Indicatii
REYATAZ capsule, administrat concomitent cu ritonavir in doza mica, este indicat pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane dobandite (HIV-1) la adulti, copii si adolescenti cu varsta de cel putin 6 ani, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).
Pe baza datelor virusologice si clinice disponibile de la pacienti adulti, nu se asteapta niciun beneficiu la pacientii cu rezistenta multipla la inhibitorii de proteaze (mai mult sau egal fata de 4 mutatii de rezistenta la IP).
Alegerea REYATAZ in tratamentul pacientilor adulti, copii si adolescenti tratati anterior, trebuie sa se bazeze pe testarea individuala a rezistentei virale si pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic experimentat in abordarea terapeutica a infectiei cu HIV.
Doze
Adulti
Doza recomandata de REYATAZ capsule este de 300 mg o data pe zi administrat cu ritonavir 100 mg data pe zi si cu alimente.
Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 si 5.1), (vezi si pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg)
Doza de atanazavir capsule pentru copii si adolescenti se bazeaza pe greutatea corporala asa cum este prezentat in Tabelul 1 si nu trebuie sa depaseasca doza recomandata la adulti. REYATAZ capsule trebuie administrat cu ritonavir si trebuie administrat impreuna cu alimente.
Tabelul 1: Doza pentru pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg) pentru asocierea REYATAZ capsule si ritonavir
Greutate corporala (kg) Doza de REYATAZ administrata o data pe zi
Doza de ritonavira administrata o data pe zi
15 pana la mai putin de 35 200 mg, 100 mg cel putin 35 300 mg 100 mg Ritonavir capsule, comprimate sau solutie orala.
Copii (cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg): REYATAZ pulbere orala este disponibil pentru pacientii copii cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala). Se recomanda trecerea la tratamentul cu REYATAZ capsule de la REYATAZ pulbere orala imediat ce pacientii sunt capabili sa inghita in mod constant capsule.
La trecerea de la o forma farmaceutica la alta, este posibil sa fie necesara schimbarea dozei. Consultati tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutica respectiva (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala)
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei. Nu se recomanda administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica. Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica activata cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4), REYATAZ neactivat poate fi mentinut la pacienti cu insuficienta hepatica usoara la o doza de 400 mg, si la pacientii cu insuficienta hepatica moderata cu o doza redusa de 300 mg o data pe zi impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2). Reyataz neactivat nu trebuie sa fie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Sarcina si perioada postpartum
In timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina:
Este posibil ca asocierea dintre REYATAZ 300 mg si ritonavir 100 mg sa nu furnizeze o expunere suficienta la atazanavir, in special atunci cand activitatea atazanavir sau a intregii scheme terapeutice poate fi compromisa din cauza rezistentei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate si din cauza variabilitatii intre pacienti pe durata sarcinii, se poate lua in considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.
Riscul scaderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de asteptat atunci cand atazanavir este administrat impreuna cu medicamente cunoscute ca reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonisti ai receptorilor H2).
- Daca este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua in considerare cresterea dozei la 400 mg REYATAZ in asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 si 5.2).
- Nu se recomanda utilizarea REYATAZ in asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administreaza atat tenofovir disoproxil, cat si un antagonist al receptorilor H2. (Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).
In timpul perioadei postpartum:
Dupa o posibila scadere a expunerii la atazanavir in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina, expunerea la atazanavir poate creste in primele doua luni dupa nastere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate in perioada postpartum pentru reactii adverse.
- In aceasta perioada, pacientele aflate in perioada postpartum trebuie sa urmeze aceeasi recomandare de doza ca si pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitenta a medicamentelor cunoscute ca influenteaza expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).
Copii (cu varsta mai mica de 3 luni)
REYATAZ nu trebuie utilizat la copii cu varsta mai mica de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranta, in special luand in considerare riscul posibil de icter nuclear.
Mod de administrare:
Pentru administrare pe cale orala. Capsulele trebuie inghitite intregi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
REYATAZ este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2). Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir este contraindicata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).
Administrarea concomitenta cu simvastatina sau lovastatina (vezi pct. 4.5). Asocierea cu rifampicina (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci cand se utilizeaza numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5).
Pentru administrarea concomitenta a sildenafil in tratamentul disfunctiei erectile, vezi pct. 4.4 si 4.5.
Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapina, lurasidona, alfuzosin, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precautii referitoare la administrarea parenterala a midazolamului, vezi pct. 4.5), lomitapida si alcaloizi din secara cornuta, in special ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin grazoprevir, incluzand combinatia in doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin combinatia in doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin sunatoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir in doze mai mari de 100 mg o data pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranta a administrarii atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) si de aceea, nu este recomandata. Poate fi luata in considerare o crestere a dozei de ritonavir la 200 mg o data pe zi, numai cand atazanavir si ritonavir se administreaza concomitent cu efavirenz. In acest caz, este necesara o monitorizare clinica atenta (vezi mai jos Interactiuni cu alte medicamente).
Pacienti cu afectiuni concomitente
Insuficienta hepatica: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic si, de aceea, s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranta si eficacitate ale administrarii REYATAZ la pacientii cu tulburari hepatice semnificative concomitente. Pacientii cu hepatita cronica B sau C si care efectueaza terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc crescut pentru aparitia reactiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. In cazul efectuarii tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informatiile continute in Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).
Pacientii cu disfunctie preexistenta a ficatului, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a anomaliilor functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si, de aceea, trebuie monitorizati conform standardelor de practica medicala. Daca se observa la astfel de pacienti semne ale agravarii bolii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea sau incetarea tratamentului.
Insuficienta renala: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, nu se recomanda administrarea REYATAZ la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Prelungirea intervalului QT: In studiile clinice in care s-a utilizat REYATAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doza, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungirea intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La pacientii cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai inalt sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ in asociere cu medicamente care au potential de a determina prelungirea intervalului QT si/sau la pacienti cu factori de risc preexistenti (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 si 5.3) trebuie facuta cu precautie deosebita.
Pacienti cu hemofilie: La pacienti cu hemofilie A si B tratati cu inhibitori de proteaze s-au raportat cresterea incidentei sangerarilor, incluzand hematoame cutanate spontane si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumatate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat daca tratamentul fusese intrerupt. S-a sugerat o relatie de cauzalitate, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie avertizati asupra posibilitatii cresterii incidentei sangerarilor.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
In studiile clinice, s-a demonstrat ca REYATAZ (administrat in asociere cu ritonavir sau in monoterapie) induce dislipidemie intr-o masura mai mica decat comparatorii.
Hiperbilirubinemie
La pacientii care au primit REYATAZ au aparut cresteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugata) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacientii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate si alte etiologii ale cresterii valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociata cu valori crescute ale bilirubinemiei. Daca icterul cutanat sau scleral creaza disconfort pacientului, poate fi luata in considerare terapie antiretrovirala alternativa celei cu REYATAZ. Nu se recomanda reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic si aparitia rezistentei.
De asemenea, administrarea de indinavir se asociaza cu hiperbilirubinemie indirecta (forma neconjugata) datorita inhibarii UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir si, de aceea, aceasta nu se recomanda (vezi pct. 4.5).
Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive
Tratamentul standard recomandat, asigurand atingerea parametrilor farmacocinetici optimi si a unui nivel adecvat de supresie virusologica, este REYATAZ activat cu ritonavir.
Retragerea ritonavir din schema terapeutica cu REYATAZ activat nu este recomandata, insa poate fi luata in considerare la pacientii adulti, administrandu-se in doza de 400 mg o data pe zi impreuna cu alimente, cu respectarea urmatoarelor conditii restrictive coroborate:
- absenta esecului virusologic anterior
- incarcatura virala nedetectabila in ultimele 6 luni sub schema terapeutica actuala
- tulpini virale fara mutatii asociate cu rezistenta (MAR) la schema terapeutica actuala.
Administrarea REYATAZ fara ritonavir nu trebuie avuta in vedere la pacientii tratati cu scheme terapeutice de fond care contin tenofovir disoproxil si cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica recomandata cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianta.
Administrarea REYATAZ fara ritonavir trebuie evitata la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanta deosebita pentru controlul infectiei mamei si riscul transmiterii verticale.
Colelitiaza
Colelitiaza a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. Daca apar semne sau simptome de colelitiaza, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Boala renala cronica
In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, la pacientii infectati cu HIV tratati cu atazanavir, cu sau fara ritonavir in asociere, a fost raportata boala renala cronica. Un mare studiu observational prospectiv, a aratat o asociere intre o incidenta crescuta a bolii renale cronice si expunerea cumulativa la scheme terapeutice care contine atazanavir / ritonavir, la pacientii infectati cu HIV cu o valoare a RFGe (rata estimata a filtrarii glomerulare) initial normala. Aceasta asociere a fost observata independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodica a functiei renale a pacientilor trebuie mentinuta pe toata durata tratamentului (vezi pct. 4.8).
Litiaza renala
Litiaza renala a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. In unele cazuri, litiaza renala s-a asociat cu insuficienta renala acuta sau insuficienta renala. Daca apar semne si simptome de litiaza renala, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Sindromul reactivarii imune
La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imunitara grava in momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie determinata de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. In mod specific, astfel de reactii s-au observat in primele saptamani sau luni dupa initierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamatie trebuie sa fie evaluat si trebuie instituit tratament, atunci cand este necesar. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) in stabilirea reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.
Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Eruptii cutanate tranzitorii si sindroame asociate
Eruptiile cutanate tranzitorii sunt, in general, eruptii maculo-papulare usoare pana la moderate, care apar in primele 3 saptamani de la initierea tratamentului cu REYATAZ.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, eruptiile cutanate toxice si eruptiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacientii tratati cu REYATAZ. Pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru reactii cutanate. Tratamentul cu REYATAZ trebuie intrerupt in cazul in care apar eruptii cutanate tranzitorii severe.
Cele mai bune rezultate in abordarea terapeutica a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce si intreruperea imediata a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Daca pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea REYATAZ, tratamentul cu REYATAZ nu trebuie reinceput.
Interactiuni cu alte medicamente
Nu se recomanda asocierea REYATAZ cu atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea REYATAZ in asociere cu nevirapina sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Daca este necesara administrarea REYATAZ in asociere cu un INNRT, poata fi luata in considerare cresterea dozei atat de REYATAZ cat si de ritonavir, la 400 mg si respectiv 200 mg, in asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinica atenta.
Atazanavir este metabolizat, in principal, de catre CYP3A4. Nu se recomanda administrarea REYATAZ isi medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Inhibitori ai PDE5 utilizati pentru tratamentul disfunctiei erectile: la pacientii care utilizeaza REYATAZ se recomanda precautie deosebita atunci cand li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfunctiei erectile. Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de REYATAZ cu aceste medicamente sa determine cresterea substantiala a concentratiilor plasmatice ale acestora si poate determina aparitia reactiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arteriala, tulburari de vedere si priapism (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea de voriconazol in asociere cu REYATAZ si ritonavir, cu exceptia cazului in care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifica utilizarea voriconazolului.
La majoritatea pacientilor, este de asteptat o scadere a expunerii atat la voriconazol, cat si la atazanavir. La un numar mic de pacienti fara alela CYP2C19 functionala, sunt de asteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda utilizarea concomitenta a asocierii REYATAZ/ritonavir cu fluticazona sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4, decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul de aparitie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenaliana (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ poate determina cresterea frecventei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Absorbtia atazanavir poate fi redusa atunci cand pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauza.
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandata (vezi pct. 4.5). Daca administrarea concomitenta de REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerata de neevitat, este recomandata o monitorizare clinica atenta in asociere cu o crestere a dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depasite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doza de omeprazol 20 mg.
Utilizarea concomitenta a REYATAZ cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care contin alti progestogeni decat norgestimat sau noretindrona nu a fost studiata si, ca urmare, trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti
Siguranta
Prelungirea asimptomatica a intervalului PR a fost mai frecventa la copii si adolescenti decat la adulti. Blocul AV asimptomatic de grad 1 si 2 a fost raportat la copii si adolescenti (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungiri ale intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La copii si adolescenti cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile. Se recomanda monitorizarea cardiaca pe baza prezentei modificarilor clinice (de exemplu, bradicardie).
Eficacitate
Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezinta mutatii multiple de rezistenta.
Excipienti
Lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Cand REYATAZ si ritonavir se administreaza in asociere, profilul interactiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decat atazanavir. Inaintea initierii tratamentului cu REYATAZ si ritonavir trebuie citite informatiile cuprinse in Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.
Atazanavir este metabolizat in ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhiba CYP3A4. De aceea, este contraindicata administrarea REYATAZ cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care au un indice terapeutic mic: quetiapina, lurasidona, alfuzosin, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapida si alcaloizi din secara cornuta, in special ergotamina si dihidroergotamina (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin grazoprevir, incluzand combinatia in doze fixe de elbasvir/grazoprevir, este contraindicata din cauza cresterii concentratiilor plasmatice de grazoprevir si elbasvir si a potentialului de crestere a riscului de crestere a ALT asociat cu concentratii crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin combinatia in doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicata deoarece potential poate determina un risc mai mare de crestere a ALT ca urmare a unei cresteri semnificative a concentratiilor plasmatice de glecaprevir si pibrentasvir (vezi pct. 4.3).
Alte interactiuni
Interactiunile dintre atazanavir si alte medicamente sunt prezentate in tabelul de mai jos (cresterea este indicata prin simbolul , scaderea prin , nicio modificare prin ). Daca sunt disponibile, intervalele de incredere 90% (II) sunt prezentate in paranteze. Studiile prezentate in Tabelul 2 s-au efectuat la subiecti sanatosi, daca nu este specificat altfel. De notat este faptul ca multe studii s-au desfasurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutica recomandata de administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4).
Daca retragerea ritonavir se justifica medical, sub conditii restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordata o atentie deosebita interactiunilor cu atazanavir care pot fi diferite in absenta ritonavir (vezi informatiile furnizate mai jos in Tabelul 2).
Tabelul 2: Interactiuni intre REYATAZ si alte medicamente
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| AGENtI ANTI-HCV | ||
| Grazoprevir 200 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi) | ASC pentru atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%); Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1%↑24%) *Cmin pentru atazanavir ↑23% (↑13%↑134%) | Administrarea concomitenta de REYATAZ si elbasvir/grazoprevir este contraindicata datorita unei cresteri semnificative a concentratiilor plasmatice de grazoprevir si a unei cresteri potentiale asociate riscului cresterii |
| ASC pentru grazoprevir: ↑958% (↑678%↑1 339%); Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342%↑781%); Cmin pentru grazoprevir: ↑1 064% (↑696%↑1 602%) | ALT (vezi pct. 4.3). | |
| Concentratiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci cand au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. | ||
| Elbasvir 50 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi) | ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2% ↑17%); Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%); Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%); ASC pentru elbasvir ↑376% (↑307%↑456%) | |
| Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246%↑397%); Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451%↑654%) | ||
| Concentratiile de elbasvir au fost crescute cand au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. | ||
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg in doza unica*(atazanavir 300 mg /ritonavir100 mg o data pe zi) | ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25%↑57%); Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%); ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58%↑136%); Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7%↑56%); ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276%↑393%); Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265%↑435%)*Intervalul de 70-143% in cadrul caruia nu apar interactiuni farmacocineticeEfectul asupra expunerii la atazanavir si ritonavir nu a fost studiat. Este de asteptat:↔ Atazanavir↔ Ritonavir Mecanismul de interactiune dintre REYATAZ/ritonavir si sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gpP si a CYP3A. | Este de asteptat ca administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin voxilaprevir sa determine cresterea concentratiei de voxilaprevir. Administrarea concomitenta a REYATAZ cu scheme terapeutice care contin voxilaprevir nu este recomandata. |
| Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o data pe zi*) | ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424%↑714%); Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215%↑423%); Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885%↑1 970%); ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48%↑82%); Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15%↑45%); Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95%↑168%)* Este raportat efectul atazanavir si ritonavir asupra primei doze de glecaprevir si pibrentasvir. | Administrarea concomitenta aREYATAZ cu glecaprevir/pibrentasvir este contraindicata deoarece potential poate determina un risc mai mare de crestere a ALT ca urmare a unei cresteri semnificative a concentratiilor plasmatice de glecaprevir si pibrentasvir (vezi pct. 4.3). |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTIRETROVIRALE | ||
| Inhibitori de proteaza: Administrarea concomitenta a REYATAZ/ritonavir cu alti inhibitori de proteaza nu a fost studiata, dar este de asteptat sa creasca expunerea la alti inhibitori de proteaza. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamente nu este recomandata. | ||
| Ritonavir 100 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg o data pe zi) Studii efectuate la pacienti infectati cu HIV. | ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144%↑403%)*Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56%↑211%)*Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359%↑1 339%)** intr-o analiza combinata, atazanavir 300 mg in asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fara ritonavir (n = 28). Mecanismul de interactiune dintre atazanavir si ritonavir este inhibarea CYP3A4. | Ritonavir 100 mg o data pe zi este utilizat ca potentator al farmacocineticii atazanavir. |
| Indinavir | Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirecta neconjugata din cauza inhibarii UGT. | Nu se recomanda administrarea concomitenta a REYATAZ si indinavir (vezi pct. 4.4). |
| Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) | ||
| Lamivudina 150 mg de doua ori pe zi + zidovudina 300 mg de doua ori pe zi(atazanavir 400 mg o data pe zi) | Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de lamivudina si zidovudina. | Pe baza acestor date si deoarece nu se asteapta ca ritonavir sa aiba un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta a acestor medicamente cu REYATAZ sa influenteze semnificativ expunerea la medicamentele administrate in asociere. |
| Abacavir | Administrarea concomitenta a cu abacavir cu REYATAZ nu este de asteptat sa influenteze semnificativ expunerea la abacavir. | |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Didanozina (comprimate tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambele administrate in doza unica (atazanavir 400 mg doza unica) | Atazanavir, administrare simultana cu ddI+d4T (in conditii de repaus alimentar); ASC pentru atazanavir ↓87% (↓92%↓79%); Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94%↓82%); Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%); Atazanavir, administrat la 1 ora dupa ddI+d4T (repaus alimentar)ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36%↑67%); Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33%↑18%); Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%); Concentratiile de atazanavir au fost mult reduse in cazul administrarii concomitente de didanozina (comprimate tamponate) si stavudina. Mecanismul de interactiune este reprezentat de solubilitatea redusa a atazanavir in conditiile cresterii pH-ului induse de prezenta componentei antiacide din didanozina comprimate tamponate.Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de didanozina si stavudina. | Didanozina trebuie administrata in conditii de repaus alimentar, la 2 ore dupa administrarea REYATAZ cu alimente. Administrarea concomitenta a stavudinei cu REYATAZ nu este de asteptat sa influenteze semnificativ expunerea la stavudina. |
| Didanozina (capsule gastrorezistente) 400 mg doza unica (atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Didanozina (cu alimente)ASC pentru didanozina ↓34% (↓41%↓27%); Cmax pentru didanozina ↓38% (↓48%↓26%); Cmin pentru didanozina ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de atazanavir in cazul administrarii concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scazut concentratiile didanozinei. | |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi); 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. Studii efectuate la pacienti infectati cu HIV | ASC pentru atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%)*Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30%↔0%) *Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%)** intr-o analiza combinata a mai multor studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg in administrare concomitenta cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). Eficacitatea REYATAZ/ritonavir in asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacientii tratati anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrata in studiul clinic 045, iar la pacientii netratati anterior, in studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 si 5.1). Mecanismul de interactiune dintre atazanavir si fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut. | In cazul utilizarii concomitente cu tenofovir fumarat de disoproxil, este recomandat sa se administreze REYATAZ 300 mg in asociere cu ritonavir 100 mg si fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub forma unei doze unice impreuna cu alimente) |
| Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o data pe zi(atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi); 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. | ASC pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑37% (↑30% ↑45%); Cmax pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑34% (↑20% ↑51%); Cmin pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑29% (↑21% ↑36%) | Pacientii trebuie atent monitorizati pentru reactiile adverse asociate administrarii de fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburari renale. |
| Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) | ||
| Efavirenz 600 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Atazanavir (pm): toate administrate impreuna cu alimenteASC pentru atazanavir ↔0% (↓9%↑10%)*Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8%↑27%)*Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51%↓31%)* | Nu se recomanda administrarea concomitenta a efavirenz cu REYATAZ (vezi pct. 4.4) |
| Efavirenz 600 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 200 mg o data pe zi) | Atazanavir (pm): toate administrate impreuna cu alimente; ASC pentru atazanavir ↔6% (↓10%↑26%) */**Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5%↑26%) */**Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16%↑49%) */*** Comparativ cu REYATAZ300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi seara, fara efavirenz. Aceasta scadere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacitatii atazanavir. Mecanismul de interactiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inductia activitatii CYP3A4.** pe baza comparatiei cu valorile anterioare. | |
[...]
Sarcina
Sarcina
Conform unui numar moderat de date (intre 300-1000 de rezultate obtinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidentiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea in vedere utilizarea
REYATAZ asociat cu ritonavir in timpul sarcinii doar daca beneficiile terapeutice justifica riscul potential.
In studiul clinic AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) in asociere cu zidovudina/lamivudina a fost administrat la 41 de gravide in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina. Sase din 20 (30%) de femei carora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 300/100 mg si 13 din 21 (62%) de femei carora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoza lactica observate in studiul clinic AI424-182.
Studiul a evaluat 40 de sugari carora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus REYATAZ) si au fost negativi pentru ADN HIV-1 in momentul nasterii si/sau in primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) nascuti de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 300/100 mg si patru din 20 de sugari (20%) nascuti de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la sase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile.
Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-nascuti.
Pentru recomandari privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetica vezi pct. 5.2.
Nu se cunoaste daca administrarea de REYATAZ asociat cu ritonavir la mame in timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologica si va determina icter nuclear la nou-nascuti si sugari. In perioada prenatala, trebuie luata in considerare monitorizarea suplimentara.
Alaptarea
Atazanavir a fost detectat in laptele uman. Pentru a evita transmiterea infectiei cu HIV la sugar, se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copii.
Fertilitatea
Intr-un studiu non-clinic privind fertilitatea si dezvoltarea embrionara timpurie la sobolani, atazanavir a modificat estrul fara efecte asupra imperecherii sau fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Pacientii trebuie informati ca s-a raportat aparitia ametelilor in timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ REYATAZ (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
S-a evaluat profilul de siguranta al administrarii REYATAZ in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, in cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienti adulti carora li s-a administrat REYATAZ 400 mg o data pe zi (1151 pacienti, 52 saptamani durata mediana si 152 saptamani durata maxima) sau REYATAZ 300 mg cu ritonavir 100 mg o data pe zi (655 pacienti, 96 saptamani durata mediana si 108 saptamani durata maxima). Reactiile adverse au fost concordante intre pacientii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o data pe zi, si cei la care s-a administrat REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o data pe zi, exceptie facand icterul si concentratiile plasmatice crescute de bilirubina totala care s-au raportat mai frecvent in cazul administrarii asocierii dintre REYATAZ si ritonavir.
La pacientii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o data pe zi sau REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o data pe zi, singurele reactii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent si pentru care exista cel putin o relatie posibila de cauzalitate intre aparitia acestora si administrarea schemelor terapeutice care includ REYATAZ si unul sau mai multi INRT, au fost greata (20%), diareea (10%) si icterul (13%).
La pacientii la care s-au administrat 300 mg REYATAZ si 100 mg ritonavir, frecventa icterului a fost de 19%. In majoritatea acestor cazuri, s-a raportat aparitia icterului in decursul primelor cateva zile pana la cateva luni, dupa initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, la pacientii infectati cu HIV tratati cu atazanavir, cu sau fara ritonavir in asociere, a fost raportata boala renala cronica.
Un mare studiu observational prospectiv, a aratat o asociere intre o incidenta crescuta a bolii renale cronice si expunerea cumulativa la scheme terapeutice care contine atazanavir/ritonavir, la pacientii infectati cu HIV cu o valoare a RFGe (rata estimata a filtrarii glomerulare) initial normala. Aceasta asociere a fost observata independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodica a functiei renale a pacientilor trebuie mentinuta pe toata durata tratamentului (vezi pct. 4.4).
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Evaluarea reactiilor adverse la REYATAZ se bazeaza pe datele de siguranta provenite din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata.
Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie:
foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10), frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tulburari ale sistemului imunitar: mai putin frecvente: hipersensibilitate
Tulburari metabolice si de nutritie: mai putin frecvente: scadere ponderala, crestere ponderala, anorexie, cresterea apetitului alimentar
Tulburari psihice: mai putin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburari ale somnului, vise neobisnuite
Tulburari ale sistemului nervos: frecvente: cefalee;
mai putin frecvente: neuropatie periferica, sincopa, amnezie, ameteli, somnolenta, disgeuzie
Tulburari oculare: frecvente: icter ocular
Tulburari cardiace: mai putin frecvente: torsada varfurilor a;
rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitatii
Tulburari vasculare: mai putin frecvente: hipertensiune arteriala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
mai putin frecvente: dispnee
Tulburari gastrointestinale: frecvente: varsaturi, diaree, durere abdominala, greata, dispepsie;
mai putin frecvente: pancreatita, gastrita, distensie abdominala, stomatita aftoasa, flatulenta, xerostomie
Tulburari hepatobiliare: frecvente: icter;
mai putin frecvente: hepatita, colelitiazaa, colestaza a; rare: hepatosplenomegalie, colecistita a
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
frecvente: eruptie cutanata tranzitorie;
mai putin frecvente: eritem polimorf a,b, eruptii cutanate toxicea ,b, eruptii cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit;
rare: sindrom Stevens-Johnsona ,b, eruptie cutanata veziculo- buloasa, eczema, vasodilatatie
mai putin frecvente: atrofie musculara, artralgie, mialgie; rare: miopatie
Tulburari renale si ale cailor urinare: mai putin frecvente: nefrolitiazaa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrita interstitiala, boala renala cronicaa; rare: durere renala
Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
mai putin frecvente: ginecomastie
frecvente: fatigabilitate;
mai putin frecvente: durere toracica, stare generala de rau, febra, astenie;
rare: tulburari de mers
a Aceste reactii adverse au fost identificate prin supraveghere dupa punerea pe piata. Cu toate acestea, frecventele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numarului total de pacienti expusi la REYATAZ in studii clinice randomizate, controlate si in alte studii clinice disponibile (n = 2 321).
b Vezi descrierea reactiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.
Descrierea reactiilor adverse selectate
La pacientii infectati cu HIV, cu imunodeficienta severa, poate sa apara o reactie inflamatorie in momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinata de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna); cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului
(vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori de risc generali dovediti, boala HIV in stadiu avansat sau dupa expunere indelungata la terapia antiretrovirala combinata (TARC).
Frecventa acestora este necunoscuta (vezi pct. 4.4).
Parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei
lipidelor plasmatice si a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Eruptii cutanate tranzitorii si sindroame asociate
Eruptiile cutanate tranzitorii sunt, in general, eruptii maculo-papulare usoare pana la moderate, care apar in primele 3 saptamani de la initierea tratamentului cu REYATAZ.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, eruptiile cutanate toxice si eruptiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate in asociere cu utilizarea REYATAZ (vezi pct. 4.4).
Modificari ale testelor de laborator
Cele mai frecvente modificari ale testelor de laborator, la pacientii la care se administreaza scheme terapeutice care contin REYATAZ si unul sau mai multi INRT, au fost cresterea bilirubinemiei totale raportata predominant ca bilirubina indirecta (neconjugata) crescuta (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).
Gradul 3 sau 4 de crestere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacientii anterior tratati cu 300 mg REYATAZ o data pe zi impreuna cu 100 mg ritonavir o data pe zi, pentru o durata mediana de 95 de saptamani, 53% au prezentat gradele 3-4 de crestere a bilirubinemiei totale. Dintre pacientii netratati anterior si carora li s-a administrat 300 mg REYATAZ o data pe zi impreuna cu 100 mg ritonavir o data pe zi, pentru o durata mediana de 96 de saptamani, 48% au prezentat gradele 3-4 de crestere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).
Alte modificari ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la mai mult sau egal fata de 2% din pacientii la care se administreaza scheme terapeutice care contin REYATAZ si unul sau mai multi INRT: concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei (7%), concentratie serica crescuta a alaninaminotransferazei / transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentratie serica crescuta a aspartataminotransferazei / transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentratie plasmatica crescuta a lipazei (3%).
Doua procente din pacientii tratati cu REYATAZ au prezentat concomitent cresteri de Grad 3-4 ale
ALT/AST si de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si mai putin de 18 ani carora li s-a administrat medicamentul sub forma de pulbere orala sau capsule au prezentat o durata medie a tratamentului cu REYATAZ de 115 saptamani. Profilul de siguranta in acest studiu a fost, in general, comparabil cu cel observat la adulti. Atat blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cat si de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii si adolescenti. Cea mai frecventa modificare a testelor de laborator raportata la pacientii copii si adolescenti carora li s-a administrat REYATAZ a fost cresterea bilirubinemiei totale (mai mare sau egala fata de 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a aparut la 45% dintre pacienti.
In studiile clinice AI424-397 si AI424-451, durata medie a tratamentului cu REYATAZ pulbere orala la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si mai putin de 11 ani, a fost de
80 saptamani. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranta in aceste studii a fost in general comparabil cu cel observat in studiile anterioare la copii, adolescenti si adulti. Cele mai frecvente modificari ale testelor de laborator raportate la pacientii copii carora li s-a administrat REYATAZ pulbere orala au fost cresterea bilirubinemiei totale (mai mare sau egala fata de 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16%) si cresterea amilazei (grad 3-4; 33%), in general de origine non-pancreatica. In aceste studii, cresteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii si adolescenti decat la adulti.
Alte grupe speciale de pacienti
Pacienti infectati concomitent cu virusul hepatitic B si/sau virusul hepatitic C
Dintre 1151 pacienti la care s-a administrat atazanavir 400 mg o data pe zi, 177 au avut concomitent infectie cronica cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienti la care s-a administrat atazanavir 300 mg o data pe zi si ritonavir 100 mg o data pe zi, 97 pacienti au avut concomitent infectie cronica cu virusul hepatitic B sau C. Pacientii cu infectie concomitenta au prezentat mai mult cresteri ale concentratiilor serice initiale ale transaminazelor hepatice decat cei fara hepatite virale cronice. Nu s- au observat diferente in ceea ce priveste cresterea bilirubinemiei intre acesti pacienti si cei fara hepatita virala. Frecventa hepatitei emergente tratamentului sau cresterile concentratiilor transaminazelor hepatice la pacientii cu infectie concomitenta, a fost comparabila intre REYATAZ si schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Experienta dobandita la om in cazul supradozajului acut cu REYATAZ este limitata. S-au administrat la voluntari sanatosi doze unice pana la 1200 mg fara a se observa aparitia reactiilor adverse simptomatice. In cazul administrarii dozelor mari, care determina expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fara modificari asociate ale testelor functiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Tratamentul supradozajului cu REYATAZ consta in tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale si a electrocardiogramei (ECG) si in supravegherea starii clinice a pacientului. Daca se indica, trebuie realizata eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea varsaturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de carbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu exista un antidot specific care poate fi utilizat in tratamentul supradozajului cu REYATAZ. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de catre ficat si se leaga in proportie foarte mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08 Mecanism de actiune
Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhiba selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol in celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi si infectarea altor celule.
Activitate antivirala in vitro: atazanavir prezinta activitate anti-HIV-1 (incluzand toate subtipurile testate) si anti-HIV-2 pe culturi de celule.
Rezistenta
Tratamentul antiretroviral la pacientii adulti netratati anterior
In studiile clinice, la pacientii netratati anterior cu terapie antiretrovirala, tratati cu atazanavir neactivat, substitutia I50L, uneori in asociere cu o modificare a A71V reprezinta semnatura substitutiei care determina rezistenta la atazanavir. Nivelurile rezistentei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29-ori fara o dovada de existenta a rezistentei incrucisate fenotipice la alti IP. In studiile clinice la pacientii netratati anterior cu terapie antiretrovirala, tratati cu atazanavir activat, substitutia I50L nu a aparut la niciun pacient fara substitutii initiale IP. Substitutia N88S a fost rareori observata la pacientii cu esec virusologic la atazanavir (cu sau fara ritonavir). In timp ce poate contribui la scaderea sensibilitatii la atazanavir, daca survine in asociere cu alte substitutii la nivelul proteazei, in studiile clinice, N88S singura nu duce intotdeauna la rezistenta fenotipica la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacitatii clinice.