Roteas 15mg, 10 comprimate filmare, Berlin-Chemie

Roteas este indicat in prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacienti adulti cu fibrilatie atriala non-valvulara (FANV) cu unul sau mai muti factori de risc, cum sunt insuficienta cardiaca congestiva, hipertensiune arteriala, varsta ≥ 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu (AIT) in antecedente.

Roteas este indicat in tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) si al emboliei pulmonare (EP) si in prevenirea TVP si EP recurente la adulti (vezi pct. 4.4 pentru pacienti cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

Dozaj
Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice

Doza recomandata este de edoxaban 60 mg o data pe zi.

Tratamentul cu edoxaban la pacientii cu FANV trebuie continuat pe termen indelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si EP recurente (TEV)

Doza recomandata este de edoxaban 60 mg o data pe zi, dupa administrarea initiala de anticoagulante parenterale timp de cel putin 5 zile (vezi pct. 5.1). Edoxabanul si anticoagulantul parenteral initial nu trebuie administrate concomitent.

Durata tratamentului pentru TVP si EP (tromboembolie venoasa (TEV)) si pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizata dupa evaluarea atenta a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic (vezi pct. 4.4). O durata scurta a tratamentului (de cel putin 3 luni) trebuie sa se bazeze pe factorii de risc tranzitorii (de exemplu interventie chirurgicala recenta, traumatism, imobilizare), iar duratele mai prelungite trebuie sa se bazeze pe factorii de risc permanenti sau pe caracterul idiopatic al TVP sau EP.

Pentru FANV si TEV, doza recomandata este de edoxaban 30 mg o data pe zi la pacientii cu unul sau mai multi dintre urmatorii factori clinici:

Insuficienta renala moderata sau severa (clearance al creatininei (ClCr) 15 – 50 ml/minut)

Greutate corporala scazuta ≤ 60 kg

Utilizarea concomitenta a urmatorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporina, dronedarona, eritromicina sau ketoconazol.

Tabelul 1: Rezumatul dozelor in cazul FANV si TEV (TVP si EP)

Omiterea administrarii unei doze

Daca o doza de edoxaban este omisa, aceasta trebuie administrata imediat, iar apoi trebuie sa se continue in ziua urmatoare cu schema de administrare de o data pe zi, conform recomandarilor. Pacientul nu trebuie sa utilizeze dublul dozei prescrise in aceeasi zi pentru a compensa o doza omisa.

Comutarea la si de la edoxaban

Tratamentul anticoagulant continuu este important la pacientii cu FANV si TEV. Pot exista situatii care sa justifice o modificare a tratamentului anticoagulant (Tabelul 2).

Tabelul 2: Comutarea tratamentului anticoagulant in FANV si TEV (TVP si EP)

Varstnici

Nu este necesara scaderea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Functia renala trebuie evaluata in cazul tuturor pacientilor, prin calcularea ClCr inainte de initierea tratamentului cu edoxaban, pentru a exclude pacientii cu boala renala in stadiu terminal (adica, ClCr

mai putin de 15 ml/minut), pentru a utiliza doza corecta de edoxaban la pacientii cu ClCr 15 – 50 ml/minut

(30 mg o data pe zi), la pacientii cu ClCr mai mare de 50 – 80 ml/minut (60 mg o data pe zi), precum si pentru a decide asupra utilizarii edoxabanului la pacienti cu valori crescute ale clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

De asemenea, functia renala trebuie evaluata atunci cand se suspecteaza o modificare a functiei renale in timpul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare, precum si in cazul utilizarii concomitente a anumitor medicamente).

Metoda utilizata pentru a estima functia renala (ClCr in ml/minut) in timpul dezvoltarii clinice a

edoxabanului a fost metoda Cockcroft-Gault. Formula este urmatoarea:

Pentru creatinina in µmol/l:

1,23 × (140-varsta [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 daca este femeie) creatinina serica [µmol/l]

Pentru creatinina in mg/dl:

(140-varsta [ani]) × greutate [kg] (× 0,85 daca este femeie)

72 × creatinina serica [mg/dl]

Aceasta metoda este recomandata pentru evaluarea valorilor ClCr ale pacientilor inainte si in timpul tratamentului cu edoxaban.

La pacientii cu insuficienta renala usoara (ClCr mai mare de 50 – 80 ml/minut), doza de edoxaban recomandata

este de 60 mg o data pe zi.

La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (ClCr 15 – 50 ml/minut), doza de edoxaban

recomandata este de 30 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacientii cu boala renala in stadiu terminal (BRST) (ClCr mai putin de 15 ml/minut) sau carora li se efectueaza dializa, administrarea edoxabanului nu este recomandata (vezi pct. 4.4. si 5.2).

Insuficienta hepatica

Edoxabanul este contraindicat la pacientii cu afectiuni hepatice asociate cu coagulopatie si risc

hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3).

La pacientii cu insuficienta hepatica severa, administrarea edoxabanului nu este recomandata (vezi pct. 4.4 si 5.2).

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza de edoxaban recomandata este de 60 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2). Edoxabanul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4).

Pacientii cu concentratii crescute ale enzimelor hepatice (alanin aminotransferaza (ALT) sau aspartat aminotransferaza (AST) mai mare de 2 x limita superioara a normalului (LSN)) sau cu bilirubinemie totala

≥1,5 x LSN au fost exclusi din studiile clinice. Prin urmare, edoxabanul trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2). Inainte de initierea tratamentului cu edoxaban, trebuie sa se efectueze analize ale functiei hepatice.

Greutate corporala

Pentru pacientii cu greutatea corporala ≤ 60 kg, doza de edoxaban recomandata este de 30 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Sex

Nu este necesara scaderea dozei (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitenta a Roteas cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp P)

La pacientii carora li se administreaza concomitent Roteas si urmatorii inhibitori ai gp P: ciclosporina, dronedarona, eritromicina sau ketoconazol, doza de Roteas recomandata este de 30 mg o data pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu sunt necesare reduceri ale dozei in cazul administrarii concomitente de amiodarona, chinidina sau verapamil (vezi pct. 4.5).

Utilizarea Roteas impreuna cu alti inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei HIV nu a fost studiata.

Pacienti supusi cardioversiei

Roteas poate fi initiat sau continuat la pacientii care ar putea necesita cardioversie. Pentru cardioversia ghidata cu ecocardiograma transesofagiana (ETE) la pacientii netratati anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Roteas trebuie inceput cu cel putin 2 ore inainte de cardioversie, pentru a asigura anticoagularea adecvata (vezi pct. 5.1 si 5.2). Cardioversia trebuie sa se efectueze la nu mai tarziu de 12 ore dupa administrarea dozei de Roteas in ziua procedurii.

Pentru toti pacientii supusi cardioversiei: Trebuie sa se solicite confirmarea ca pacientul a luat Roteas conform prescriptiei, inainte de cardioversie. Deciziile cu privire la initierea si durata tratamentului trebuie sa respecte ghidurile existente pentru tratamentul cu anticoagulante la pacientii supusi cardioversiei.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea edoxabanului la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost

stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala.

Edoxabanul poate fi administrat impreuna cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

In cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimate intregi, comprimatele de Roteas pot fi zdrobite si amestecate cu apa sau cu piure de mere si administrate imediat pe cale orala (vezi pct. 5.2).

Ca alternativa, comprimatele de Roteas pot fi zdrobite si suspendate intr-o cantitate mica de apa si administrate imediat prin intermediul unei sonde gastrice, dupa care trebuie purjate cu apa (vezi pct. 5.2). Comprimatele zdrobite de Roteas sunt stabile in apa si in piure de mere timp de pana la 4 ore.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Sangerare activa, semnificativa din punct de vedere clinic.

Afectiuni hepatice asociate cu coagulopatie si risc de sangerare relevant din punct de vedere clinic.

Leziune sau conditie considerata a avea un risc semnificativ de sangerare majora. Aceasta poate include ulceratia gastro-intestinala curenta sau recenta, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sangerare, leziune recenta la nivelul creierului sau maduvei spinarii, interventie chirurgicala recenta cerebrala, spinala sau oftalmica, hemoragie intracraniana recenta, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformatii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Hipertensiune arteriala severa necontrolata.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu HNF, HGMM (enoxaparina, dalteparina etc.), derivate de heparina (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), exceptand situatiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant oral (vezi pct. 4.2) sau cand heparina nefractionata este administrata la dozele necesare pentru a mentine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Edoxaban 15 mg nu este indicat ca monoterapie, intrucat aceasta administrare poate avea ca rezultat scaderea eficacitatii. Acest medicament este indicat numai in procesul de comutare de la edoxaban 30 mg (pacientii cu unul sau mai multi dintre factorii clinici de expunere crescuta; vezi tabelul 1) la AVK, impreuna cu o doza corespunzatoare de AVK (vezi tabelul 2, pct. 4.2).

Risc hemoragic

Edoxabanul creste riscul de sangerare si poate cauza sangerare grava, potential letala. Similar altor anticoagulante, se recomanda ca edoxabanul sa fie utilizat cu precautie la pacientii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea edoxabanului trebuie intrerupta daca apare hemoragie severa (vezi pct. 4.8 si 4.9).

In studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gastro-intestinala, genito-urinara) si anemie mai frecvent in timpul tratamentului de lunga durata cu edoxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, in plus fata de supravegherea clinica adecvata, testarea in laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru a detecta hemoragiile oculte, daca se considera adecvat pentru a fi astfel urmarite.

Asa cum se detaliaza in continuare, exista cateva subgrupuri de pacienti cu risc crescut de sangerare. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie in vederea identificarii semnelor si simptomelor de complicatii hemoragice si anemie, care pot aparea dupa initierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scadere inexplicabila a hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie sa duca la depistarea locului de sangerare.

Efectul anticoagulant al edoxabanului nu poate fi monitorizat in mod fiabil prin testarea standard de

laborator.

Nu este disponibil un antagonist specific al efectului anticoagulant al edoxabanului (vezi pct. 4.9).

Hemodializa nu contribuie in mod semnificativ la clearance-ul edoxabanului (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Administrarea concomitenta de edoxaban cu acid acetilsalicilic (AAS) la pacientii varstnici trebuie

utilizata cu precautie, din cauza unui risc de sangerare potential sporit (vezi pct. 4.5). Insuficienta renala

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru subiectii cu insuficienta renala usoara (ClCr mai mare de 50 - 80 ml/minut), moderata (ClCr 30 - 50 ml/minut) si severa

(ClCr mai putin de 30 ml/minut, dar carora nu li se efectueaza dializa) a crescut cu 32%, 74% si, respectiv, 72%, comparativ cu subiectii cu functie renala normala (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind reducerea dozei).

La pacientii cu boala renala in stadiu terminal sau carora li se efectueaza dializa, administrarea Roteas nu este recomandata (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Functia renala in FANV

S-a observat o tendinta de reducere a eficacitatii direct proportionala cu cresterea ClCr in cazul edoxabanului, comparativ cu warfarina bine-gestionata (vezi pct. 5.1 pentru ENGAGE AF-TIMI 48 si datele suplimentare provenite din studiile E314 si ETNA-AF).

Edoxabanul trebuie sa se utilizeze la pacientii cu FANV si valori ridicate ale ClCr numai dupa o evaluare atenta a riscului tromboembolic si hemoragic individual.

Evaluarea functiei renale: ClCr trebuie sa se monitorizeze la inceputul tratamentului in cazul tuturor

pacientilor si, ulterior, dupa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2). Insuficienta hepatica

Edoxabanul nu este recomandat pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Edoxabanul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (vezi pct. 4.2).

Pacientii cu concentratii crescute ale enzimelor hepatice (ALT/AST mai mare de 2 x LSN) sau cu bilirubinemie totala ≥1,5 x LSN au fost exclusi din studiile clinice. Prin urmare, edoxabanul trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2). Inainte de initierea tratamentului cu edoxaban, trebuie sa se efectueze analize ale functiei hepatice.

La pacientii tratati cu edoxaban pe o perioada mai lunga de 1 an, se recomanda monitorizarea periodica a functiei hepatice.

Intreruperea administrarii pentru interventie chirurgicala si alte interventii

Daca anticoagularea trebuie intrerupta pentru a reduce riscul de sangerare asociat cu interventiile chirurgicale si alte proceduri, administrarea edoxabanului trebuie intrerupta cat mai curand posibil si, preferabil, cu cel putin 24 ore inainte de procedura.

In luarea deciziei de a amana o procedura pana la 24 ore dupa ultima doza de edoxaban, trebuie evaluat riscul crescut de sangerare in raport cu urgenta interventiei. Administrarea edoxabanului trebuie reluata dupa interventia chirurgicala sau dupa alte proceduri, imediat dupa ce a fost obtinuta hemostaza adecvata, retinand faptul ca durata pana la instalarea efectului anticoagulant terapeutic al edoxabanului este de 1 - 2 ore. Daca nu pot fi administrate medicamente orale in timpul sau ulterior interventiei chirurgicale, se va lua in considerare administrarea unui anticoagulant parenteral si apoi comutarea la administrarea edoxabanului, pe cale orala, o data pe zi (vezi pct. 4.2).

Interactiunea cu alte medicamente care afecteaza hemostaza

Utilizarea concomitenta de medicamente care afecteaza hemostaza poate creste riscul de sangerare. Acestea includ AAS, inhibitori ai trombocitelor P2Y12, alti agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica,

inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) si medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) administrate cronic (vezi pct. 4.5).

Valve cardiace protetice si stenoza mitrala moderata pana la severa

Edoxabanul nu a fost studiat la pacientii cu valve cardiace mecanice, la pacientii in primele 3 luni dupa implantarea unei valve cardiace bioprotetice, cu sau fara fibrilatie atriala, sau la pacientii cu stenoza mitrala moderata pana la severa. Prin urmare, utilizarea edoxabanului la acesti pacienti nu este recomandata.

Pacienti cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienti care necesita tromboliza sau embolectomie pulmonara

Edoxabanul nu este recomandat ca alternativa la HNF in cazul pacientilor cu embolie pulmonara care sunt instabili din punct de vedere hemodinamic sau care ar putea fi supusi trombolizei sau embolectomiei pulmonare, intrucat siguranta si eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite in aceste situatii clinice.

Pacienti cu cancer activ

Eficacitatea si siguranta edoxabanului in tratamentul si/sau profilaxia TEV la pacientii cu neoplasm

activ nu au fost stabilite.

Pacienti cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu actiune directa (AOAD), incluzand edoxabanul, nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de tromboza diagnosticati cu sindrom antifosfolipidic. In special la pacientii care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici si anticorpi anti– beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvente mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagonisti ai vitaminei K.

Parametri de laborator ai coagularii

Cu toate ca tratamentul cu edoxaban nu necesita monitorizare de rutina, poate fi efectuata o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativa calibrata de anti-factor Xa (anti-FXa), ceea ce poate ajuta deciziile clinice in situatii particulare, de exemplu supradozajul si interventia chirurgicala de urgenta (vezi si pct. 5.2).

Edoxabanul prelungeste testele de coagulare standard, cum sunt timpul de protrombina (TP), INR-ul si timpul de tromboplastina partial activat (aPTT), ca rezultat al inhibarii factorului Xa (FXa). Cu toate acestea, modificarile observate in aceste teste de coagulare, la doza terapeutica asteptata, sunt mici, au un grad mare de variabilitate si nu sunt utile in monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Interactiuni
Edoxabanul este absorbit predominant in tractul gastro-intestinal (GI) superior. Astfel, medicamentele sau conditiile patologice care cresc viteza de golire a continutului gastric si motilitatea intestinala au potentialul de a reduce dizolvarea si absorbtia edoxabanului.

Inhibitori ai gp P

Edoxabanul este un substrat pentru transportorul de eflux gp P. In cadrul studiilor farmacocinetice (FC), administrarea concomitenta a edoxabanului cu inhibitori ai gp P, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, chinidina sau verapamil, a avut ca rezultat cresterea concentratiilor plasmatice ale edoxabanului. Utilizarea concomitenta a edoxabanului cu ciclosporina, dronedarona, eritromicina sau ketoconazol impune o scadere a dozei la 30 mg o data pe zi. Utilizarea concomitenta

a edoxabanului cu chinidina, verapamil sau amiodarona nu impune scaderea dozei pe baza datelor

clinice (vezi pct. 4.2).

Utilizarea edoxabanului impreuna cu alti inhibitori ai gp P, inclusiv inhibitori ai proteazei virusului imunodeficientei umane (HIV), nu a fost studiata.

Doza de edoxaban 30 mg o data pe zi trebuie administrata in timpul utilizarii concomitente cu urmatorii inhibitori ai gp P:

Ciclosporina: Administrarea simultana a unei doze unice de ciclosporina 500 mg si a unei doze unice de edoxaban 60 mg a crescut ASC si concentratia serica maxima (Cmax) pentru edoxaban cu 73% si, respectiv, cu 74%.

Dronedarona: Administrarea de dronedarona 400 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile, impreuna cu o doza concomitenta unica de edoxaban 60 mg in ziua 5, a crescut ASC si Cmax pentru edoxaban cu 85% si, respectiv, cu 46%.

Eritromicina: Administrarea de eritromicina 500 mg de patru ori pe zi timp de 8 zile, impreuna cu o doza concomitenta unica de edoxaban 60 mg in ziua 7, a crescut ASC si Cmax pentru edoxaban cu 85% si, respectiv, cu 68%.

Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol 400 mg o data pe zi timp de 7 zile, impreuna cu o doza concomitenta unica de edoxaban 60 mg in ziua 4, a crescut ASC si Cmax pentru edoxaban cu 87% si, respectiv, cu 89%.

Doza de edoxaban 60 mg o data pe zi este recomandata in timpul utilizarii concomitente cu urmatorii

inhibitori ai gp P:

Chinidina: Administrarea de chinidina 300 mg o data pe zi in zilele 1 si 4 si de trei ori pe zi in zilele 2 si 3, impreuna cu o doza concomitenta unica de edoxaban 60 mg in ziua 3, a crescut ASC pentru edoxaban pe parcursul a 24 ore cu 77% si, respectiv, Cmax pentru edoxaban cu 85%.

Verapamil: Administrarea de verapamil 240 mg o data pe zi timp de 11 zile, impreuna cu o doza concomitenta unica de edoxaban 60 mg in ziua 10, a crescut ASC si Cmax pentru edoxaban cu aproximativ 53%.

Amiodarona: Administrarea concomitenta de amiodarona 400 mg o data pe zi si edoxaban 60 mg o data pe zi a crescut ASC cu 40% si Cmax cu 66%. Acest lucru nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. In cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, rezultatele de eficacitate si siguranta au fost similare la subiectii cu sau fara administrare concomitenta de amiodarona.

Inductori ai gp P

Administrarea concomitenta de edoxaban si rifampicina, un inductor al gp P, a determinat o scadere a valorilor medii ale ASC si o scurtare a timpului de injumatatire pentru edoxaban, cu posibila scadere a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea concomitenta de edoxaban si alti inductori ai gp P (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau sunatoare) poate duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale edoxabanului. Edoxabanul trebuie utilizat cu precautie in cazul administrarii concomitente de inductori ai gp P.

Substraturi ale gp P

Digoxina: Administrarea de edoxaban 60 mg o data pe zi in zilele 1 pana la 14, concomitent cu administrarea mai multor doze zilnice de digoxina 0,25 mg de doua ori pe zi (zilele 8 si 9) si 0,25 mg o data pe zi (zilele 10 pana la 14), a crescut Cmax pentru edoxaban cu 17%, fara niciun efect semnificativ asupra ASC sau clearance-ului renal la starea de echilibru. Atunci cand au fost examinate, de asemenea, efectele edoxabanului asupra farmacocineticii digoxinei, Cmax pentru digoxina a crescut cu aproximativ 28% si ASC cu 7%. Aceasta crestere nu a fost considerata relevanta din punct de vedere clinic. Nu este necesara modificarea dozei atunci cand edoxabanul este administrat impreuna cu digoxina.

Anticoagulante, antiagregante plachetare, AINS si ISRS/IRSN

Anticoagulante: Administrarea concomitenta a edoxabanului impreuna cu alte anticoagulante este

contraindicata, din cauza riscului crescut de sangerare (vezi pct. 4.3).

AAS: Administrarea concomitenta de AAS (100 mg sau 325 mg) si edoxaban a crescut timpul de sangerare in raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate in monoterapie. Administrarea concomitenta a unei doze ridicate de AAS (325 mg) a crescut Cmax si ASC la starea de echilibru pentru edoxaban cu 35% si, respectiv, cu 32%. Administrarea concomitenta cronica a dozelor crescute de AAS (325 mg) impreuna cu edoxaban nu este recomandata. Administrarea concomitenta a dozelor de AAS mai mari de 100 mg trebuie efectuata numai sub supraveghere medicala.

In cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitenta de AAS (doza scazuta ≤ 100 mg/zi), alte medicamente antiagregante plachetare si tienopiridine a fost permisa si a avut ca rezultat o crestere de aproximativ 2 ori a sangerarii majore, comparativ cu absenta utilizarii concomitente, desi aceasta a aparut intr-o masura similara in grupurile cu edoxaban si cele cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta a unei doze scazute de AAS (≤ 100 mg) nu a afectat expunerea maxima sau totala a edoxabanului, nici dupa doza unica, nici la starea stabila.

Edoxabanul poate fi administrat concomitent cu doze scazute de AAS (≤ 100 mg/zi).

Inhibitori ai trombocitelor: In cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, utilizarea concomitenta a monoterapiei cu tienopiridine (de exemplu, clopidogrel) a fost permisa si a avut ca rezultat o crestere a sangerarii, relevanta din punct de vedere clinic, desi s-a inregistrat un risc de sangerare mai scazut in asociere cu edoxabanul, comparativ cu warfarina (vezi pct. 4.4).

Experienta privind utilizarea edoxabanului impreuna cu tratamentul antiplachetar dual sau cu medicamente fibrinolitice este foarte limitata.

AINS: Administrarea concomitenta a naproxenului si edoxabanului a crescut timpul de sangerare in raport cu oricare dintre aceste medicamente administrate in monoterapie. Naproxen nu a avut niciun efect asupra Cmax si ASC pentru edoxaban. In cadrul studiilor clinice, administrarea concomitenta de AINS a avut ca rezultat o crestere a sangerarii, relevanta din punct de vedere clinic. Utilizarea cronica de AINS impreuna cu edoxaban nu este recomandata.

ISRS/IRSN: Ca si in cazul altor anticoagulante, exista posibilitatea ca pacientii sa prezinte risc crescut de sangerare in cazul utilizarii concomitente cu ISRS sau IRSN din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor (vezi pct. 4.4).

Efectul edoxabanului asupra altor medicamente

Edoxabanul a crescut Cmax pentru digoxina administrata concomitent cu 28%; cu toate acestea, ASC nu a fost afectata. Edoxabanul nu a avut niciun efect asupra Cmax si ASC pentru chinidina.

Edoxabanul a scazut Cmax si ASC pentru verapamilul administrat concomitent cu 14% si, respectiv,

16%.

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa evite sa ramana gravide in timpul tratamentului cu edoxaban.

Sarcina

Siguranta si eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului de efecte toxice asupra functiei de reproducere, riscului intrinsec de sangerare si dovezilor conform carora edoxabanul trece in placenta, Roteas este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Siguranta si eficacitatea edoxabanului nu au fost stabilite la femeile care alapteaza. Datele provenite de la animale indica faptul ca edoxabanul se elimina in laptele uman. Prin urmare, Roteas este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu edoxaban la om, pentru a se evalua efectele asupra fertilitatii. In cadrul unui studiu privind fertilitatea la masculi si femele de sobolan, nu s-au observat efecte (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Roteas nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al edoxabanului se bazeaza pe doua studii de faza 3 (21105 pacienti cu FANV si 8292 de pacienti cu TEV (TVP si EP)) si pe experienta dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in asociere cu tratamentul cu edoxaban sunt epistaxis (7,7%), hematurie (6,9%) si anemie (5,3%).

Sangerarea poate aparea in orice zona a corpului, putand fi severa si chiar letala (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Tabelul 3 ofera o lista a reactiilor adverse observate in cadrul a doua studii-pivot de faza 3, la care au participat pacienti cu TEV si cu FANV, combinate pentru ambele indicatii, si a reactiilor adverse la medicament identificate dupa punerea pe piata. Reactiile adverse sunt clasificate conform categoriilor MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO) si dupa frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

Tabelul 3: Lista reactiilor adverse pentru FANV si TEV

1 Ratele de raportare se bazeaza pe populatia feminina din cadrul studiilor clinice. Sangerarile vaginale au fost raportate frecvent la femeile cu varsta sub 50 ani si mai putin frecvent la femeile cu varsta peste 50 ani.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Anemie hemoragica

Din cauza modului farmacologic de actiune, utilizarea edoxabanului poate fi asociata cu un risc crescut de sangerare evidenta sau ascunsa din orice tesut sau organ, cu determinarea unei anemii post- hemoragice. Semnele, simptomele si severitatea (inclusiv un final letal) vor varia in functie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sangerarii). In studiile clinice, in timpul tratamentului pe termen lung cu edoxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sangerari la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sangerari gastro-intestinale, genito-urinare) si anemie. Prin urmare, pe langa supravegherea clinica adecvata, testarea in laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utila pentru detectarea hemoragiilor oculte, dupa cum se considera adecvat. Riscul de sangerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienti, de exemplu cei cu hipertensiune arteriala severa necontrolata si/sau sub tratament concomitent cu medicamente ce influenteaza hemostaza (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic).

Sangerarea menstruala poate fi intensificata si/sau prelungita. Complicatiile hemoragice se pot prezenta sub forma de slabiciune, paloare, ameteala, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee si soc de etiologie neprecizata.

In urma utilizarii edoxabanului s-au raportat complicatii cunoscute secundare sangerarii severe cum sunt sindromul de compartiment si insuficienta renala cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, in evaluarea starii oricarui pacient sub tratament anticoagulant trebuie luata in considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Supradozajul cu edoxaban poate duce la hemoragie. Experienta in ceea ce priveste cazurile de

supradozaj este foarte limitata.

Nu este disponibil un antidot specific care sa antagonizeze efectul farmacodinamic al edoxabanului. Administrarea precoce de carbune activat poate fi avuta in vedere in cazul supradozajului cu

edoxaban, pentru a reduce absorbtia. Aceasta recomandare se bazeaza pe tratamentul standard al supradozajului de medicamente si pe datele disponibile privind compusii similari, intrucat utilizarea carbunelui activat pentru reducerea absorbtiei edoxabanului nu a fost studiata in mod specific in cadrul programului clinic cu edoxaban.

Controlul sangerarii

In cazul in care apare o complicatie hemoragica la un pacient la care se administreaza edoxaban, trebuie amanata administrarea dozei urmatoare de edoxaban sau daca este necesar trebuie intrerupt tratamentul. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al edoxabanului are valori de aproximativ 10 - 14 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate in mod individual, in functie de severitatea si localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat un tratament simptomatic corespunzator, dupa cum este necesar, precum compresie mecanica (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicala cu proceduri de control al sangerarii, substitutie de lichide si tratament de sustinere hemodinamica, utilizarea de produse din sange (masa eritrocitara sau plasma proaspata congelata, in functie de anemia sau coagulopatia asociata) sau trombocite.

In caz de sangerare amenintatoare de viata care nu poate fi controlata prin masuri cum sunt transfuzia sau hemostaza, s-a aratat ca administrarea unui concentrat de complex protrombinic (CCP) cu

4 factori la 50 UI/kg inverseaza efectele edoxabanului la 30 de minute dupa finalizarea perfuziei.

Poate fi avut in vedere si factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, exista experienta clinica limitata privind utilizarea acestor medicamente la persoanele carora li se administreaza edoxaban.

In functie de disponibilitatea locala, in caz de sangerari majore trebuie avut in vedere un consult din partea unui medic specialist in probleme de coagulare.

Nu este de asteptat ca sulfatul de protamina si vitamina K sa influenteze activitatea anticoagulanta a edoxabanului.

Nu exista experienta cu medicamente antifibrinolitice (acid tranexamic, acid aminocaproic) la persoanele carora li se administreaza edoxaban. Nu exista justificare stiintifica cu privire la beneficii si nici experienta cu privire la utilizarea hemostaticelor sistemice (desmopresina, aprotinina) la persoane carora li se administreaza edoxaban. Din cauza legarii puternice de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca edoxabanul sa se elimine prin dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inhibitori directi ai factorului Xa; codul ATC: B01AF03

Mecanism de actiune

Edoxabanul este un inhibitor foarte selectiv, direct si reversibil al FXa, serin-proteaza localizata in calea finala comuna a cascadei coagularii. Edoxabanul inhiba FXa liber si activitatea protrombinazei. Inhibarea FXa in cadrul cascadei coagularii reduce generarea de trombina, prelungeste timpul de coagulare si reduce riscul formarii de trombi.

Efecte farmacodinamice

Edoxabanul determina debutul rapid al efectelor farmacodinamice, in decurs de 1 - 2 ore, ceea ce corespunde cu expunerea maxima a edoxabanului (Cmax). Efectele farmacodinamice masurate prin testul anti-FXa sunt previzibile si se coreleaza cu doza si concentratia de edoxaban. Ca rezultat al inhibarii FXa, edoxabanul prelungeste, de asemenea, timpul de coagulare in cadrul unor teste cum sunt TP si aPTT. Modificarile observate in legatura cu aceste teste de coagulare sunt preconizate la doza terapeutica; cu toate acestea, respectivele modificari sunt mici, se supun unui grad crescut de variabilitate si nu sunt utile in monitorizarea efectului anticoagulant al edoxabanului.

Efectele markerilor coagularii in cazul comutarii de la rivaroxaban, dabigatran sau apixaban la

edoxaban

In cadrul studiilor clinice farmacologice, subiectilor sanatosi li s-a administrat rivaroxaban 20 mg o data pe zi, dabigatran 150 mg de doua ori pe zi sau apixaban 5 mg de doua ori pe zi, urmat de o doza unica de edoxaban 60 mg in ziua 4. A fost masurat efectul TP si altor markeri biologici ai coagularii (de exemplu, anti-FXa, aPTT). Dupa comutarea la edoxaban in ziua 4, valoarea TP a fost echivalenta cu cea inregistrata in ziua 3 pentru rivaroxaban si apixaban. In cazul dabigatranului, a fost observata o activitate mai mare a aPTT dupa administrarea de edoxaban, tratamentul anterior cu dabigatran fiind comparat cu valorile ulterioare monoterapiei cu edoxaban. Se considera ca acest lucru se datoreaza efectului de transfer al tratamentului cu dabigatran, insa acest lucru nu a cauzat prelungirea timpului de sangerare.

Pe baza acestor date, in cazul comutarii de la aceste anticoagulante la edoxaban, administrarea primei doze de edoxaban poate fi inceputa in momentul programat pentru administrarea urmatoarei doze din anticoagulantul anterior (vezi pct. 4.2).

Eficacitate si siguranta clinica

Prevenirea accidentului vascular cerebral si emboliei sistemice

Programul clinic cu edoxaban pentru fibrilatia atriala a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea si siguranta a doua grupuri de doze de edoxaban, comparativ cu warfarina, in prevenirea accidentului vascular cerebral si emboliei sistemice la subiectii cu FANV si expusi unui risc moderat pana la crescut de accident vascular cerebral si evenimente embolice sistemice (EES).

In cadrul studiului-pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (un studiu de faza 3, bazat pe evenimente, multicentric, randomizat, dublu-orb cu mascarea formei farmaceutice si cu grupuri paralele), 21105 subiecti, cu un scor mediu pentru insuficienta cardiaca congestiva, hipertensiune arteriala, varsta

≥ 75 de ani , diabet zaharat, accident vascular cerebral (CHADS2) de 2,8, au fost repartizati randomizat fie in grupul de tratament cu edoxaban 30 mg o data pe zi, fie in grupul de tratament cu edoxaban 60 mg o data pe zi sau cu warfarina. Subiectilor din ambele grupuri de tratament cu edoxaban li s-a injumatatit doza daca prezentau unul sau mai multi dintre urmatorii factori clinici: insuficienta renala moderata (ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporala scazuta (≤ 60 kg) sau utilizare concomitenta de inhibitori specifici ai gp P (verapamil, chinidina, dronedarona).

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral si EES. Criteriile de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus: criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES si mortalitate de cauza cardiovasculara (CV); evenimentul advers cardiovascular major (EACM), care reprezinta un criteriu compozit de infarct miocardic (IM) non- letal, accident vascular cerebral non-letal, EES non-letal si deces de cauza CV sau hemoragica; criteriul compozit de accident vascular cerebral, EES si mortalitate de orice cauza.

Expunerea mediana la medicamentul de studiu pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban

60 mg si 30 mg, a fost de 2,5 ani. Urmarirea mediana a studiului pentru ambele grupuri de tratament, cu edoxaban 60 mg si 30 mg, a fost de 2,8 ani. Expunerea mediana subiect-ani a fost de 15471 si 15840 pentru grupurile de tratament cu 60 mg si, respectiv, cu 30 mg; iar urmarirea mediana subiect- ani a fost de 19191 si 19216 pentru grupurile de tratament cu 60 mg si, respectiv, cu 30 mg.

In grupul cu warfarina, TIT median (timpul in intervalul terapeutic, INR intre 2,0 si 3,0) a fost de 68,4%.

Analiza de eficacitate principala a avut ca scop demonstrarea non-inferioritatii edoxabanului comparativ cu warfarina la primul accident vascular cerebral sau EES produs in perioada de administrare a tratamentului sau in decurs de 3 zile de la administrarea ultimei doze la populatia cu intentie de tratament modificata (IdTm). Edoxaban 60 mg a fost non-inferior warfarinei pentru criteriul de evaluare primar privind eficacitatea reprezentat de accident vascular cerebral sau EES (limita superioara a II 97,5% al raportului riscului (RR) s-a situat sub marja de non-inferioritate specificata in prealabil, de 1,38) (Tabelul 4).

Tabelul 4: Accidente vasculare ischemice si EES in cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (IdTm, in perioada de administrare a tratamentului)

Abrevieri: RR = raportul riscului comparativ cu warfarina, II = interval de incredere, n = numar de evenimente, IdTm = intentie de tratament modificata, N = numar de subiecti in populatia cu IdTm, EES = eveniment embolic sistemic.

a Un subiect poate fi reprezentat pe mai multe randuri.

b Rata evenimentelor (%/an) este calculata drept numarul de evenimente/expunere subiect-ani.

c Valoarea p bilaterala se bazeaza pe o marja de non-inferioritate de 1,38.

Pe parcursul perioadei globale a studiului, la populatia cu IdT (analiza stabilita pentru a demonstra superioritatea), s-au produs cazuri adjudecate de accident vascular cerebral sau de EES la 296 subiecti din grupul cu edoxaban 60 mg (1,5% pe an) si la 337 subiecti in grupul cu warfarina (1,80% pe an).

Comparativ cu subiectii tratati cu warfarina, RR in grupul cu edoxaban 60 mg a fost de 0,87 (II 99%:

0,71, 1,07, p = 0,08 pentru superioritate).

In analizeze subgrupurilor, pentru subiectii din grupul de tratament cu 60 mg carora li s-a redus doza la 30 mg in cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 (pentru greutate corporala ≤ 60 kg, insuficienta renala moderata sau utilizare concomitenta de inhibitori ai gp P), rata evenimentelor a fost: de 2,29% pe an pentru criteriul de evaluare primar, comparativ cu o rata a evenimentelor de 2,66% pe an pentru subiectii corespunzatori din grupul cu warfarina [RR (II 95%): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate in prealabil (cu reducere a dozei, dupa cum este necesar), inclusiv varsta, greutate corporala, sex, starea functiei renale, accident vascular cerebral sau AIT in antecedente, diabet zaharat si inhibitori ai gp P, au fost in general consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea, inregistrate la populatia globala studiata in cadrul studiului.

RR (edoxaban 60 mg comparativ cu warfarina) pentru criteriul de evaluare primar la centrele cu un timp mediu mai mic de atingere a valorii INR in intervalul terapeutic (TIT INR) pentru warfarina a fost de 0,73 –0,80 pentru cele 3 cuartile inferioare (TIT INR intre ≤ 57,7% si ≤ 73,9%). Acesta a fost

de 1,07 la centrele cu cel mai bun control al tratamentului cu warfarina (a 4-a cuartila cu mai mare de 73,9% din valorile INR in intervalul terapeutic).

A existat o interactiune semnificativa din punct de vedere statistic intre efectul edoxabanului comparativ cu cel al warfarinei asupra rezultatului studiului principal (accident vascular cerebral/EES) si asupra functiei renale (valoare p 0,0042, IdTm, perioada globala a studiului).

Tabelul 5 indica accidentele vasculare cerebrale ischemice/EES in functie de categoria ClCr la pacientii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se inregistreaza o scadere a ratei de evenimente asociata cu cresterea valorii ClCr in ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Numarul de accidente vasculare cerebrale ischemice/EES in functie de categoria ClCr in cadrul perioadei globale a setului de analiza IdTm din studiul ENGAGE AF- TIMI 48

Abrevieri: ClCr = clearance-ul creatininei, N = numar de subiecti in populatia IdTm a perioadei globale de studiu, IdTm = intentie de tratament modificata, n = numar de pacienti in subgrup, RR = raportul riscului comparativ cu warfarina, II = interval de incredere.

*RR nu a fost calculata daca numarul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost mai mic de 5.

In cadrul subgrupurilor functiei renale, rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare privind

eficacitatea au fost consecvente cu cele pentru criteriul de evaluare primar.

Testarea superioritatii a fost efectuata asupra perioadei globale de studiu cu intentie de tratament

(IdT).

Accidentele vasculare cerebrale si EES s-au produs la mai putini subiecti in cadrul grupului de tratament cu edoxaban 60 mg decat in cadrul grupului cu warfarina (1,57% si, respectiv, 1,80% pe an), cu o RR de 0,87 (II 99%: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pentru superioritate).

Criteriile de evaluare compozite specificate in prealabil pentru compararea grupului de tratament cu edoxaban 60 mg si a grupului cu warfarina in ceea ce priveste accidentul vascular cerebral, EES si mortalitatea de cauza CV: RR (II 99%) a fost de 0,87 (0,76; 0,99), EACM 0,89 (0,78; 1,00) si accident vascular cerebral, EES si mortalitate de orice cauza 0,90 (0,80; 1,01).

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauza (decese adjudecate) in cadrul studiului ENGAGE AF- TIMI 48 au fost de 769 (3,99% pe an) pentru subiectii carora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doza redusa de 30 mg), comparativ cu 836 (4,35% pe an) pentru warfarina [RR (II 95%): 0,91 (0,83;

1,01)].

Mortalitatea de orice cauza (decese adjudecate) per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu

warfarina): ClCr intre 30 si ≤ 50 ml/minut [RR (II 95%): 0,81 (0,68; 0,97)]; ClCr intre mai mare de 50 si mai mic de 80

ml/minut [RR (II 95%): 0,87 (0,75; 1,02)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (II 95%): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (doza redusa de 30 mg) a determinat o rata mai scazuta de mortalitate de cauza cardiovasculara, comparativ cu warfarina [RR (II 95%): 0,86 (0,77; 0,97)].

Date adjudecate privind eficacitatea in mortalitatea de cauza cardiovasculara per subgrupuri renale (edoxaban comparativ cu warfarina): ClCr intre 30 si ≤ 50 ml/minut [RR (II 95%): 0,80 (0,65; 0,99)];

ClCr intre mai mare de 50 si mai mic de 80 ml/minut [RR (II 95%): 0,75 (0,62; 0,90)]; ClCr ≥ 80 ml/minut [RR (II 95%):

1,16 (0,92; 1,46)].

Criteriul de evaluare primar privind siguranta a fost sangerarea majora.

S-a inregistrat o reducere semnificativa a riscului in grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarina, in ceea ce priveste sangerarea majora (2,75% si, respectiv, 3,43% pe an) [RR (II 95%): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], HIC (0,39% si, respectiv, 0,85% pe an) [RR (II

95%): 0,47 (0,34; 0,63); p mai mic de 0,0001] si alte tipuri de sangerare (Tabelul 6).

Reducerea sangerarilor letale a fost, de asemenea, semnificativa pentru grupul de tratament cu edoxaban 60 mg, comparativ cu grupul cu warfarina (0,21% si 0,38%) [RR (II 95%): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pentru superioritate], in principal datorita reducerii numarului de sangerari HIC letale [RR (II 95%): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabelul 6: Evenimente de sangerare in cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranta din perioada de administrare a tratamentului

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniana, RR = raportul riscului comparativ cu warfarina, II = interval de incredere, NMRC = non-majora relevanta din punct de vedere clinic, n = numar de subiecti cu evenimente, N = numar de subiecti in populatia de siguranta.

a Rata evenimentelor (%/an) este calculata drept numarul de evenimente/expunere subiect-ani.

b HIC include accident vascular cerebral hemoragic primar, hemoragie subarahnoida, hemoragie epidurala/subdurala si accident vascular cerebral ischemic cu conversie hemoragica majora. Toate HIC raportate in formularele de raportare a cazului (FRC) electronice privind sangerarea

cerebrovasculara si non-intracraniana adjudecata si confirmate de catre adjudecatori sunt incluse in

numarul de HIC.

c „Orice sangerare confirmata” include toate sangerarile definite de catre adjudecator drept evidente

din punct de vedere clinic.

Nota: Un subiect poate fi inclus in mai multe subcategorii daca acesta a avut un eveniment din categoriile respective. In analiza este inclus primul eveniment din fiecare categorie.

Tabelele 7, 8 si 9 indica sangerarile majore, sangerarile letale si, respectiv, sangerarile intracraniene in functie de categoria ClCr la pacientii cu FANV din cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48. Se inregistreaza o scadere a ratei de evenimente asociata cu cresterea valorii ClCr in ambele grupuri de tratament.

Tabelul 7: Numarul de sangerari majore in functie de categoria ClCr in cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48 - analiza de siguranta din perioada de administrare a tratamentuluia

*RR nu a fost calculata daca numarul de evenimente dintr-un grup de tratament a fost < 5.

a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsa intre prima doza de

medicament de studiu si ultima doza plus 3 zile.

In analizeze subgrupurilor, pentru subiectii din grupul de tratament cu 60 mg carora li s-a redus doza la 30 mg in cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, pentru greutate corporala ≤ 60 kg, insuficienta renala moderata sau utilizare concomitenta de inhibitori ai gp P, 104 (3,05% pe an) din subiectii cu doza redusa de edoxaban 30 mg si 166 (4,85% pe an) din subiectii cu doza redusa de warfarina au avut un eveniment de sangerare majora [RR (II 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

In cadrul studiului ENGAGE AF-TIMI 48, s-a inregistrat o imbunatatire semnificativa a rezultatului clinic net (primul accident vascular cerebral, EES, sangerare majora sau mortalitate de orice cauza; populatia IdTm, perioada totala a studiului) in favoarea edoxabanului, RR (II 95%): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, atunci cand grupul de tratament cu edoxaban 60 mg a fost comparat cu warfarina.

Tratamentul TVP, tratamentul EP si prevenirea TVP si EP recurente (TEV)

Programul clinic cu edoxaban pentru tromboembolia venoasa (TEV) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea si siguranta edoxabanului in tratamentul TVP si EP, precum si in prevenirea TVP si EP recurente.

In cadrul studiului-pivot Hokusai-VTE, 8292 de subiecti au fost repartizati randomizat pentru a li se administra terapie initiala cu heparina (enoxaparina sau heparina nefractionata), urmata de edoxaban 60 mg o data pe zi sau un comparator. In grupul cu comparator, subiectilor li s-a administrat tratamentul initial cu heparina concomitent cu warfarina, ajustata treptat la o valoare tinta a INR=ului cuprinsa intre 2,0 si 3,0, urmata de monoterapie cu warfarina. Durata tratamentului a fost cuprinsa intre 3 luni si 12 luni, aceasta fiind stabilita de catre investigator pe baza caracteristicilor clinice ale pacientului.

Majoritatea pacientilor tratati cu edoxaban au fost caucazieni (69,9%) si asiatici (21,0%), 3,8% au fost de rasa neagra si 5,3% au fost inclusi in categoria Alta rasa.

Durata tratamentului a fost de cel putin 3 luni pentru 3718 (91,6%) subiecti cu edoxaban, comparativ cu 3727 (91,4%) subiecti cu warfarina; de cel putin 6 luni pentru 3495 (86,1%) subiecti cu edoxaban, comparativ cu 3491 (85,6%) subiecti cu warfarina si de 12 luni pentru 1643 (40,5%) subiecti cu edoxaban, comparativ cu 1659 (40,4%) subiecti cu warfarina.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost recurenta TEV simptomatice, definita drept un compozit de TVP simptomatica recurenta, EP simptomatica non-letala si EP letala, manifestate la subiecti in timpul perioadei de studiu de 12 luni. Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus rezultatul clinic compozit de TEV recurenta si mortalitate de orice cauza.

Edoxaban 30 mg o data pe zi s-a utilizat pentru subiectii care prezentau unul sau mai multi dintre

urmatorii factori clinici: insuficienta renala moderata (ClCr 30 - 50 ml/minut); greutate corporala

≤ 60 kg; utilizare concomitenta de inhibitori specifici ai gp P.

In cadrul studiului Hokusai-VTE (Tabelul 10), s-a demonstrat ca edoxabanul este non-inferior warfarinei in ceea ce priveste rezultatul primar privind eficacitatea, TEV recurenta, care s-a produs la 130 din cei 4118 de subiecti (3,2%) din grupul cu edoxaban, comparativ cu 146 din 4122 de subiecti (3,5%) in grupul cu warfarina [RR (II 95%): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pentru non-inferioritate]. In grupul cu warfarina, TIT median (INR intre 2,0 si 3,0) a fost de 65,6%. In cazul subiectilor care prezentau EP (cu sau fara TVP), 47 (2,8%) de subiecti cu edoxaban si 65 (3,9 de subiecti cu warfarina au avut o TEV recurenta [RR (II 95%): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea din studiul Hokusai-VTE – populatia cu IdTm,

perioada globala a studiului

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; TVP = tromboză venoasă profundă; IdTm = intenție de tratament

modificată; RR = raportul riscului comparativ cu warfarină; n = număr de subiecți cu evenimente; N = număr de subiecți în populația cu IdTm; EP =embolie pulmonară; TEV =evenimente de tromboembolie venoasă

a Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea este TEV simptomatică recurentă adjudecată (adică, criteriul de evaluare compozit de TVP, EP non-letală și EP letală).

b RR, IÎ bilateral se bazează pe modelul Cox de regresie a riscului proporțional, incluzând drept covariabile tratamentul și următorii factori de stratificare a randomizării: prezentarea diagnosticului (EP cu sau fără TVP, numai TVP), factorii de risc inițial (factori temporari, toți ceilalți) și necesitatea unei doze de edoxaban 30 mg/placebo edoxaban la randomizare (da/nu).

c Valoarea p este pentru marja de non-inferioritate predefinită de 1,5.

În cazul subiecților cărora li s-a redus doza la 30 mg (predominant pentru greutate corporală scăzută sau funcție renală), 15 (2,1%) subiecți cu edoxaban și 22 (3,1%) de subiecți cu warfarină au avut o TEV recurentă [RR (IÎ 95%): 0,69 (0,36; 1,34)].

Criteriul de evaluare compozit secundar de TEV recurentă și mortalitate de orice cauză s-a produs la 138 de subiecți (3,4%) în grupul cu edoxaban și la 158 de subiecți (3,9%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,87 (0,70; 1,10)].

Rezultatele pentru mortalitatea de orice cauză (decese adjudecate) în cadrul studiului Hokusai-VTE au fost de 136 (3,3%) pentru subiecții cărora li s-a administrat edoxaban 60 mg (doză redusă de 30 mg), comparativ cu 130 (3,2%) pentru warfarină.

Într-o analiză a unui subgrup specificat în prealabil, alcătuit din subiecți cu EP, 447 (30,6%) și 483 (32,2%) din subiecții tratați cu edoxaban și, respectiv, cu warfarină au fost identificați ca având EP și valori ale fragmentului N-terminal al peptidului natriuretic de tip pro-B (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Rezultatul primar privind eficacitatea s-a produs la 14 (3,1%) și 30 (6,2%) de subiecți cu edoxaban și, respectiv, cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,50 (0,26; 0,94)].

Rezultatele privind eficacitatea pentru subgrupurile majore specificate în prealabil (cu reducere a dozei, după cum este necesar), inclusiv vârstă, greutate corporală, sex și starea funcției renale, au fost consecvente cu rezultatele primare privind eficacitatea înregistrate la populația globală studiată în cadrul studiului.

Criteriul de evaluare primar privind siguranța a fost sângerarea relevantă din punct de vedere clinic (majoră sau non-majoră relevantă din punct de vedere clinic).

Tabelul 11 rezumă evenimentele de sângerare adjudecate pentru perioada de administrare a tratamentului din setul de analiză a siguranței.

S-a înregistrat o reducere semnificativă a riscului în grupul de tratament cu edoxaban, comparativ cu warfarină, în ceea ce privește criteriul de evaluare primar privind siguranța, sângerarea relevantă din punct de vedere clinic, un criteriu compozit de sângerare majoră și sângerare non-majoră relevantă din punct de vedere clinic (NMRC), care s-a produs la 349 din cei 4118 subiecți (8,5%) din grupul cu edoxaban și la 423 din 4122 de subiecți (10,3%) în grupul cu warfarină [RR (IÎ 95%): 0,81 (0,71;

0,94); p = 0,004 pentru superioritate].

Tabelul 11: Evenimente de sângerare în cadrul studiului Hokusai-VTE - analiza de siguranță din perioada de administrare a tratamentuluia

Abrevieri: HIC = hemoragie intracraniana; RR = raportul riscului comparativ cu warfarina; II = interval de incredere; N = numar de subiecti in populatia de siguranta; n = numar de evenimente;

NMRC = non-majora relevanta din punct de vedere clinic

a Perioada de administrare a tratamentului: Perioada de timp cuprinsa intre prima doza de

medicament de studiu si ultima doza plus 3 zile.

b Criteriu de evaluare primar privind siguranta: Sangerarea relevanta din punct de vedere clinic (criteriu compozit de sangerare majora si sangerare non-majora relevanta din punct de vedere clinic).

In analizeze subgrupurilor, pentru subiectii carora li s-a redus doza la 30 mg in cadrul studiului Hokusai-VTE, pentru greutate corporala ≤ 60 kg, insuficienta renala moderata sau utilizare concomitenta de inhibitori ai gp P, 58 (7,9%) din subiectii cu doza redusa la edoxaban 30 mg si 92 (12,8%) din subiectii cu warfarina au avut un eveniment de sangerare majora sau NMRC [RR (II 95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

In cadrul studiului Hokusai-VTE, rezultatul clinic net (TEV recurenta, sangerare majora sau mortalitate de orice cauza; populatia IdTm, perioada totala a studiului), RR (II 95%) a fost de 1,00 (0,85; 1,18), atunci cand edoxabanul a fost comparat cu warfarina.

Prevenirea accidentului vascular cerebral si a emboliei sistemice la pacientii cu FANV si valori mari

ale ClCr (ClCr mai mare de 100 ml/minut)

Un studiu randomizat, in regim dublu-orb, dedicat (E314) a fost desfasurat la 607 pacienti cu FANV si valori mari ale ClCr (ClCr mai mare de 100 ml/minut, masurate conform formulei Cockcroft-Gault), cu principalul scop de a evalua FC/FD ale unei scheme de tratament cu edoxaban 60 mg o data pe zi, comparativ cu 75 mg o data pe zi. In plus fata de criteriul de evaluare primar privind FC/PD, studiul a inclus evaluarea criteriilor de evaluare clinice reprezentate de aparitia accidentului vascular cerebral si a sangerarii pe durata unei perioade de tratament de 12 luni.

O doza de edoxaban de 75 mg o data pe zi la subgrupul cu valori mari ale ClCr (ClCr mai mare de 100 ml/minut) a furnizat o crestere cu ~25% a expunerii, comparativ cu o doza de edoxaban de 60 mg o data pe zi, conform prognozelor.

Numarul de subiecti care au manifestat evenimentele de eficacitate din criteriul compozit adjudecat de accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT)/eveniment embolic sistemic (EES) a fost limitat si a inclus 2 evenimente de accident vascular cerebral in grupul cu edoxaban 60 mg (0,7%;

II 95%: 0,1%-2,4%) si 3 evenimente de accident vascular cerebral in grupul cu edoxaban 75 mg (1%; II 95%: 0,2%-2,9%).

Evenimentele de sangerare majora adjudecate au aparut la 2 (0,7%; II 95%: 0,1%-2,4%) subiecti din grupul cu edoxaban 60 mg, comparativ cu 3 (1,0%; II 95%: 0,2%-2,9%) subiecti din grupul cu edoxaban 75 mg. Dintre cele 2 sangerari majore aparute in grupul cu edoxaban 60 mg, una a aparut intr-o zona/la un organ critic (intraocular) si cealalta sangerare majora a fost o sangerare intramusculara. Dintre cele 3 sangerari majore aparute in grupul cu edoxaban 75 mg, 2 au aparut intr- o zona/la un organ critic (intracerebral/1 rezultat letal) si 1 a fost o sangerare la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (amenintatoare de viata). Au existat, de asemenea, 9 (3%) sangerari non-majore cu relevanta clinica (NMRC) in grupul cu edoxaban 60 mg si 7 (2,3%) sangerari NMRC in grupul cu edoxaban 75 mg.

In plus fata de studiul clinic E314, a fost desfasurat un studiu observational prospectiv, multinational, multicentric, ulterior autorizarii (ETNA-AF) in 10 tari europene, care a inclus 13980 subiecti. In cadrul acestei populatii, 1826 subiecti aveau ClCr mai mare de 100 ml/minut si li s-a administrat edoxaban

60 mg, in conformitate cu criteriile de dozaj specificate in RCP. Rata anuala a criteriului compozit reprezentat de accident vascular cerebral ischemic sau embolie sistemica au fost de 0,39%/an si cea a evenimentelor de sangerare majora a fost de 0,73%/an.

Luand in considerare totalitatea datelor provenite din studiile ENGAGE AF, E314 si ETNA-AF, se preconizeaza ca pacientii cu FANV si valori mari ale ClCr tratati cu edoxaban 60 mg vor avea o rata anuala de accident vascular cerebral ischemic/embolie sistemica ≤ 1%. Cresterea dozei peste 60 mg la pacientii cu FANV si valori mari ale ClCr (mai mare de 100 ml/minut) nu se preconizeaza a oferi mai multa protectie impotriva accidentului vascular cerebral si poate fi asociata cu o crestere a reactiilor adverse. Ca atare, o schema de tratament cu edoxaban 60 mg o data pe zi este recomandata la acesti pacienti, dupa o evaluare prudenta a riscului individual de tromboembolie si sangerare (vezi pct. 4.4.).

Pacienti supusi cardioversiei

A fost efectuat un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, in regim deschis, cu evaluarea criteriilor finale in regim orb (ENSURE-AF), in cadrul caruia au fost randomizati 2199 subiecti (netratati anterior cu anticoagulante orale si tratati anterior cu anticoagulante orale) cu FANV si programati pentru cardioversie, pentru a compara edoxaban 60 mg o data pe zi cu enoxaparina/warfarina in mentinerea unei valori terapeutice a INR de 2,0-3,0 (randomizare 1:1); TIT mediu al warfarinei a fost de 70,8%. In total, 2149 de subiecti au fost tratati fie cu edoxaban

(N = 1067), fie cu enoxaparina/warfarina (N = 1082). Subiectii din grupul de tratament cu edoxaban au primit 30 mg o data pe zi daca erau prezenti unul sau mai multi dintre urmatorii factori clinici: insuficienta renala moderata (ClCr 30 – 50 ml/minut), greutate corporala scazuta (≤ 60 kg) sau utilizare concomitenta de inhibitori specifici ai gp P. Majoritatea subiectilor din grupurile cu edoxaban si warfarina au fost supusi cardioversiei (83,7% si, respectiv, 78,9%) sau au manifestat auto-conversie (6,6% si, respectiv, 8,6%). S-a utilizat cardioversia ghidata cu ETE (la 3 zile dupa initiere) sau cea conventionala (la cel putin 21 zile de pre-tratament). Subiectii au fost mentinuti in tratament timp de 28 zile dupa cardioversie.

Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost criteriul compozit de accident vascular cerebral de orice etiologie, EES, IM si mortalitate de cauza CV. In total, 5 (0,5%, II 95% 0,15%-1,06%) evenimente s-au produs la subiectii din grupul cu edoxaban (N = 1095) si 11 (1,0%, II 95% 0,50%- 1,78%) evenimente s-au produs in grupul cu warfarina (N = 1104); raportul cotelor (RC) 0,46 (II 95% 0,12 - 1,43); setul de analiza IdT, perioada totala a studiului avand o durata medie de 66 zile.

Rezultatul primar privind siguranta a fost un criteriu compozit de sangerare majora si sangerare NMRC. In total, 16 (1,5%, II 95% 0,86%-2,42%) evenimente s-au produs la subiectii din grupul cu edoxaban (N = 1067) si 11 (1,0%, II 95% 0,51%-1,81%) evenimente s-au produs in grupul cu warfarina (N = 1082); rata de risc 1,48 (II 95% 0,64 – 3,55); setul de analiza a sigurantei pe perioada de administrare a tratamentului.

Acest studiu exploratoriu a indicat rate mici de sangerare majora si sangerare NMRC si de

tromboembolie la cele doua grupuri de tratament, in contextul cardioversiei.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu edoxaban la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in prevenirea trombozei arteriale, tratamentul tromboemboliei si prevenirea tromboemboliei (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Edoxabanul este absorbit cu atingerea concentratiilor plasmatice maxime in decurs de 1 - 2 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 62%. Alimentele cresc expunerea maxima intr-o masura variabila, dar au un efect minim asupra expunerii totale. Edoxabanul a fost administrat cu sau fara alimente in cadrul studiilor ENGAGE AF-TIMI 48 si Hokusai-VTE. Edoxabanul este slab solubil la un nivel al pH-ului de 6,0 sau mai mare. Administrarea concomitenta cu inhibitori ai pompei de protoni nu a avut un impact relevant asupra expunerii edoxabanului.

Intr-un studiu cu 30 subiecti sanatosi, valorile medii atat ale ASC, cat si ale Cmax pentru edoxaban 60 mg administrat pe cale orala sub forma de comprimat zdrobit amestecat in piure de mere sau sub

forma de suspensie in apa prin intermediul unei sonde nazogastrice au fost bioechivalente cu cele ale comprimatului intact. Avand in vedere profilul farmacocinetic previzibil, proportional cu doza, al edoxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt, probabil, aplicabile dozelor mai mici de edoxaban.

Distributie

Dispunerea este bifazica. Valoarea medie a volumului de distributie este in medie de 107 (19,9) l (DS).

In vitro, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%. In cazul administrarii dozei o data pe zi, nu se inregistreaza acumulari ale edoxabanului relevante din punct de vedere clinic (raport de acumulare: 1,14). Concentratiile la starea de echilibru sunt atinse in decurs de 3 zile.

Metabolizare

Edoxabanul sub forma nemodificata se regaseste predominant in plasma. Edoxabanul este metabolizat

prin hidroliza (mediata de carboxilesteraza 1), conjugare sau oxidare prin CYP3A4/5 (mai mic de 10%). Edoxabanul are trei metaboliti activi, iar metabolitul predominant (M-4), format prin hidroliza, este activ si atinge mai putin de 10% din expunerea compusului principal la subiectii sanatosi. Expunerea la alti metaboliti este mai mica de 5%. Edoxabanul este un substrat pentru transportorul de eflux gp P, dar nu si un substrat pentru transportorii de captare, cum sunt transportorul anionic organic al polipeptidei OATP1B1, transportorii anionici organici OAT1 sau OAT3 sau transportorul cationic organic OCT2. Metabolitul sau activ este un substrat pentru OATP1B1.

Eliminare

La subiectii sanatosi, clearance-ul total este estimat drept 22 (± 3) l/ora; 50% este eliminat pe cale renala (11 l/ora). Clearance-ul renal reprezinta aproximativ 35% din doza administrata. Metabolismul si excretia biliara/intestinala reprezinta restul clearance-ului. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) pentru administrarea orala este de 10 - 14 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Edoxabanul prezinta o farmacocinetica aproximativ proportionala cu doza in cazul dozelor de 15 mg

pana la 60 mg administrate subiectilor sanatosi.

Categorii speciale de pacienti

Varstnici

Dupa ce functia renala si greutatea corporala au fost luate in considerare, varsta nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, in cadrul unei analize farmacocinetice populationale a studiului-pivot de faza 3 privind FANV (ENGAGE AF- TIMI 48).

Insuficienta renala

Valorile ASC plasmatice pentru subiectii cu insuficienta renala usoara (ClCr mai mare de 50 - 80 ml/minut), moderata (ClCr 30 - 50 ml/minut) si severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut, dar fara a urma dializa) au crescut cu 32%, 74% si, respectiv, 72%, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. La pacientii cu insuficienta renala, profilul metabolitului se modifica si se formeaza o cantitate mai mare de metaboliti activi.

Exista o corelatie lineara intre concentratia plasmatica a edoxabanului si activitatea anti-FXa, indiferent de functia renala.

Subiectii cu BRST care urmau dializa peritoneala au prezentat o expunere totala cu 93% mai mare,

comparativ cu subiectii sanatosi.

Modelarea farmacocinetica populationala indica faptul ca expunerea este aproximativ dubla la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr 15 – 29 ml/minut), in raport cu pacientii cu functie renala normala.

Tabelul 12 de mai jos indica activitatea anti-FXa a edoxabanului in functie de categoria ClCr si pentru fiecare indicatie.

Tabelul 12: Activitatea anti-FXa a edoxabanului in functie de ClCr

*Reducerea dozei la 30 mg ca urmare a greutatii corporale scazute ≤ 60 kg sau a utilizarii

concomitente de inhibitori specifici ai gp P

1 Valoarea post-doza este echivalenta cu Cmax (probele post-doza au fost recoltate la 1 – 3 ore dupa administrarea de edoxaban)

2 Valoarea pre-doza este echivalenta cu Cmin

Cu toate ca tratamentul cu edoxaban nu necesita monitorizare de rutina, poate fi efectuata o estimare a efectului anticoagulant cu o determinare cantitativa calibrata de anti-FXa, ceea ce poate fi util in situatii particulare in care cunoasterea expunerii la edoxaban poate ajuta in luarea deciziilor clinice, de exemplu in caz de supradozaj si interventie chirurgicala de urgenta (vezi si pct. 4.4).

O sedinta de hemodializa cu durata de 4 ore a redus expunerile totale ale edoxabanului cu mai putin

de 9%.

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata au manifestat caracteristici farmacocinetice si farmacodinamice comparabile cu cele ale subiectilor sanatosi din grupul de control corespunzator. Edoxabanul nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2).

Sex

Dupa ce greutatea corporala a fost luata in considerare, sexul nu a avut niciun efect suplimentar semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii edoxabanului, in cadrul unei analize farmacocinetice populationale a studiului de faza 3 privind FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).

Originea etnica

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48, expunerea maxima si totala au fost comparabile la pacientii asiatici si la pacientii non-asiatici.

Greutate corporala

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale a studiului ENGAGE AF-TIMI 48 privind FANV, Cmax si ASC la pacientii cu greutate corporala mediana (55 kg) au crescut cu 40% si, respectiv, 13%, comparativ cu pacientii cu o greutate corporala mediana ridicata (84 kg). In cadrul studiilor clinice de faza 3 (pentru ambele indicatii de FANV si TEV), pacientilor cu greutatea corporala ≤ 60 kg li s-a redus doza de edoxaban cu 50% si au avut o eficacitate similara si sangerare mai redusa, comparativ cu warfarina.

Relatie(i) farmacocinetica(e)/farmacodinamica(e)

TP, INR, aPTT si anti-FXa se coreleaza liniar cu concentratiile edoxabanului.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea sau fototoxicitatea.

Toxicologia functiei de reproducere

S-a demonstrat ca edoxabanul a provocat hemoragie vaginala la doze mari administrate la sobolan si soarece, dar nu a avut niciun efect asupra performantei functiei de reproducere a sobolanilor adulti.

La sobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii la masculi si femele.

In cadrul studiilor privind functia de reproducere la animale, la iepure s-a demonstrat o incidenta crescuta a variatiilor vezicii biliare la doze de 200 mg/kg, ceea ce reprezinta de aproximativ 65 ori doza maxima recomandata la om (DMRO) de 60 mg/zi, pe baza suprafetei corporale totale exprimata in mg/m2. S-a produs o crestere a numarului de avorturi post-implantare la sobolan, la doze de

300 mg/kg si zi (de aproximativ 49 ori DMRO), si, respectiv, la iepure, la doze de 200 mg/kg si zi (de aproximativ 65 ori DMRO).

Edoxabanul a fost eliminat in laptele matern al femelelor de sobolan aflate in perioada de lactatie. Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Substanta activa, edoxaban tosilat, persista in mediu (pentru instructiuni privind eliminarea reziduurilor, vezi pct. 6.6).