Seroquel XR 150 mg, 60 comprimate cu eliberare prelungita, Astrazeneca

Indicatii:

Seroquel XR este indicat in:

tratamentul schizofreniei

tratamentul tulburarii afective bipolare:

pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe din tulburarea afectiva bipolara

pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectiva bipolara

pentru tratamentul de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacientii cu tulburare afectiva bipolara care au raspuns anterior la tratamentul cu quetiapina.

tratamentul episoadelor depresive majore la pacienti cu tulburare depresiva majora (TDM) ca terapie adaugata la pacientii care au prezentat raspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1). Inainte de initierea tratamentului, medicii trebuie sa ia in considerare profilul de siguranta al Seroquel XR (vezi pct.4.4).

Dozaj
Pentru fiecare indicatie exista scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie sa se asigure de faptul ca pacientii au primit informatii clare cu privire la doza adecvata pentru afectiunea lor.

Seroquel XR trebuie administrat o data pe zi, la un interval de timp fata de aportul alimentar. Comprimatele trebuie inghitite intregi si nu trebuie impartite, mestecate sau sfaramate.

Adulti

Pentru tratamentul schizofreniei si al episoadelor maniacale moderate pana la severe din tulburarea afectiva bipolara

Seroquel XR trebuie administrat cu cel putin o ora inainte de masa. Doza zilnica la initierea tratamentului este 300 mg in Ziua 1, 600 mg in Ziua 2. Doza zilnica recomandata este de 600 mg, dar in functie de raspunsul clinic doza poate fi crescuta si pana la 800 mg zilnic. Doza zilnica poate fi ajustata in intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului. In cazul tratamentului de intretinere in schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesara.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectiva bipolara

Seroquel XR trebuie administrat o data pe zi, seara, la culcare. Doza zilnica pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) si 300 mg (ziua 4). Doza zilnica recomandata este de 300 mg pe zi. In studiile clinice, nu s-a observat un beneficiu suplimetar la grupul tratat cu 600 mg comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiti pacienti pot beneficia insa de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie initiat de catre medici cu experienta in tratamentul tulburarii afective bipolare. La unii pacienti, in cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul ca se poate lua in considerare o reducere a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recurentelor in tulburarea afectiva bipolara

Pentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale, mixte sau depresive in tulburarea afectiva bipolara, pacientii care au raspuns la Seroquel XR ca tratament acut al tulburarii afective bipolare- trebuie sa continue tratamentul cu Seroquel XR in aceeasi doza. Doza de Seroquel XR poate fi ajustata in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala in intervalul de doze 300 mg – 800 mg pe zi. Este important sa fie utilizata cea mai mica doza eficace ca tratament de intretinere.

Ca terapie adjuvanta la tratamentul episoadelor depresive majore in TDM

Seroquel XR trebuie administrat seara, inainte de culcare. Doza zilnica la inceputul tratamentului este de 50 mg in zilele 1 si 2 si de 150 mg in zilele 3 si 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 si 300 mg pe zi in studiile cu durata scurta in cadrul carora s-a utilizat terapie adaugata (cu amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina si venlafaxina – vezi pct. 5.1) si la doza de 50 mg pe zi in studiile pe termen scurt in cadrul carora s-a utilizat monoterapia. Exista un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie sa se asigure ca pentru tratament este utilizata cea mai mica doza eficace, incepand cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creste doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie sa se faca evaluand fiecare pacient in parte.

Trecerea de la tratamentul cu Seroquel comprimate cu eliberare imediata

Pentru o administrare mai comoda, pacientii care urmeaza un tratament cu Seroquel comprimate cu eliberare imediata in mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Seroquel XR utilizand o doza echivalenta cu doza zilnica totala de quetiapina din Seroquel cu eliberare imediata, care sa fie administrata o singura data pe zi. Pot fi necesare ajustari individuale ale dozelor.

Varstnici

Similar altor antipsihotice si antidepresive, Seroquel XR trebuie administrat cu prudenta la varstnici, mai ales in timpul perioadei de initiere a tratamentului. Ritmul de crestere treptata a dozelor de Seroquel XR poate fi incetinit, iar doza terapeutica poate fi mai mica decat cea utilizata in cazul pacientilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% pana la 50% in cazul pacientilor varstnici, in comparatie cu pacientii mai tineri. Tratamentul la pacientii varstnici trebuie initiat cu o doza de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.

La pacientii varstnici cu episoade depresive majore in cadrul TDM, tratamentul trebuie initiat cu doza de 50 mg pe zi in zilele 1-3, crescand dozele la 100 mg/zi in ziua 4 si la 150 mg/zi in ziua 8. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace, incepand cu 50 mg/zi. In functie de evaluarea fiecarui pacient in parte, daca se impune cresterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuata inainte de ziua 22 a tratamentului.

Siguranta si eficacitatea nu au fost evaluate la pacienti cu varsta peste 65 ani cu episoade depresive din cadrul tulburarii afective bipolare.

Copii si adolescenti

Seroquel XR nu este indicat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Datele disponibile din studiile placebo- controlate sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozelor in cazul pacientilor cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Quetiapina este metabolizata in cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Seroquel XR trebuie utilizat cu prudenta in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica cunoscuta, in special in timpul perioadei de initiere a tratamentului. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie sa inceapa tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescuta cu cate 50 mg pe zi pana la o doza eficace, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.

Administrarea concomitenta de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structura azolica, eritromicina, claritromicina si nefazodona, este contraindicata (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Deoarece Seroquel XR are mai multe indicatii, profilul de siguranta trebuie luat in considerare tinand cont de diagnosticul fiecarui pacient in parte si de doza care se administreaza.

Eficacitatea pe termen lung si siguranta la pacientii cu TDM nu au fost evaluate in cazul terapiei adaugate, insa eficacitatea si siguranta pe termen lung au fost evaluate la pacientii adulti tratati cu monoterapie (vezi pct 5.1).

Copii si adolescenti

Quetiapina nu este indicata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care sa sustina administrarea la aceasta grupa de varsta. Studiile clinice cu quetiapina au aratat ca, in plus, fata de profilul de siguranta identificat la adulti (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii si adolescenti, comparativ cu adultii (cresterea apetitului, cresteri ale concentratiei de prolactina serica, varsaturi, rinita si sincopa) sau pot avea implicatii diferite la copii si adolescenti (simptome extrapiramidale si iritabilitate) si au identificat o reactie adversa care nu a fost observata anterior la adulti (cresteri ale tensiunii arteriale). La copii si adolescenti au fost observate, de asemenea, modificari ale testelor functiei tiroidiene.

De asemenea, implicatiile pe termen lung privind siguranta administrarii tratamentului asupra cresterii si maturizarii nu au fost studiate pe o perioada mai lunga de 26 de saptamani. Implicatiile pe termen lung asupra dezvoltarii cognitive si comportamentale nu sunt cunoscute.

In studiile clinice controlate cu placebo la pacienti copii si adolescenti, quetiapina a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacientii tratati pentru schizofrenie, manie bipolara si depresie din tulburarea afectiva bipolara comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideatia suicidara sau agravarea starii clinice

Depresia este asociata cu o crestere a ideatiei suicidare, a riscului de autovatamare si a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persista pana la aparitia remisiei semnificative. Deoarece imbunatatirea starii poate sa nu apara in primele saptamani de tratament sau mai tarziu, pacientii trebuie monitorizati atent pana cand aceasta apare. Experienta clinica generala arata ca riscul de suicid poate creste in stadiile incipiente ale recuperarii.

In plus, medicii trebuie sa ia in considerare riscul potential de evenimente legate de suicid dupa intreruperea brusca a tratamentului cu quetiapina, din cauza factorilor de risc cunoscuti pentru afectiunea tratata.

Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie Seroquel XR se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. In plus, aceste afectiuni pot reprezenta comorbiditati ale episoadelor depresive majore. Ca urmare, trebuie avute in vedere aceleasi precautii ca in cazul tratarii pacientilor cu episoade depresive majore cand se trateaza pacienti cu alte afectiuni psihice.

Pacientii care prezinta in antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezinta grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului au un risc mai mare de ganduri suicidare sau de tentative de suicid si trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului. O meta analiza a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice a evidentiat un risc crescut de comportament suicidar in cazul antidepresivelor comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.

Supravegherea atenta a pacientilor, si indeosebi a celor cu risc crescut, trebuie sa insoteasca tratamentul medicamentos, in special in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) trebuie avertizati in legatura cu necesitatea de a urmari orice agravare a starii clinice, aparitia comportamentului suicidar sau a gandurilor suicidare si orice alte modificari neobisnuite ale comportamentului si indrumati sa se adreseze de urgenta unui medic daca apar aceste simptome.

In studiile clinice de durata scurta, controlate cu placebo, efectuate la pacienti cu episoade depresive majore in cadrul tulburarii bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) care au fost tratati cu quetiapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3% fata de 0%). In studiile clinice efectuate la pacienti cu TDM, incidenta evenimentelor legate de suicid observate la pacientii adulti tineri (cu varsta sub 25 de ani) a fost 2,1% (3/144) pentru quetiapina si 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv efectuat la pacientii carora li s-a administrat quetiapina pentru tulburare depresiva majora a aratat un risc crescut de auto-vatamare si suicid la pacientii cu varsta cuprinsa intre 25 si 64 de ani fara antecedente de auto- vatamare in timpul utilizarii quetiapinei cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Tinand cont de riscul agravarii profilului metabolic, observat la pacientii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) si lipidemia, trebuie evaluati la initierea tratamentului, iar modificarile acestor parametri trebuie controlate regulat in cursul tratamentului. Modificarile acestor parametri trebuie tratate corespunzator, in functie de simptomatologia clinica (vezi pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

In studiile clinice controlate cu placebo la adulti, quetiapina, in comparatie cu placebo, a fost asociata cu o crestere a incidentei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacientii tratati pentru episoade depresive majore in cadrul tulburarii afective bipolare si a tulburarii depresive majore (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociata cu aparitia akatisiei, manifestata prin agitatie deranjanta sau neplacuta la nivel subiectiv si prin nevoia de a se misca, frecvent insotita de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta linistit. Acest lucru este cel mai probabil sa se intample in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii la care apar aceste simptome, cresterea dozelor poate fi daunatoare.

Diskinezie tardiva

Daca apar semne si simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului cu quetiapina. Simptomele de diskinezie tardiva se pot agrava sau pot aparea chiar dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenta si ameteli

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu aparitia somnolentei si a altor simptome asemanatoare, cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). In studiile clinice pentru tratamentul pacientilor cu depresie din cadrul tulburarii bipolare si a tulburarii depresive majore, somnolenta a aparut in general in primele 3 zile de tratament si a fost in special de intensitate medie sau moderata. Pacientii la care apare somnolenta de intensitate severa pot necesita monitorizare mai atenta pentru o perioada de minim 2 saptamani de la debutul somnolentei, sau pana cand simptomele se remit; intreruperea tratamentului poate sa fie luata in considerare daca este nevoie.

Hipotensiune arteriala ortostatica

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu hipotensiune arteriala ortostatica si ameteli consecutive (vezi pct. 4.8), care, similar somnolentei au debutat in general in timpul perioadei de initiere a terapiei si de crestere treptata a dozelor. Acest lucru poate sa determine cresterea incidentei leziunilor accidentale (caderi), in special la pacientii varstnici.

Ca urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti pana se obisnuesc cu efectele potentiale ale tratamentului.

Quetiapina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afectiuni care predispun la hipotensiune arteriala. In cazul in care apare hipotensiunea arteriala ortostatica, in special in perioada initiala de crestere treptata a dozei, trebuie luata in considerare reducerea dozelor sau o crestere mai lenta a acestora, in special la pacientii cu afectiuni cardiovasculare de fond.

Sindrom de apnee in somn

Sindromul de apnee in somn a fost raportat la pacientii care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central si care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau barbatii.

Convulsii

In studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta convulsiilor la pacientii tratati cu quetiapina, fata de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenta convulsiilor la pacientii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta in cazul pacientilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindrom neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotica, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Manifestarile clinice includ hipertermie, alterare a starii de constienta, rigiditate musculara, distonie vegetativa si crestere a valorilor creatin-fosfokinazei. In cazul aparitiei acestui sindrom, tratamentul cu Seroquel XR trebuie intrerupt si administrat tratamentul medical adecvat.

Neutropenie severa si agranulocitoza

Neutropenia severa (numar de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportata in studiile clinice cu quetiapina. Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severa au aparut in interval de 2 luni de la initierea tratamentului cu quetiapina. Nu a existat aparent o relatie cu doza administrata. In experienta de dupa punerea pe piata au fost raportate cateva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenta unui numar scazut de leucocite in sange si antecedente de neutropenie indusa medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au aparut la pacienti fara factori de risc preexistenti.

Tratamentul cu quetiapina trebuie intrerupt la pacientii cu un numar de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie, iar numarul de neutrofile monitorizat permanent (pana cand depaseste 1,5 X 109/l) (vezi pct 5.1).

Posibilitatea aparitiei neutropeniei trebuie luata in considerare la pacientii care prezinta o infectie sau febra, in special in absenta unui/unor factor(i) de risc predispozant(ti) si aceasta trebuie tratata corespunzator in functie de simptomatologia clinica.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat aparitia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoza sau infectie (de exemplu febra, slabiciune, letargie sau durere in gat) la orice moment in timpul tratamentului cu Seroquel XR. La acesti pacienti, numarul de neutrofile trebuie monitorizat permanent si trebuie determinata imediat valoarea absoluta a numarului de neutrofile, in special in absenta factorilor predispozanti.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderata spre mare pentru cateva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la aparitia RAM ce reflecta efecte anticolinergice cand quetiapina este utilizata la doze recomandate, cand este utilizata concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice si in caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc medicatie cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retentie urinara, hipertrofie prostatica semnificativa clinic, obstructie intestinala sau afectiuni asociate, presiune intraoculara crescuta sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 si 4.9).

Interactiuni Vezi si pct. 4.5.

Administrarea concomitenta a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scadere semnificativa a concentratiilor plasmatice de quetiapina, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapina. Initierea terapiei cu Seroquel XR la pacientii tratati cu inductori enzimatici hepatici trebuie sa aiba loc numai in cazul in care medicul considera ca beneficiile administrarii quetiapinei depasesc riscurile asociate eliminarii din tratament a inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrarii inductorilor enzimatici sa se faca gradat si ca acestia sa fie inlocuiti, daca este necesar, cu medicamente care nu au efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu).

Greutate

La pacientii tratati cu quetiapina s-a raportat crestere in greutate si aceasta trebuie monitorizata si abordata terapeutic in mod adecvat din punct de vedere clinic, in conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 si pct. 5.1).

Hiperglicemie

Rar au fost raportate hiperglicemie si/sau aparitia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, incluzand cateva cazuri cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, s-a raportat cresterea anterioara a greutatii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata in conformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacientii tratati cu orice medicament antipsihotic, incluzand quetiapina, trebuie monitorizati pentru decelarea semnelor si simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia si slabiciunea), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati periodic, pentru decelarea deteriorarii controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizata periodic.

Lipide

Cresterea concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului si colesterolului total, si scaderea concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate in studiile clinice cu quetiapina (vezi si pct. 4.8.). Cresterea lipidemiei va fi tratata in functie de starea clinica

Prelungire a intervalului QT

In cursul studiilor clinice si al administrarii conform cu recomandarile de dozaj, utilizarea quetiapinei nu a fost asociata cu o prelungire persistenta, in valoare absoluta, a intervalului QT. Dupa punerea pe piata, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) si in cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomanda ca prescrierea quetiapinei sa se faca cu precautie la pacientii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare masuri de precautie atunci cand quetiapina este prescrisa concomitent cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, in special la varstnici, la pacienti cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).

Cardiomiopatie si miocardita

Cardiomiopatia si miocardita au fost raportate in studiile clinice si dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8). In cazul pacientilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardita trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu quetiapina.

Reactii adverse cutanate severe

Reactiile adverse cutanate severe (RACS), inclusiv Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (AGEP, Acute Generalized Exanthematous Pustulosis), eritem polimorf (EP) si reactia adversa la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) care pot pune viata in pericol sau care pot fi letale, au fost raportate foarte rar in cazul tratamentului cu quetiapina. Reactiile adverse cutanate severe se prezinta in mod obisnuit cu unul sau mai multe dintre urmatoarele simptome: eruptii cutanate extinse care pot fi pruriginoase sau asociate cu pustule, dermatite exfoliative, febra, limfadenopatie si posibil eozinofilie sau neutrofilie. Majoritatea acestor reactii au aparut in decurs de 4-6 saptamani dupa initierea tratamentului cu quetiapina, unele reactii DRESS au aparut in decurs de 6 saptamani dupa initierea tratamentului cu quetiapina. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii cutanate severe, quetiapina trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Sindrom de intrerupere a tratamentului

Simptomele acute de intrerupere a tratamentului cum sunt greata, cefalee, diaree, ameteli, iritabilitate, varsaturi si insomnie au fost descrise dupa intreruperea brusca a acestuia. Din acest motiv se recomanda intreruperea treptata pe o perioada de cel putin 1 sau 2 saptamani (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoza in cadrul dementei

Quetiapina nu este recomandata pentru utilizare in tratamentul psihozei asociate dementei.

Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus in evidenta la pacientii cu dementa cresterea de 3 ori a riscului aparitiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare in cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care exista cresterea acestui risc nu este cunoscut. O crestere a riscului nu poate fi exclusa pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienti. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

In cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o crestere a riscului de deces la pacientii varstnici cu psihoza in cadrul dementei, comparativ cu placebo. In doua studii cu quetiapina, controlate cu placebo, cu durata de 10 saptamani, la aceeasi grupa de pacienti (n=710); varsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalitatii la pacientii tratati cu quetiapina a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care s-a administrat placebo. In cadrul acestui studiu pacientii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de varsta.

Pacienti varstnici cu boala Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu retrospectiv efectuat la pacientii carora li s-a administrat quetiapina pentru tratamentul MDD a evidentiat un risc crescut de deces in timpul utilizarii quetiapinei la pacientii cu varsta > 65 de ani. Aceasta asociere nu a fost prezenta atunci cand pacientii cu BP au fost eliminati din analiza. Se recomanda prudenta daca se prescrie quetiapina la pacientii varstnici cu BP.

Disfagia

Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportata la administrarea de quetiapina. Seroquel trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Constipatia si obstructia intestinala

Constipatia reprezinta un factor de risc pentru obstructia intestinala. Constipatia si obstructia intestinala au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). Aceasta include si raportari de cazuri letale la pacienti care prezentau un risc mai crescut de obstructie intestinala, incluzandu-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinala si/sau nu prezentau simptome de constipatie. Pacientii cu obstructie intestinala/ileus trebuie monitorizati atent si ingrijiti urgent.

Tromboembolism venos (TEV)

La pacientii tratati cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, acestia trebuie identificati atat inainte cat si in timpul tratamentului cu Seroquel si trebuie luate masurile preventive necesare.

Pancreatita

Pancreatita a fost raportata in studiile clinice si dupa punerea pe piata. Desi nu toate cazurile au fost insotite de factori de risc, printre raportarile de dupa punerea pe piata, multi pacienti au prezentat factori de risc care sunt cunoscuti ca fiind asociati pancreatitei, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiaza biliara si consum de alcool.

Informatii suplimentare

Datele privitoare la administrarea de quetiapina in asociere cu valproat de sodiu sau litiu in episoadele maniacale moderate pana la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata (vezi pct. 4.8 si 5.1). Datele au evidentiat un efect aditiv in saptamana 3.

Lactoza

Seroquel XR contine lactoza. Ca urmare, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Seroquel XR 50 mg, 150 mg si 200 mg comprimate cu eliberare prelungita contin mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adicǎ practic „nu contine sodiu”.

Seroquel XR 300 mg comprimate cu eliberare prelungita si Seroquel XR 400 mg comprimate cu eliberare prelungita contin 27 mg sodiu per comprimat, echivalent cu 1,35% din doza zilnica de 2 g sodiu recomandata de OMS pentru un adult.

Utilizarea improprie si abuzul

Au fost raportate cauzuri de utilizare improprie si abuz. Ar putea fi necesara precautie atunci cand se prescrie quetiapina la pacientii cu antecedente de abuz de alcool sau droguri.

Interactiuni

Deoarece quetiapina are efecte in primul rand la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie administrata cu prudenta in asociere cu alte medicamente care actioneaza la nivel central sau cu alcoolul.

Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc medicatie cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzima implicata in metabolizarea quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Intr-un studiu privind interactiuni efectuat la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de quetiapina (doze de 25 mg) si ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a provocat o crestere a ASC (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp) a quetiapinei de 5 pana la 8 ori. Din aceste considerente se contraindica administrarea concomitenta de quetiapina si inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomanda utilizarea quetiapinei impreuna cu sucul de grepfrut.

Intr-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietatilor farmacocinetice ale quetiapinei administrate inaintea si in cursul tratamentului cu carbamazepina (un inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitenta a carbamazepinei a determinat o crestere semnificativa a clearance-ului quetiapinei. Aceasta crestere a clearance-ului a redus expunerea sistemica la quetiapina (masurata cu ajutorul ASC) in medie cu 13% din expunerea observata in timpul administrarii in monoterapie de quetiapina; cu toate acestea la unii pacienti s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinta a acestei interactiuni, poate aparea scaderea concentratiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Seroquel XR. Administrarea concomitenta de quetiapina cu fenitoina (un alt inductor al enzimelor microzomale) determina o crestere deosebit de pronuntata a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacientii tratati cu un inductor enzimatic, initierea tratamentului cu quetiapina trebuie sa aiba loc numai in cazul in care medicul considera ca beneficiile administrarii quetiapinei depasesc riscurile asociate intreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrarii inductorilor enzimatici sa se faca gradat si ca acestia sa fie inlocuiti, daca este necesar, cu un medicament non- inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi si pct. 4.4.).

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrarii concomitente a urmatoarelor antidepresive: imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) si fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 si al CYP 2D6).

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrarii concomitente a urmatoarelor antipsihotice: risperidona si haloperidol. Administrarea concomitenta de quetiapina si tioridazina provoaca o crestere a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.

Proprietatile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrarii concomitente de cimetidina.

Proprietatile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat cand a fost administrat in asociere cu quetiapina.

Intr-un studiu randomizat cu o durata de 6 saptamani, in cadrul caruia s-a comparat administrarea concomitenta de litiu si Seroquel XR cu utilizarea de placebo si Seroquel XR la pacienti adulti cu manie acuta, a fost observata o incidenta mai mare a evenimentelor extrapiramidale (in special tremor), somnolentei si cresterii in greutate in grupul la care s-a administrat litiu in asociere, comparativ cu grupul caruia la care s-a administrat asociat placebo (vezi si pct. 5.1).

Proprietatile farmacocinetice ale valproatului de sodiu si ale quetiapinei nu au fost modificate intr-o masura care sa fie relevanta din punct de vedere clinic cand aceste doua medicamente au fost administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii si adolescenti tratati cu valproat, quetiapina sau ambele, a aratat o incidenta crescuta a leucopeniei si neutropeniei in grupul la care s-a administrat terapia combinata comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.

Nu s-au efectuat studii cu privire la interactiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate in mod obisnuit.

Este necesara prudenta la administrarea concomitenta a quetiapinei cu medicamente care pot influenta balanta hidro-electrolitica sau pot prelungi intervalul QT.

Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinarilor imunoenzimatice pentru metadona si antidepresivele triciclice la pacientii tratati cu quetiapina. Este recomandata confirmarea rezultatelor fals pozitive de screening printr-o tehnica cromatografica adecvata.

Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderata de date publicate din evolutia sarcinilor expuse (intre 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atat de la cazuri individuale cat si din studii observationale, nu sugereaza un risc crescut de malformatii cauzate de tratament. Totusi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitiva. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere. (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiile justifica riscurile potentiale.

Trimestrul al treilea

Nou-nascutii expusi la antipsihotice (inclusiv quetiapina) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina prezinta risc de reactii adverse incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere care pot varia ca gravitate si durata dupa nastere. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, detresa respiratorie sau tulburari alimentare. Nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excretia quetiapinei in laptele matern, se pare ca la doze terapeutice excretia quetiapinei este inconstanta. In lipsa unor date ferme, trebuie luata o decizie cu privire la intreruperea alaptarii sau a tratamentului cu Seroquel XR, luand in considerare beneficiile alaptarii la san pentru copil si beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilitatii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la cresterea prolactinemiei au fost observate la soareci, desi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranta).

Condus auto

Deoarece actioneaza in principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenta activitati care necesita o atentie crescuta. De aceea, pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca sau sa foloseasca utilaje, pana cand nu este cunoscuta sensibilitatea individuala in ceea ce priveste afectarea acestor activitati.

Reactii adverse

Reactiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent in cazul quetiapinei (mai mult sau egal cu 10%) sunt somnolenta, ameteli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de intrerupere, cresteri ale nivelului trigliceridelor serice, cresteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scaderea colesterolului HDL, crestere in greutate, scaderea hemoglobinei si simptome extrapiramidale.

Incidenta aparitiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina este prezentata in tabelul de mai jos (Tabelul 1), in conformitate cu formatul recomandat de catre Consiliul pentru Organizatiile Internationale ale Stiintelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina Frecventele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1. Vezi pct. 4.4
2. Poate sa apara somnolenta, frecvent in primele doua saptamani de tratament care, in general, se remite la continuarea tratamentului cu quetiapina
3. S-au observat cresteri asimptomatice (de la valori normale la valori mai mult de 3X LSVN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiti pacienti la care s-a administrat quetiapina. Aceste cresteri au fost, in general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapina.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate induce frecvent aparitia hipotensiunii arteriale ortostatice asociata cu ameteli, tahicardie si, la anumiti pacienti, sincopa, in special in cursul perioadei initiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
5. Frecventa acestor reactii adverse a fost calculata exclusiv pe baza datelor din perioada dupa punerea pe piata pentru quetiapina, forma farmaceutica cu eliberare imediata
6. Glicemia in conditii de repaus alimentar mai mare sau egala cu 126 mg/dl (mai mare sau egala cu 7,0 mmol/l) sau glicemie postprandiala mai mare sau egala cu 200 mg/dL (mai mare sau egala cu 11,1 mmol/l) cel putin o data.
7. S-a observat o crestere a frecventei de aparitie a disfagiei dupa administrarea de quetiapina fata de placebo doar in studiile clinice efectuate la pacienti cu depresie in cadrul tulburarii bipolare.
8. Pe baza unei cresteri peste 7% a greutatii corporale fata de momentul initial. Survine mai ales in timpul primelor saptamani de tratament.
9. Urmatoarele simptome ale sindromului de intrerupere au fost observate cel mai frecvent in studiile clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de intrerupere: insomnie, greata, cefalee, diaree, varsaturi, ameteli si iritabilitate. Incidenta acestor reactii a scazut semnificativ dupa 1 saptamana de la intreruperea tratamentului.
10. Trigliceridemie mai mare sau egala cu 200 mg/dl (mai mare sau egala cu 2,258 mmol/l) (pacienti mai mare sau egala cu 18 ani) sau mai mare sau egala cu 150 mg/dl (mai mare sau egala cu 1,694 mmol/l) (pacienti mai putin de 18 ani) cel putin o data.
11. Colesterolemie mai mare sau egala cu 240 mg/dl (mai mare sau egala cu 6,2064 mmol/l) (pacienti cu varsta mai mare sau egala cu 18 ani) sau mai mare sau egala cu 200 mg/dl (mai mare sau egala cu 5,172 mmol/l) (pacienti cu varsta mai putin de 18 ani) cel putin o data. O crestere a LDL colesterol mai mare sau egala cu 30 mg/dl (mai mare sau egala cu 0,769 mmol/l) a fost observata frecvent. Modificarea medie la pacientii care prezinta aceasta crestere a fost de 41,7 mg/dl (mai mare sau egala cu 1,07 mmol/).
12. A se vedea textul de mai jos.
13. Trombocite mai putin sau egal cu100 x 109/l cel putin o data.
14. Pe baza raportarilor evenimentelor adverse din studiile clinice de cresteri ale concentratiilor plasmatice ale creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
15. Concentratii plasmatice de prolactina (la pacienti cu varsta mai mult de 18 ani): mai mult de 20 μg/l (mai mult de 869,56 pmol/l) la barbati mai mult de 30 μg/l (mai mult de 1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinari.
16. Poate duce la caderi din pozitia de ortostatism.
17. HDL-colesterol: mai putin de 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la barbati; mai putin de 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei in orice moment
18. Frecventa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la mai putin de 450 msec la mai mare sau egala cu 450 msec cu o variatie mai mare sau egala cu 30 msec. In studiile clinice placebo-controlate cu quetiapina, frecventa aparitiei cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificatie clinica este similara pentru quetiapina si placebo.
19. Modificari de la mai mult de 132 mmol/l la mai putin sau egal cu132 mmol/l la cel putin o determinare
20. Au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar in timpul tratamentului cu quetiapina sau precoce dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.1)
21. Vezi pct. 5.1.
22. Scadere a valorii hemoglobinei mai putin sau egal cu 13g/dl (8.07mmol/l) la barbati si mai putin sau egal cu 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel putin o determinare s-a inregistrat la 11% dintre pacientii carora li s-a administrat quetiapina, in toate studiile deschise. Pentru acesti pacienti, scaderea medie maxima a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.
23. Aceste raportari au aparut adesea in contextul unor tahicardii, ameteli, hipotensiuni arteriale ortostatice si/sau afectiuni cardiace/respiratorii preexistente.
24. Bazate pe variatiile de la valorile normale de referinta la valori cu impact clinic important in orice moment pe parcursul studiului. Variatiile semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3 total si T3 liber sunt definite ca mai putin de 0.8 x LLN (pmol/l) si TSH mai mult de 5 mUI/l la orice determinare.
25. Bazata pe cresterea frecventei episoadelor de varsaturi la pacientii vartsnici (cu varsta mai mare sau egala cu 65 de ani).
26. Bazata pe scaderi ale neutrofilelor de la valori initiale mai mare sau egala cu 1,5 x 10^9/l la valori mai putin de 0,5 x 10^9/l in orice moment al tratamentului si pe cazurile pacientilor cu neutropenie severa (mai putin de 0.5 x 109/l) si infectie in timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapina (Vezi pct. 4.4).
27. Bazata pe variatiile de la valori normale la valori cu impact clinic important in orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Cresterea eozinofilelor sunt definite ca mai mult de 1x 10^9 celule/l in orice moment.
28. Bazata pe variatiile de la valori normale la valori cu impact clinic important in orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Scaderea numarului de leucocite este definita ca mai putin sau egal cu 3X10^9 celule/l in orice moment.
29. Bazat pe rapoartele de reactii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapina.
30. In studiile clinice, s-a observat la unii pacienti o modificare in sensul agravarii a mai mult de un factor metabolic , cum sunt greutatea, glicemia si lipidemia (Vezi pct. 4.4).
31. Vezi pct. 4.6
32. Poate aparea la sau la scurt timp dupa initierea tratamentului si poate fi asociata cu hipotensiune arteriala si/sau sincopa. Frecventa bazata pe raportarile de evenimente adverse tip bradicardie si evenimente asociate din toate studiile cu quetiapina.
33. Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat

Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculara, moarte subita cardiaca, stop cardiac si torsada varfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice si sunt considerate efecte de clasa.

Pe perioada tratamentului cu quetiapina au fost raportate reactii adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, reactie adversa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS).

Copii si adolescenti

Aceleasi reactii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulti trebuie avute in vedere si in cazul copiilor si adolescentilor. Urmatorul tabel prezinta pe scurt reactiile adverse ce apar cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) decat la populatia adulta sau RAM ce nu au fost identificate la populatia adulta.

Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapina la copii si adolescenti care apar cu o frecventa mai mare decat la adulti sau care nu au fost identificate la populatia adulta.

Frecventa reactiilor adverse a fost ierarhizata astfel: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000, mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000, mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000).

Concentratiile plasmatice ale prolactinei (pacienti mai putin de 18 ani): mai mult de 20 μg/l (mai mult de 869,56 pmol/l) la baieti; mai mult de 26 μg/l (mai mult de 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai putin de 1% din pacienti au prezentat o crestere a valorii de prolactina mai mult de 100 μg/l.

Pe baza modificarilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate dupa criteriile Institutului National de Sanatate) sau cresterea mai mult de 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau mai mult de 10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment in 2 studii pe termen scurt (3-6 saptamani) placebo controlate la copii si adolescenti.

Nota: frecventa este concordanta cu cea observata la adulti, dar iritabilitatea poate avea implicatii clinice diferite la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Vezi pct. 5.1

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Simptome

In general, semnele si simptomele raportate se datoreaza exacerbarii efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu ameteli si sedare, tahicardie, hipotensiune arteriala si efecte anticolinergice. Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliza, depresie respiratorie, retentie urinara, confuzie, delir si/sau agitatie, coma si moarte. Pacientii cu boala cardiaca severa pre-existenta pot avea un risc mai mare de aparitie al efectelor supradozajului (vezi si pct. 4.4. hipotensiune arteriala ortostatica).

Abordarea terapeutica a supradozajului

Nu exista un antidot specific al quetiapinei. In cazurile de intoxicatie severa, trebuie luata in considerare posibilitatea administrarii mai multor medicamente si se recomanda tratament de sustinere a functiilor vitale, eliberarea si mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii si asigurarea unei oxigenari si ventilatii adecvate si monitorizarea si sustinerea sistemului cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacientii cu delir si agitatie si sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi tratati cu fisostigmina, 1-2 mg (sub monitorizarea continua a EKG). Aceasta nu este recomandata ca un tratament standard, din cauza potentialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilitatii cardiace. Fisostigmina poate fi folosita daca nu exista modificari ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina in cazul aritmiilor sau oricarui grad de bloc cardiac sau largire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbtiei in caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat in intoxicatia severa, iar daca este posibil la maximum o ora dupa ingestie.

Administrarea de carbune activat trebuie avuta in vedere.

In cazul supradozajului cu quetiapina, hipotensiunea arteriala refractara trebuie tratata prin masuri adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasa de lichide si/sau medicamente simpatomimetice . Trebuie evitata administrarea de adrenalina si dopamina intrucat beta stimularea poate agrava hipotensiunea arteriala in conditiile alfa blocadei induse de quetiapina.

Se va continua supravegherea medicala si monitorizarea atenta pana la recuperarea pacientului.

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, exista o intarziere a perioadei de sedare maxima si a perioadei cu puls maxim, precum si prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapina cu eliberare imediata.

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, a fost raportata formarea unui bezoar gastric si se recomanda examene imagistice in scop diagnostic care sa conduca tratamentul ulterior. Lavajul gastric de rutina poate sa nu fie eficient in indepartarea bezoarului datorita consistentei lipicioase a masei.

In unele cazuri a fost efectuata cu succes indepartarea endoscopica a bezoarului de cauza medicamentoasa.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine si tiazepine. Codul ATC: N05AH04.

Mecanism de actiune

Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina si metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina, interactioneaza cu un spectru larg de receptori ai neurotransmitatorilor. Quetiapina si norquetiapina au o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cat si pentru cei dopaminergici (D1 si D2), de la nivel central. Se considera ca aceasta actiune mixta de antagonism fata de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decat pentru receptorii D2, sta atat la baza proprietatilor antipsihotice ale quetiapinei cat si a manifestarii reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina si norquetiapina nu au afinitate ridicata pentru receptorii benzodiazepinici, insa au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici si alfa1-adrenergici, o afinitate moderata fata de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea afinitate mica sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe cand norquetiapina are afinitate moderata spre ridicata pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET si actiunea partial agonista asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutica a Seroquel XR ca antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activa in testele pentru activitatea antipsihotica, cum ar fi evitarea conditionata. De asemenea, blocheaza actiunea agonistilor dopaminergici, ce poate fi masurata atat comportamental cat si electrofiziologic, creste concentratia metabolitilor dopaminei, un index neurochimic al blocarii receptorilor D2.

Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au aratat ca quatiapina este diferita fata de antipsihoticele tipice si are un profil atipic. Quetiapina nu determina stimularea excesiva a receptorilor D2-dopaminergici dupa administrarea cronica. Quetiapina determina doar o usoara catalepsie la doze care blocheaza eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina actioneaza selectiv la nivelul sistemului limbic, determinand blocarea depolarizarii neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, dupa administrarea pe termen lung. Quetiapina prezinta un potential minim de aparitie a distoniei la maimutele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau carora nu li s-a administrat anterior medicamentul, dupa administrare pe termen scurt si lung. (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinica

Schizofrenie

Eficacitatea Seroquel XR in tratamentul schizofreniei a fost demonstrata intr-un studiu de 6 saptamani placebo-controlat la pacienti care intruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie si intr-un studiu activ-controlat, de trecere de la Seroquel cu eliberare imediata la Seroquel XR la pacienti cu schizofrenie tratati in ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabila rezultata in studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finala, fata de valoarea sa initiala la debutul studiului. Administrarea de Seroquel XR in doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi si 800 mg pe zi a fost asociata cu ameliorari semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important in cazul administrarii a 600 mg pe zi si 800 mg pe zi, comparativ cu 400 mg pe zi.

Intr-un studiu de schimbare a medicatiei de 6 saptamani, controlat activ, principala variabila rezultata a fost proportia pacientilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care intrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacitatii sau al caror scor PANSS crestea cu 20% sau mai mult intre vizite. In cazul pacientilor stabili care urmau tratament cu Seroquel cu eliberare imediata cu concentratia de 400 mg in doze de pana la 800 mg, eficacitatea s-a mentinut si dupa ce pacientii au fost trecuti pe tratament cu Seroquel XR intr-o doza echivalenta, administrata insa o singura data pe zi.

Intr-un studiu pe termen lung la pacienti schizofrenici stabilizati clinic care au urmat un tratament de intretinere cu Seroquel XR timp de 16 saptamani, s-a dovedit ca Seroquel XR a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderilor. Riscul estimat de recadere dupa 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru Seroquel XR, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reactii adverse noi asociate tratamentului cu Seroquel XR timp de pana la 9 luni (medie de 7 luni). In mod particular, s-au raportat reactii adverse corelate cu SEP si cresterea in greutate, dar acestea nu s- au accentuat cu prelungirea tratamentului cu Seroquel XR.

Tulburare afectiva bipolara

In doua studii cu quetiapina in monoterapie, Seroquel a demonstrat o eficacitate superioara fata de placebo in tratamentul episoadelor de manie moderate pana la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluata la 3 si la 12 saptamani. Eficacitatea Seroquel XR a fost demonstrata comparativ cu placebo intr-un studiu diferit, cu durata de 3 saptamani. Seroquel XR s-a administrat in doze de 400 pana la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei in asociere cu valproat de sodiu sau litiu in episoadele moderat – severe de manie la 3 si 6 saptamani sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata. Datele au evidentiat un efect aditiv in saptamana 3. Un al doilea studiu nu a evidentiat un efect aditiv in saptamana 6.

Intr-un studiu clinic, la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara tip I sau tip II, Seroquel XR in doza de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in scaderea scorului MADRS total.

In alte 4 studii clinice cu durata de 8 saptamani, la pacienti cu episoade depresive moderate pana la severe in cadrul tulburarii afective bipolara tip I sau II, Seroquel 300 mg si 600 mg a fost semnificativ superior fata de placebo in: imbunatatirea medie a scorului MADRS total, raspunsul terapeutic definit

ca imbunatatire cu minim 50% a MADRS total, in comparatie cu scorul initial. Nu s-a inregistrat nicio diferenta de marime a efectului la pacientii tratati cu 300 mg Seroquel fata de cei tratati cu 600 mg.

In faza de continuare a doua dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul ca tratamentul pe termen lung, la pacientii ce au raspuns la Seroquel 300 mg sau 600 mg a fost eficace, in comparatie cu placebo, in cazul simptomelor depresive, dar nu si in cazul simptomelor maniacale.

In doua studii de prevenire a recurentei ce au evaluat quetiapina in asociere cu stabilizatorii de dispozitie, la pacientii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioara monoterapiei cu stabilizatori de dispozitie, in prelungirea timpului pana la prima recadere a oricarui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrata de 2 ori pe zi, pana la o doza totala de 400-800 mg, in asociere cu litiu sau valproat.

Intr-un studiu randomizat cu durata de 6 saptamani cu litiu si Seroquel XR comparativ cu placebo si Seroquel XR la pacienti adulti cu manie acuta, diferenta in imbunatatirea medie a YMRS intre grupul tratat cu litiu si Seroquel XR si grupul tratat cu placebo si Seroquel XR a fost de 2,8 puncte, iar rata de raspuns terapeutic (definit ca imbunatatirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea initiala a fost de 11% (79% in grupul cu terapie asociata cu litiu comparativ cu 68% in grupul cu terapie asociata cu placebo).

Intr-un studiu pe termen lung (cu durata de pana la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurentei la pacienti tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioara fata de placebo in ceea ce priveste durata de timp pana la aparitia unui nou eveniment de tulburare bipolara (maniacal, mixt sau depresiv) la pacientii cu tulburare bipolara de tip I. Numarul de pacienti cu un eveniment de tulburare bipolara a fost de 91 (22,5%) in grupul cu quetiapina, 208 (51,5%) in grupul cu placebo si 95 (26,1%) in grupul cu litiu. La pacientii care au raspuns la quetiapina, cand s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapina cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul ca o trecere la tratamentul cu litiu nu pare sa se asocieze cu o crestere a duratei de timp pana la recurenta unui eveniment de tulburare bipolara.

Episoade depresive majore in cadrul TDM

Doua studii cu durata scurta (6 saptamani) au inclus pacienti care au prezentat un raspuns inadecvat la cel putin un antidepresiv. Administrarea Seroquel XR 150 mg si 300 mg/zi, ca terapie adjuvanta la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina sau venlafaxina) a demonstrat superioritate fata de monoterapia cu antidepresiv in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranta tratamentului pe termen lung la pacientii cu TDM nu au fost evaluate in cazul terapiei adjuvante, insa acestea au fos