura mai mult (2-3 luni sau mai mult). Ca urmare, este recomandat ca, atunci cand se intrerupe tratamentul, doza de paroxetina sa fie scazuta treptat, pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in functie de necesitatile pacientului (vezi
„Simptome de sevraj observate la intreruperea administrarii paroxetinei”, pct. 4.2).
Interacțiuni
Medicamente serotoninergiceSimilar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente serotoninergice poate duce la apariţia efectelor asociate cu 5-HT (sindromul serotoninergic: vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Se recomandă precauţie şi este necesară monitorizare clinică strictă în cazul asocierii medicamentelor serotoninergice (cum sunt L-triptofanul, triptanii, tramadolul, linezolidul, clorura de metiltionină [albastru de metilen], ISRS, litiul, petidina şi a preparatelor pe bază de plante care conţin sunătoare – Hypericum perforatum) cu paroxetina. Se recomandă de asemenea precauţie în cazul administrării fentanil, medicament folosit în anestezie generală sau în tratamentul durerii cronice.
Utilizarea concomitentă de IMAO şi paroxetină este contraindicată din cauza riscului de sindrom serotoninergic (vezi pct. 4.3).
PimozidăÎntr-un studiu clinic, după administrarea concomitentă a unei doze unice mici de pimozidă (2 mg) cu paroxetină în doză de 60 mg, au fost observate concentraţii plasmatice crescute în medie de 2,5 ori ale pimozidei. Aceasta poate fi explicată prin proprietăţile cunoscute ale paroxetinei de inhibare a CYP2D6. Din cauza indicelui terapeutic îngust al pimozidei şi a capacităţii sale cunoscute de a prelungi intervalul QT, administrarea concomitentă de pimozidă şi paroxetină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Enzime care metabolizează medicamenteleMetabolizarea şi farmacocinetica paroxetinei pot fi influenţate de inducerea sau inhibarea enzimelor care metabolizează medicamentele.
Când se administrează concomitent paroxetină cu un medicament cu efect inhibitor cunoscut asupra enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, trebuie luată în considerare utilizarea de doze de paroxetină din partea inferioară a intervalului de doze recomandate.
Se consideră că nu este necesară ajustarea dozei iniţiale atunci când medicamentul se administrează concomitent cu medicamente cu efect inductor cunoscut asupra enzimelor implicate în metabolizare (de exemplu carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină) sau cu fosamprenavir/ritonavir.
Orice ajustare a dozei de paroxetină (fie după iniţierea, fie după întreruperea administrării inductorului enzimatic) trebuie efectuată în funcţie de efectul clinic (tolerabilitate şi eficacitate).
Blocante neuromusculareISRS pot reduce activitatea plasmatică a colinesterazei, ducând la prelungirea acţiunii de blocare neuromusculară a mivacuriu şi suxametoniu.
Fosamprenavir/ritonavir: La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg de doua ori pe zi impreuna cu paroxetina 20 mg pe zi, timp de 10 zile, a determinat scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice de paroxetina, cu aproximativ 55%. Concentratiile plasmatice de fosamprenavir/ritonavir, in timpul administrarii concomitente a paroxetinei, au fost similare cu valorile de referinta din alte studii, indicand faptul ca paroxetina nu a avut un efect semnificativ asupra metabolizarii fosamprenavir/ritonavir. Nu exista date disponibile legate de efectele administrarii concomitente de paroxetina si fosamprenavir/ritonavir pe termen lung, peste 10 zile. Prociclidina: Administrarea zilnica de paroxetina determina cresterea semnificativa a concentratiilor plasmatice de prociclidina. Daca se observa efecte anticolinergice, doza de prociclidina trebuie redusa. Anticonvulsivante: carbamazepina, fenitoina, valproat de sodiu. La pacientii epileptici, administrarea concomitenta pare sa nu aiba nici un efect asupra profilului farmacocinetic/farmacodinamic. Potenta paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Similar altor antidepresive, incluzand alti ISRS, paroxetina inhiba enzima CYP2D6 a citocromului hepatic P450. Inhibarea CYP2D6 poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate pe calea acestei enzime. Acestea includ anumite antidepresive triciclice (de exemplu, clomipramina, nortriptilina si desipramina), neuroleptice fenotiazinice (de exemplu, perfenazina si tioridazina, vezi pct. 4.3 Contraindicatii), risperidona, atomoxetina, anumite antiaritmice de tip 1c (de exemplu propafenona si flecainida) si metoprolol. Nu se recomanda utilizarea paroxetinei concomitent cu metoprololul administrat in tratamentul insuficientei cardiace, din cauza indicelui terapeutic ingust al metoprololului pentru aceasta indicatie.
In literatura, au fost raportate interactiuni farmacocinetice intre inhibitorii CYP2D6 si tamoxifen, care au determinat o reducere de 65-75% a concentratiilor plasmatice ale uneia dintre cele mai active forme de tamoxifen, endoxifen. In unele studii a fost raportata o eficacitate redusa a tamoxifenului asociata utilizarii concomitente cu anumite antidepresive de tip ISRS. Deoarece nu poate fi exclusa posibilitatea reducerii efectului tamoxifenului, se recomanda ca administrarea concomitenta cu inhibitori potenti ai CYP2D6 (incluzand paroxetina) sa fie evitata ori de cate ori este posibil (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Similar altor medicamente psihotrope, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul administrarii paroxetinei.
Anticoagulante orale
Poate sa apara o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si anticoagulantele orale. Utilizarea concomitenta a paroxetinei cu anticoagulantele orale poate duce la o crestere a efectului anticoagulant si riscului hemoragic. Ca urmare, paroxetina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetilsalicilic si alte medicamente antiplachetare
Poate sa apara o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si AINS/acid acetilsalicilic. Utilizarea concomitenta a paroxetinei cu AINS/acid acetilsalicilic poate duce la o crestere a riscului hemoragic. (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
Este recomandata precautie la pacientii care utilizeaza ISRS concomitent cu anticoagulante orale, cu medicamente cu impact cunoscut asupra functiei plachetare sau cu medicamente care determina cresterea riscului de sangerare (de exemplu, antipsihotice atipice cum sunt clozapina, fenotiazine, majoritatea ATC, acid acetilsalicilic, AINS, inhibitori ai COX-2) precum si la pacientii cu antecedente de tulburari sau afectiuni hemoragice care pot predispune la sangerare.
Pravastatina
In studii s-a observat o interactiune intre paroxetina si pravastatina, care sugereaza faptul ca administrarea concomitenta a paroxetinei si pravastatinei poate duce la cresterea nivelurilor glicemiei. La pacienti cu diabet zaharat tratati concomitent cu paroxetina si pravastatina poate fi necesara ajustarea dozei de antidiabetice orale si/sau insulina (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Fertilitatea
Studiile pe animale au demonstrat ca paroxetina poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Studii in vitro pe probe umane pot sugera anumite efecte asupra calitatii spermei, totusi, rapoarte de studii de caz cu anumite ISRS-uri (incluzand paroxetina) au aratat ca efectul asupra calitatii spermei pare sa fie reversibil. Impactul asupra fertilitatii umane nu a fost inca observat.
Sarcina
Unele studii epidemiologice sugereaza o crestere a riscului de malformatii congenitale, in special cardiovasculare (de exemplu, defecte septale ventriculare si atriale) asociate cu utilizarea paroxetinei in timpul primului trimestru de sarcina. Mecanismul nu este cunoscut. Datele sugereaza ca riscul de aparitie a unui defect cardiovascular la copil, dupa expunere materna la paroxetina, este mai mic de 2/100, comparativ cu o frecventa estimata de astfel de defecte de aproximativ 1/100 in populatia generala.
Paroxetina trebuie utilizata in timpul sarcinii doar daca este absolut necesar. Medicul care prescrie va trebui sa analizeze optiunea de tratamente alternative la gravide sau la femeile care planuiesc sa ramana gravide. In timpul sarcinii, trebuie evitata intreruperea brusca (vezi „Simptome de sevraj observate la intreruperea administrarii paroxetinei“, pct. 4.2 Doze si mod de administrare).
Este necesara supravegherea nou-nascutilor daca utilizarea de paroxetina de catre mama continua in stadiile avansate ale sarcinii, in special in trimestrul trei de sarcina.
La nou-nascut, dupa utilizarea de paroxetina de catre mama in stadiile avansate ale sarcinii, pot sa apara urmatoarele simptome: detresa respiratorie, cianoza, apnee, convulsii, instabilitate a temperaturii, dificultati de alimentare, varsaturi, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, hiperreflexie, tremor, nervozitate, iritabilitate, letargie, plans continuu, somnolenta si tulburari de somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de sevraj. In majoritatea situatiilor, complicatiile debuteaza imediat sau la scurt timp ( mai mic 2 nanograme/ml) sau foarte scazute (mai mic 4 nanograme/ml) si, la acesti sugari, nu s-au observat semne de reactii adverse la medicament. Deoarece nu este anticipata aparitia niciunui efect, poate fi luata in considerare alaptarea.
Condus auto
Experienta clinica a demonstrat ca tratamentul cu paroxetina nu se asociaza cu afectarea functiei cognitive sau psihomotorii. Cu toate acestea, similar tuturor medicamentelor psihoactive, pacientii trebuie preveniti in legatura cu capacitatea lor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Desi paroxetina nu accentueaza afectarea abilitatilor mentale si motorii provocate de alcoolul etilic, nu este recomandata utilizarea concomitenta de paroxetina si alcool etilic.
Reactii adverse
Unele dintre reactiile adverse medicamentoase prezentate mai jos se pot reduce ca intensitate si frecventa o data cu continuarea tratamentului si nu duc, in general, la intreruperea acestuia. Reactiile adverse la medicament sunt prezentate mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), inclusiv raportari izolate.
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: sangerari anormale, predominant la nivelul pielii si mucoaselor (inclusiv echimoze si sangerari ginecologice)
Foarte rare: trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii alergice severe si care pot pune viata in pericol (incluzand reactii anafilactoide si edem angioneurotic).
Tulburari endocrine
Foarte rare: sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresteri ale concentratiilor plasmatice de colesterol, scaderea apetitului alimentar
Mai putin frecvente: la pacientii cu diabet zaharat s-a raportat afectarea controlului glicemiei (vezi pct. 4.4).
Rare: hiponatremie
Hiponatremia s-a raportat predominant la pacientii varstnici si este, uneori, determinata de sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari psihice
Frecvente: somnolenta, insomnie, agitatie, vise anormale (inclusiv cosmaruri) Mai putin frecvente: confuzie, halucinatii.
Rare: reactii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panica, acatizie (vezi pct. 4.4). Cu frecventa necunoscuta: agresivitate, ideatie suicidara, comportament suicidar.
In cadrul experientei dupa punerea pe piata au fost observate cazuri de agresivitate iar in timpul tratamentului cu paroxetina sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si de comportament suicidar (vezi pct. 4.4).
De asemenea, aceste simptome pot fi determinate de boala preexistenta.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, tremor, cefalee, dificultati de concentrare Mai putin frecvente: tulburari extrapiramidale
Rare: convulsii, sindromul picioarelor nelinistite (SPN)
Foarte rare: sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitatie, confuzie, diaforeza, halucinatii, hiperreflexie, mioclonii, frisoane, tahicardie si tremor)
S-au primit raportari de tulburari extrapiramidale, incluzand distonie oro-faciala, privind pacienti care prezentau, uneori, tulburari de motilitate subiacente sau care utilizau medicamente neuroleptice.
Tulburari oculare
Frecvente: vedere incetosata
Mai putin frecvente: midriaza (vezi pct. 4.4) Foarte rare: glaucom acut.
Tulburari acustice si vestibulare
Cu frecventa necunoscuta: tinitus.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie sinusala Rare: bradicardie.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: cresteri sau scaderi tranzitorii ale valorilor tensiunii arteriale, hipotensiune arteriala posturala.
Au fost raportate cresteri sau scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale dupa tratamentul cu paroxetina, de obicei la pacientii cu hipertensiune arteriala preexistenta sau cu anxietate.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: cascat
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata
Frecvente: constipatie, diaree, varsaturi, xerostomie Foarte rare: hemoragie gastro-intestinala.
Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea valorilor enzimelor hepatice
Foarte rare: evenimente hepatice (cum este hepatita, uneori asociata cu icter si/sau insuficienta hepatica)
S-a raportat cresterea valorilor enzimelor hepatice. De asemenea, dupa punerea pe piata, s-au primit foarte rar raportari de evenimente hepatice (cum este hepatita, uneori asociata cu icter si/sau insuficienta hepatica). Trebuie luata in considerare intreruperea administrarii de paroxetina, in cazul in care rezultatele testelor functionale hepatice indica valori crescute persistente.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: transpiratii
Mai putin frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, prurit
Foarte rare: reactii adverse cutanate grave (incluzand eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica), urticarie, reactii de fotosensibilitate.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: retentie urinara, incontinenta urinara.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: disfunctie sexuala
Rare: hiperprolactinemie/galactoree, tulburari menstruale (incluzand menoragie, metroragie, amenoree, intarzierea menstruatiei si menstruatie neregulata)
Foarte rare: priapism.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Rare: artralgii, mialgii.
Studiile epidemiologice, efectuate in special la pacienti in varsta de 50 de ani si peste, demonstreaza un risc crescut de fracturi osoase in cazul pacientilor carora li se administreaza ISRS si ATC. Mecanismul care sta la baza acestui risc nu este cunoscut.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, crestere ponderala Foarte rare: edeme periferice.
SIMPTOME DE SEVRAJ OBSERVATE LA INTRERUPEREA ADMINISTRARII PAROXETINEI
Frecvente: ameteli, tulburari senzoriale, tulburari ale somnului, anxietate, cefalee.
Mai putin frecvente: agitatie, greata, tremor, confuzie, transpiratii, instabilitate emotionala, tulburari de vedere, palpitatii, diaree, iritabilitate.
Oprirerea administrarii de paroxetina (mai ales daca este brusca) duce frecvent la simptome de sevraj. Au fost raportate ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii, senzatii de soc electric si tinitus), tulburari ale somnului (incluzand vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari de vedere.
In general, aceste evenimente sunt de intensitate usoara pana la moderata si sunt autolimitante, dar, cu toate acestea, la anumiti pacienti, pot fi severe si/sau persistente. Ca urmare, se recomanda ca, atunci cand tratamentul nu mai este necesar, doza de paroxetina sa fie scazuta treptat (vezi pct. 4.2 si pct.
4.4).
REACTII ADVERSE DIN STUDIILE CLINICE LA COPII
Urmatoarele reactii adverse au fost observate:
Intensificare a comportamentelor legate de suicid (incluzand tentative de suicid si ideatie suicidara), comportamente de autovatamare si ostilitate crescuta. Ideatia suicidara si tentativele de suicid au fost observate, in principal, in studiile clinice efectuate la adolescenti cu tulburare depresiva majora.
Ostilitatea crescuta a aparut mai ales la copiii cu tulburare obsesiv compulsiva si in special la copiii cu varsta sub 12 ani.
Alte evenimente care au fost observate: scaderea apetitului alimentar, tremor, transpiratii, hiperkinezie, agitatie, instabilitate emotionala (incluzand plans si modificari ale dispozitiei), evenimente adverse hemoragice in special la nivelul pielii si al mucoaselor.
Evenimentele observate dupa intreruperea/scaderea treptata a dozei de paroxetina sunt: instabilitate emotionala (incluzand plans, modificari ale dispozitiei, autovatamare, ideatie suicidara si tentative de suicid), nervozitate, ameteli, greata si durere abdominala (vezi pct. 4.4).
Vezi pct. 5.1 pentru informatii suplimentare privind studiile clinice efectuate la copii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
Din informatiile disponibile referitoare la supradozajul cu paroxetina reiese o marja larga de siguranta. Experienta cu supradozajul cu paroxetina a indicat faptul ca, pe langa simptomele mentionate la pct. 4.8 „Reactii adverse“, s-au raportat febra si contractii musculare involuntare. Pacientii s-au recuperat, in general, fara sechele grave, chiar in cazul administrarii de doze de pana la 2000 mg paroxetina, utilizata singura. Au fost raportate ocazional evenimente cum sunt coma sau modificarile ECG, foarte rar cu evolutie letala, dar, in general, acestea s-au produs cand paroxetina a fost administrata impreuna cu alte medicamente psihotrope, cu sau fara alcool etilic.
Tratament
Nu se cunoaste un antidot specific.
Tratamentul trebuie sa constea in masuri generale utilizate in tratamentul supradozajului cu orice antidepresiv. Pentru a reduce absorbtia paroxetinei, poate fi luata in considerare administrarea a 20-30 g carbune activat, daca acest lucru este posibil in primele ore de la ingestia supradozei de paroxetina. Este indicat tratament de sustinere a functiilor vitale, cu monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta. Monitorizarea pacientului trebuie facuta in functie de starea clinica.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidepresive – inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina, codul ATC: N06A B05.
Mecanism de actiune
Paroxetina este un inhibitor potent si selectiv al recaptarii 5-hidroxitriptaminei (5-HT, serotonina) si se considera ca actiunea antidepresiva si eficacitatea sa in tratamentul TOC, tulburarii de anxietate sociala/fobiei sociale, tulburarii anxioase generalizate, tulburarii de stres post-traumatic si tulburarii de panica sunt determinate de inhibarea specifica a recaptarii 5-HT, la nivelul neuronilor cerebrali.
Paroxetina nu este inrudita chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau cu alte antidepresive disponibile.
Paroxetina are o afinitate mica pentru receptorii muscarinici colinergici, iar studiile la animale au evidentiat doar proprietati anticolinergice reduse.
In concordanta cu aceasta actiune selectiva, studiile in vitro au evidentiat faptul ca, spre deosebire de antidepresivele triciclice, paroxetina are afinitate mica pentru receptorii adrenergici alfa 1,
alfa 2 si beta, pentru receptorii dopaminergici (D2), pseudo 5-HT1, 5-HT2 si receptorii histaminergici (H1). Aceasta lipsa de interactiune cu receptorii postsinaptici in vitro este sustinuta de catre studiile in vivo, care demonstreaza absenta proprietatilor de deprimare a SNC si de scadere a tensiunii arteriale.
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu afecteaza functia psihomotorie si nu potenteaza efectele de deprimare asociate etanolului.
Similar altor inhibitori selectivi ai recaptarii 5-HT, paroxetina determina simptome ale stimularii in exces a receptorilor 5-HT, atunci cand se utilizeaza la animale la care s-au administrat anterior inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) sau triptofan.
Studiile comportamentale si studiile EEG evidentiaza faptul ca paroxetina are proprietati slab stimulatoare, la doze in general mai mari decat cele necesare pentru inhibarea recaptarii 5-HT. Proprietatile stimulatoare nu sunt de tip „amfetaminic“. Studiile la animale indica faptul ca paroxetina este bine tolerata la nivelul sistemului cardiovascular. Dupa administrarea la subiecti sanatosi, paroxetina nu produce modificari semnificative clinic ale tensiunii arteriale, frecventei cardiace si ECG.
Studiile evidentiaza faptul ca, spre deosebire de antidepresivele care inhiba recaptarea de noradrenalina, paroxetina are o tendinta mult redusa de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
In cadrul tratamentului tulburarilor depresive, paroxetina prezinta eficacitate comparabila cu antidepresivele standard.
De asemenea, exista unele dovezi care indica faptul ca paroxetina poate avea valoare terapeutica la pacientii care nu au raspuns la tratamentul standard.
Administrarea paroxetinei dimineata nu are niciun efect daunator, nici asupra calitatii si nici asupra duratei somnului. Mai mult chiar, este probabil ca pacientii sa prezinte ameliorarea somnului, pe masura ce raspund la tratamentul cu paroxetina.
Analiza tendintelor suicidare la adulti
O analiza privind paroxetina a studiilor controlate placebo, efectuate la adulti cu tulburari psihice, a indicat o frecventa crescuta a comportamentelor suicidare la adultii tineri (cu varsta cuprinsa intre 18 si 24 de ani) tratati cu paroxetina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). In grupurile cu varste mai mari nu s-a observat o astfel de crestere. La adultii cu tulburare depresiva majora (de toate varstele), a existat o crestere a frecventei comportamentului suicidar la pacientii tratati cu paroxetina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,32% comparativ cu 0,05%); toate evenimentele au fost reprezentate de tentative de suicid. Cu toate acestea, in cazul paroxetinei, majoritatea acestor tentative (8 din 11) au survenit la adultii tineri (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Raspunsul in functie de doza
In studiile cu doza fixa se observa o curba aplatizata a raspunsului in functie de doza, care nu sugereaza vreun avantaj din punct de vedere al eficacitatii asociat utilizarii de doze mai mari decat dozele recomandate. Cu toate acestea, exista anumite date clinice care sugereaza faptul ca pentru anumiti pacienti cresterea treptata a dozelor poate fi benefica.
Eficacitatea pe termen lung
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul depresiei a fost demonstrata intr-un studiu privind terapia de intretinere, cu durata de 52 de saptamani, cu protocol de prevenire a recaderilor: 12% dintre pacientii tratati cu paroxetina (20 – 40 mg pe zi) au prezentat recadere, comparativ cu 28% in cazul pacientilor la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii obsesiv compulsive a fost investigata in trei studii privind terapia de intretinere, cu durata de 24 de saptamani, cu protocol de prevenire a recaderilor. Intr-unul dintre cele trei studii s-a obtinut o diferenta semnificativa intre procentul de recaderi din cadrul grupului de tratament cu paroxetina (38%) comparativ cu cel din cadrul grupului la care s-a administrat placebo (59%).
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii de panica a fost demonstrata intr-un studiu privind terapia de intretinere, cu durata de 24 de saptamani, cu protocol de prevenire a recaderilor: 5% dintre pacientii tratati cu paroxetina (10-40 mg pe zi) au prezentat recadere, comparativ cu 30% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Acest fapt a fost sustinut de un studiu privind terapia de intretinere, cu durata de 36 de saptamani.
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala, a tulburarii anxioase generalizate si a tulburarii de stres post-traumatic nu a fost demonstrata suficient.
Evenimente adverse din studiile clinice la copii
In studiile clinice de scurta durata (pana la 10-12 saptamani), efectuate la copii si adolescenti, au fost observate urmatoarele evenimente adverse la pacientii tratati cu paroxetina, cu o frecventa de cel putin 2% si cel putin dubla comparativ cu placebo: intensificare a comportamentelor legate de suicid (incluzand tentativele de suicid si ideatia suicidara), comportamente de autovatamare si ostilitate crescuta. Ideatia suicidara si tentativele de suicid au fost observate, in principal, in studiile clinice efectuate la adolescenti cu tulburare depresiva majora. Ostilitatea crescuta a aparut in special la copiii cu tulburare obsesiv compulsiva si mai ales la copiii cu varsta sub 12 ani. Alte evenimente care au fost observate mai frecvent in grupul de tratament cu paroxetina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: scaderea apetitului alimentar, tremor, transpiratii, hiperkinezie, agitatie, instabilitate emotionala (incluzand plans si modificari ale dispozitiei).
In studiile care au utilizat o schema terapeutica de reducere a dozelor, simptomele raportate in timpul fazei de scadere a dozelor sau la intreruperea administrarii de paroxetina, cu o frecventa de cel putin 2% si cel putin dubla comparativ cu placebo au fost: instabilitate emotionala (incluzand plans, modificari ale dispozitiei, autovatamare, ideatie suicidara si tentativa de suicid), nervozitate, ameteli, greata si durere abdominala (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
In cinci studii cu grupuri paralele cu o durata de opt saptamani pana la opt luni de tratament, evenimentele adverse hemoragice aparute in special la nivelul pielii si mucoaselor au fost observate la pacientii tratati cu paroxetina cu o frecventa de 1,74 % comparativ cu 0,74 % observata in cazul pacientilor care au primit placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Paroxetina se absoarbe bine dupa administrarea orala si este metabolizata la nivelul primului pasaj.
Din cauza metabolizarii la nivelul primului pasaj, cantitatea de paroxetina disponibila in circulatia sistemica este mai mica decat cea absorbita de la nivelul tractului gastro-intestinal. Saturarea partiala a efectului de prim pasaj hepatic si scaderea clearance-ului plasmatic apar pe masura ce creste incarcarea la nivelul organismului, o data cu administrarea de doze unice mai mari sau de doze repetate. Acest lucru duce la cresteri disproportionate ale concentratiilor plasmatice de paroxetina si parametri farmacocinetici inconstanti, determinand o cinetica non-liniara. Totusi, non-liniaritatea este, in general, mica si este limitata la subiectii la care se obtin concentratii plasmatice mici cu doze mici. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse la 7-14 zile dupa initierea tratamentului cu formele farmaceutice cu eliberare imediata sau cu eliberare controlata, iar farmacocinetica nu pare sa se modifice in timpul tratamentului de lunga durata.
Distributie
Paroxetina se distribuie in proportie mare in tesuturi, iar calculele farmacocinetice indica faptul ca doar 1% din paroxetina din organism se regaseste in plasma.
Aproximativ 95% din paroxetina prezenta este legata de proteinele plasmatice, la concentratiile plasmatice terapeutice.
Nu s-a identificat nicio corelatie intre concentratiile plasmatice de paroxetina si efectul clinic (evenimente adverse si eficacitate).
Metabolizare
Principalii metaboliti ai paroxetinei sunt produsi polari si conjugati ai oxidarii si metilarii, care sunt eliminati rapid. Tinand cont de lipsa lor relativa de activitate farmacologica, este foarte putin probabil ca acestia sa contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei.
Metabolizarea nu afecteaza actiunea selectiva a paroxetinei asupra recaptarii 5-HT la nivel neuronal.
Eliminare
Excretia urinara de paroxetina nemodificata reprezinta, in general, mai putin de 2% din doza administrata, in timp ce excretia sub forma de metaboliti este de aproximativ 64% din doza. Aproximativ 36% din doza se excreta in fecale, probabil pe cale biliara, din care paroxetina nemodificata reprezinta mai putin de 1% din doza. Astfel, paroxetina este eliminata aproape complet prin metabolizare.
Excretia metabolitilor este bifazica, initial fiind rezultatul metabolizarii de prim pasaj si, ulterior, fiind controlata de catre eliminarea sistemica a paroxetinei.
Timpul de injumatatire plasmatica este variabil, dar, in general, este de aproximativ 1 zi.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici si insuficienta renala/hepatica
La subiectii varstnici, la cei cu insuficienta renala severa sau la cei cu insuficienta hepatica apar concentratii plasmatice crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor plasmatice se suprapune peste cel al subiectilor adulti sanatosi.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate au fost efectuate la maimute rhesus si la sobolani albinosi; la ambele specii, calea metabolica este similara cu cea descrisa la om. Asa cum este de asteptat cu aminele lipofile, incluzand antidepresivele triciclice, s-a detectat fosfolipidoza la sobolan. Fosfolipidoza nu a fost observata in studiile efectuate la primate, cu durata de pana la un an, in cadrul carora s-au administrat doze de 6 ori mai mari decat dozele clinice recomandate.
Carcinogeneza: in studiile cu durata de doi ani, efectuate la soareci si sobolani, paroxetina nu a avut efect tumorigen.
Genotoxicitate: nu s-a observat genotoxicitate intr-o serie de teste in vitro si in vivo.
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani au demonstrat faptul ca paroxetina afecteaza fertilitatea la masculi si femele prin reducerea gradului de fertilitate si a ratei de graviditate. La sobolani, s-au observat cresterea mortalitatii puilor si intarzierea osificarii. Acestea din urma au fost, probabil, legate de toxicitatea materna si nu sunt considerate un efect direct asupra fatului/nou-nascutului.