Indicatii
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.
- Profilaxia insuficientei cardiace simptomatice la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica (fractie de ejectie mai mic de 35 %) (Vezi pct. 5.1)
Dozaj
Doze
Absorbtia comprimatelor de Renitec nu este afectata de alimente.
Doza trebuie individualizata in functie de starea clinica a pacientului (vezi pct. 4.4,) si de raspunsul tensiunii arteriale.
Copii si adolescenti
Experienta din studiile clinice este limitata in ceea ce priveste utilizarea Renitec la copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.4, 5.1 si 5.2).
Hipertensiune arteriala
Doza initiala este de 5 mg pana la maxim 20 mg, in functie de gradul hipertensiunii arteriale si de starea clinica a pacientului (vezi mai jos). Renitec se administreaza o data pe zi. In hipertensiune arteriala usoara, doza initiala recomandata este de 5 pana la 10 mg. Pacientii cu sistemul renina- angiotensina-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arteriala renovasculara, depletie de sare si/sau volemica, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot prezenta o scadere marcata a tensiunii arteriale dupa administrarea dozei initiale. La acesti pacienti se recomanda o doza initiala maxima de 5 mg, iar tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depletie volemica si cresterea riscului de producere a hipotensiunii arteriale la initierea tratamentului cu enalapril. La acesti pacienti se recomanda administrarea unei doze initiale maxime de 5 mg. Daca este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt pentru 2 - 3 zile inaintea initierii tratamentului cu Renitec. Functia renala si potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuala zilnica de intretinere este 20 mg zilnic. Doza zilnica maxima de intretinere este 40 mg zilnic.
Insuficienta cardiaca/Disfunctie ventriculara stanga asimptomatica
In tratamentul insuficientei cardiace simptomatice, Renitec se utilizeaza in asociere cu diuretice si, atunci cand este cazul, cu digitalice sau beta-blocante. Doza initiala de Renitec la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica sau disfunctie ventriculara stanga asimptomatica este 2,5 mg si trebuie administrata sub supraveghere medicala atenta, pentru a observa efectul initial asupra presiunii arteriale. In absenta sau dupa tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale simptomatice determinate de initierea tratamentului cu Renitec pentru insuficienta cardiaca, doza trebuie crescuta treptat pana la doza de intretinere uzuala de 20 mg, administrata in doza unica sau divizata in 2 prize, in functie de tolerabilitatea pacientului. Se recomanda titrarea dozei intr-o perioada de 2 pana la 4 saptamani. Doza zilnica maxima este de 40 mg, divizata in 2 prize.
Tabelul 1: Recomandari referitoare la titrarea dozei de Renitec la pacientii cu insuficienta cardiaca/disfunctie ventriculara stanga asimptomatica
| Saptamana | Doza mg/zi |
| Saptamana 1 | Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi* in doza unica Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizata in 2 prize |
| Saptamana 2 | 10 mg pe zi in doza unica sau divizata in 2 prize |
| Saptamanile 3 si 4 | 20 mg pe zi in doza unica sau divizata in 2 prize |
*Sunt necesare precautii speciale la pacientii cu insuficienta renala sau la cei care utilizeaza diuretice (vezi pct. 4.4).
Presiunea arteriala si functia renala trebuie monitorizate atent, atat inainte cat si dupa initierea tratamentului cu Renitec (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arteriala si (mai rar) insuficienta renala consecutiva. La pacientii tratati cu diuretice, doza trebuie redusa, pe cat posibil, inainte de initierea tratamentului cu Renitec. Aparitia hipotensiunii arteriale dupa doza initiala de Renitec nu presupune reaparitia hipotensiunii arteriale in timpul terapiei cronice cu Renitec si nu reprezinta o contraindicatie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate potasemia si functia renala.
Doze in insuficienta renala
In general, se recomanda prelungirea intervalului dintre doze si/sau reducerea dozajului.
Tabelul 2: Doze in insuficienta renala
| Clearance-ul creatininei (ClCr) ml/min | Doza iniţială mg/zi |
30| 5-10 mg | |
10| 2,5 mg | |
| ClCr≤10 ml/min | 2,5 mg in zilele in care se efectueaza dializa* |
*Vezi pct. 4.4. Enalaprilatul este dializabil. In zilele in care nu se efectueaza sedinte de dializa, doza trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la varstnici
Doza trebuie ajustata conform functiei renale a pacientilor varstnici (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la copii si adolescenti
La pacientii care pot inghiti comprimate, doza trebuie individualizata in functie de caracteristicile pacientului si raspunsul tensiunii arteriale. Doza initiala recomandata este 2,5 mg la pacienti cu greutate de 20 pana la 50 kg, si 5 mg la pacientii cu greutate peste 50 kg. Renitec se administreaza o data pe zi. Doza trebuie ajustata in functie de necesarul pacientului, pana la maxim 20 mg pe zi la pacientii cu greutate de 20 pana la 50 kg si de maxim 40 mg la pacientii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4).
Renitec nu se administreaza la nou-nascuti si la copii sau adolescenti cu rata filtrarii glomerulare mai putin de 30 ml/min si1,73 m2 deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe de pacienti.
Mod de administrare
Administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la oricare alt inhibitor al ECA
Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA
Angioedem ereditar sau idiopatic
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Renitec cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Hipotensiune arteriala simptomatica
Hipotensiunea arteriala simptomatica este rar intalnita la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii. Este mai probabil ca hipotensiunea arteriala simptomatica sa apara la pacientii hipertensivi tratati cu Renitec, daca acestia prezinta hipovolemie, de exemplu, dupa tratament diuretic, regim hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, s-a raportat aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienti cu insuficienta cardiaca in stadiu avansat si este determinata de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansa, de hiponatremie sau de insuficienta renala functionala. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala si este necesara urmarirea atenta a acestora ori de cate ori doza de Renitec si/sau de diuretic este ajustata. Se recomanda supraveghere atenta si in cazul pacientilor cu cardiopatie ischemica sau boli cerebrovasculare, la care o scadere accentuata a presiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, se administreaza solutie salina normala in perfuzie intravenoasa. Un raspuns hipotensiv tranzitor nu constituie contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fara dificultate, dupa ce tensiunea arteriala a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienti cu insuficienta cardiaca care prezinta tensiune arteriala normala sau mica, Renitec poate determina o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil si, de obicei, nu reprezinta un motiv de intrerupere a tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea diureticului si/sau a tratamentului cu Renitec.
Stenoza de valva aortica sau mitrala/Cardiomiopatie hipertrofica
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administrati cu prudenta la pacientii cu stenoza mitrala sau aortica si trebuie evitati in caz de soc cardiogen si obstructie hemodinamica semnificativa.
Insuficienta renala
In caz de afectare a functiei renale (clearance-ul creatininei mai putin de 80 ml/min) doza initiala de enalapril trebuie ajustata in functie de clearance-ul plasmatic al creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) si ulterior, in functie de raspunsul pacientului la tratament. La acesti pacienti trebuie monitorizate de rutina potasemia si concentratia plasmatica a creatininei.
S-a raportat aparitia insuficientei renale asociata tratamentului cu enalapril, in special la pacienti cu insuficienta cardiaca severa sau afectiuni renale preexistente, inclusiv stenoza de artera renala. Daca este diagnosticata prompt si tratata corespunzator, insuficienta renala asociata tratamentului cu enalapril este de obicei reversibila.
La unii pacienti cu hipertensiune arteriala fara afectare renala manifesta preexistenta, administrarea enalapril concomitent cu un diuretic a determinat cresterea uremiei si a creatininemiei. La acesti pacienti poate fi necesara reducerea dozei de enalapril si/sau intreruperea administrarii diureticului. In acest caz, trebuie avuta in vedere posibilitatea existentei unei stenoze de artera renala preexistenta (vezi pct. 4.4, Hipertensiune arteriala renovasculara).
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale si insuficientei renale atunci cand pacientii cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu inhibitori ai ECA. Pierderea functiei renale poate fi insotita numai de modificari usoare ale creatininemiei. La acesti pacienti tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta, cu doze mici, titrare atenta si monitorizare a functiei renale.
Transplant renal
Nu exista date referitoare la administrarea Renitec la pacienti cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomanda administrarea Renitec la acesti pacienti.
Insuficienta hepatica
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociata, rar, cu aparitia unui sindrom care debuteaza cu icter colestatic sau hepatita si evolueaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este deplin inteles. La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie intrerupt tratamentul cu inhibitori ai ECA si trebuie sa se initieze monitorizare medicala corespunzatoare.
Neutropenie/Agranulocitoza
La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacientii cu functie renala normala fara afectiuni asociate, neutropenia apare rar.
Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenta la pacienti cu boli de colagen cu afectare vasculara, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamida sau o asociere a acestor factori care pot determina complicatii, in special in caz de insuficienta renala preexistenta. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave care, in unele cazuri, nu au raspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Daca enalaprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn al infectiei.
Hipersensibilitate/Angioedem
La pacientii tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Renitec, s-au raportat cazuri de angioedem al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui. Acesta poate sa apara oricand pe durata tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Renitec trebuie intrerupt imediat si trebuie asigurata monitorizarea corespunzatoare pana la remiterea simptomelor inainte de externarea pacientului. Chiar si in situatia in care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fara afectare respiratorie, pacientii trebuie supravegheati o perioada mai lunga de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului insotit de edem laringian sau edem la nivelul limbii. Pacientii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, in special cei cu interventii chirurgicale la nivelul cailor respiratorii in antecedente, prezinta risc de producere a obstructiei cailor respiratorii. Acolo unde exista angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui ce poate cauza obstructia cailor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include administrarea subcutanata de solutie de adrenalina 1:1000 (0,3 ml pana la 0,5 ml) si/sau masuri care sa asigure permeabilitatea cailor respiratorii.
S-a raportat faptul ca pacientii de rasa neagra tratati cu inhibitori ai ECA prezinta o incidenta mai mare a angioedemului, comparativ cu pacientii de alte rase.
Pacientii cu antecedente de angioedem fara legatura cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta risc crescut de aparitie a angioedemului atunci cand li se administreaza inhibitori ai ECA (vezi si pct. 4.3).
Pacientii carora li se administreaza concomitent tratament cu inhibitori ai ECA si inhibitori ai factorului tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR - mammalian target of rapamycin) (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de aparitie a angioedemului.
Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii fata de hymenoptere
Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul desensibilizarii fata de veninul de hymenoptere au prezentat, rar, reactii anafilactoide care le-au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost prevenite prin intreruperea temporara a administrarii inhibitorilor ECA inaintea fiecarei desensibilizari.
Reactii anafilactoide in timpul aferezei LDL
Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei cu dextran sulfat al lipoproteinelor de densitate joasa (LDL) au prezentat, rar, reactii anafilactoide care le-au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost prevenite prin intreruperea temporara a administrarii inhibitorilor ECA inaintea fiecarei sedinte de afereza.
Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
Au fost raportate reactii anafilactoide la pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa cu membrane cu flux crescut (de exemplu, AN69®) tratati concomitent cu un inhibitor al ECA. La acesti pacienti se recomanda utilizarea altor tipuri de membrane de dializa sau a altor clase de antihipertensive.
Hipoglicemie
Pacientilor cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, care incep tratamentul cu un inhibitor al ECA, ar trebui sa li se spuna sa isi monitorizeze cu atentie glicemia pentru a depista eventuale hipoglicemii, in special in timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportata in timpul administrarii inhibitorilor ECA. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare dupa intreruperea tratamentului. Tusea determinata de inhibitorii ECA trebuie avuta in vedere in cadrul diagnosticului diferential al tusei.
Chirurgie/anestezie
La pacientii supusi unor interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu agenti care determina hipotensiune arteriala, enalaprilul blocheaza formarea angiotensinei II secundara eliberarii compensatorii de renina. Daca apare hipotensiunea arteriala si se considera ca este determinata de acest mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.
Hiperpotasemie
La unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand enalapril, s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului. Insuficienta renala, inrautatirea functiei renale, varsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diversi factori precipitanti, in special deshidratarea, acutizarea insuficientei cardiace, acidoza metabolica si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau acei pacienti care utilizeaza alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu, heparina), reprezinta factori de risc pentru aparitia hiperpotasemiei. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituentilor de sare care contin potasiu poate determina, in special la pacintii cu disfunctie renala, cresteri semnificative ale potasemiei.
Hiperpotasemia poate determina tulburari de ritm grave, uneori letale. Daca este necesara administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele mentionate anterior, se recomanda utilizarea cu precautie si monitorizarea regulata a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Litiu
In general, nu se recomanda utilizarea concomitenta a litiului si enalaprilului (vezi pct. 4.5).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Lactoza
Renitec contine lactoza, iar ca urmare, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Renitec contine mai putin de 200 mg de lactoza pe comprimat.
Copii si adolescenti
Exista o experienta limitata in eficacitatea si siguranta la copiii hipertensivi cu varsta mai mare de 6 ani, dar nicio experienta in alte indicatii. Datele de farmacocinetica sunt limitate la copii cu varsta peste 2 luni (vezi si pct. 4.2, 5.1 si 5.2). Nu se recomanda administrarea Renitec la copii in alte indicatii decat hipertensiunea arteriala.
Renitec nu este recomandat la nou-nascuti sau la copii si adolescenti care au rata filtrarii glomerulare mai putin de 30 ml/min si1,73 m2, deoarece nu exista date disponibile (vezi pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Diferente de rasa
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare a fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la rasa neagra, comparativ cu alte rase, probabil datorita prevalentei crescute a hiporeninemiei la populatia hipertensiva apartinand rasei negre.
Interactiuni
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitorii ECA atenueaza pierderea de potasiu determinata de utilizarea unui diuretic. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimentele care contin potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot determina cresteri semnificative ale potasemiei. Daca este indicat tratamentul concomitent datorita hipopotasemiei dovedite, administrarea trebuie facuta cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansa)
Utilizarea anterioara de doze mari de diuretice poate determina depletie volemica si risc de aparitie a hipotensiunii arteriale la initierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi diminuate prin intreruperea tratamentului cu diuretic, prin cresterea aportului hidric sau de sare, sau prin initierea tratamentului cu o doza mica de enalapril.
Alti agenti antihipertensivi
Utilizarea concomitenta a acestor agenti poate creste efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare poate reduce si mai mult tensiunea arteriala.
Litiu
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice ale litiului si toxicitate. Utilizarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste suplimentar concentratiile plasmatice ale litiului si spori riscul aparitiei toxicitatii determinate de administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a litiului. Nu se recomanda utilizarea enalaprilului in asociere cu litiu, dar daca este necesara administrarea concomitenta, trebuie monitorizata cu atentie concentratia plasmatica a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice
Utilizarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina scaderea suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei- 2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor si al altor medicamente antihipertensive. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2.
Administrarea concomitenta a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) si a antagonistilor receptorilor angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercita un efect aditiv asupra cresterii potasemiei si pot determina deteriorarea functiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate sa apara insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu afectare a functiei renale, (cum sunt varstnicii si pacientii cu depletie de volum, inclusiv cei care utilizeaza tratament diuretic). Prin urmare, aceasta combinatie trebuie administrata cu precautie la pacientii cu functia renala afectata. Pacientii trebuie sa fie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si periodic dupa aceea.
Saruri de aur
La pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril si saruri de aur cu administrare injectabila (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reactii nitritoide (simptome incluzand eritem facial, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala).
Inhibitori ai factorului tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR)
Pacientii carora li se administreaza concomitent tratament cu inhibitor al mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta risc crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studii epidemiologice sugereaza ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, agenti hipoglicemici orali) pot determina cresterea efectului hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest fenomen pare a fi prezent cu probabilitate
mai mare in timpul primelor saptamani de tratament asociat si la pacientii cu functia renala afectata. (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul etilic creste efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice si beta-blocante
Enalaprilul poate fi administrat in siguranta concomitent cu acidul acetilsalicilic (in doze utilizate in cardiologie), trombolitice si beta-blocante.
Copii si adolescenti
Studii de interactiune au fost efectuate doar la adulti.
Sarcina
Sarcina Inhibitori ai ECA
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; totusi, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii.
In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). S-a raportat oligohidramnios matern, datorat probabil scaderii functiei renale fetale, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformari cranio-faciale si dezvoltare pulmonara hipoplazica.
Daca expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Renitec in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica. In cazul sugarilor mai mari, utilizarea Renitec de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama iar copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.
Condus auto
La conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei ocazionale a vertijului si oboselii.
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru enalapril in studii clinice si in experienta dupa punerea pe piata:
Tabelul 1. Reactiile adverse pentru Renitec
| Aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente (≥1/10) | Frecvente (≥1/100 şi<1/10) | Mai putin frecvente (≥1/1000 şi<1/100) | Rare (≥1/10000 şi<1/1000) | Foarte rare (<1/10000) | Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) |
| Tulburari hematologice si limfatice | Anemie (incluzand anemie aplastica si hemolitică) | Neutropenie, scadere a concentratiei plasmatice de hemoglobina, scadere a hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoza, supresie medulara, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune | ||||
| Tulburari endocrine | Sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIHAD) | |||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie (vezi pct. 4.4) | |||||
| Tulburari psihice | Depresie | Confuzie, nervozitate, insomnie | Vise anormale, tulburari ale somnului | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli | Cefalee, sincopa, modificari ale perceptiei gustului | Somnolenta, parestezii, vertij | |||
| Tulburari oculare | Vedere incetosata | |||||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | |||||
| Tulburari cardiace | dureri toracice, tulburari de ritm, angina pectorala, tahicardie | palpitatii, infarct miocardic sau accident vascular cerebral*, posibil datorat hipotensiunii arteriale marcate la pacientii cu risc crescut (vezipct. 4.4) | ||||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala (incluzand hipotensiune arteriala ortostatica) | Inrosirea fetei, hipotensiune arteriala ortostatica | Fenomen Raynaud | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse | Dispnee | Rinoree, dureri faringiene si raguseala, bronhospasm/astm bronsic | Infiltrate pulmonare, rinita, alveolita alergica/ pneumonie eozinofilica | ||
| Tulburari gastrointestinale | Greata | Diaree, dureri abdominale | Ileus, pancreatita, varsaturi, dispepsie, constipatie, anorexie, iritatie gastrica, xerostomie, ulcerpeptic | Stomatita/ ulceratii aftoase, glosita | Angioedem intestinal | |
| Tulburari hepatobiliare | Insuficienta hepatica, hepatita fie hepatocelulara, fie colestatica, care poate evolua cu necroza hepatica, colestaza (inclusiv icter) | |||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/ angioedem: au fost raportate cazuri de angioedem al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4) | Diaforeza, prurit, urticarie, alopecie | Eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, dermatita exfoliativa, necroliza epidermica toxica, pemfigus, eritrodermie. | S-a raportat un complex de simptome care poate include cateva sau toate reactiile adverse urmatoare: febra, serozita, vasculita, mialgii/miozita, artralgii/artrita, prezenta anticorpilor antinucleari, VSH crescut, eozinofilie si leucocitoza. Pot sa apara eruptii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestaridermatologice. | ||
| Tulburari musculo- scheletice, ale tesutului conjunctiv si osoase | Crampe musculare | |||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Afectare a functiei renale, insuficienta renala, proteinurie | Oligurie | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si ale sanului | Impotenta | Ginecomastie | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Fatigabilitate | Stare generala de rau, febra | |||
| Investigatii diagnostice | Hiperpotasemie, crestere a concentratiei plasmatice a creatininei | Creştere a uremiei, hiponatremie | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, crestere a bilirubinemiei |
*Ratele de incidenţă
*Ratele de incidenta au fost comparabile cu cele din grupurile placebo si active de control in studiile clinice.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Pana in prezent, cele mai importante simptome raportate in caz de supradozaj sunt hipotensiune arteriala marcata, care apare la aproximativ 6 ore de la administrarea comprimatelor, concomitenta cu blocarea sistemului renina-angiotensina si stare de stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include soc, dezechilibru electrolitic, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse. Dupa administrarea a 300 mg si respectiv 440 mg enalapril s-au inregistrat concentratii plasmatice ale enalaprilatului de 100 si respectiv de 200 ori mai mari decat cele observate dupa administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in perfuzie intravenoasa cu solutie salina izotona. Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Daca este disponibila, poate fi luata in considerare si administrarea in perfuzie intravenoasa de angiotensina II si/sau catecolamine. Daca ingestia este recenta, trebuie instituite masuri de eliminare a maleatului de enalapril (cum sunt provocarea varsaturilor, lavaj gastric, administrarea de substante absorbante si sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulatie prin hemodializa (vezi pct. 4.4). In caz de bradicardie rezistenta la tratamentul medicamentos, se recomanda implantarea de pacemaker. Trebuie monitorizate in permanenta semnele vitale, concentratia de electroliti plasmatici si concentratiile plasmatice de creatinina.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Renitec (maleat de enalapril) este sarea maleata a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-alanina si L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidaza care catalizeaza transformarea angiotensinei I in angiotensina II, substanta cu proprietati vasopresoare. Dupa absorbtie, enalaprilul este hidrolizat in enalaprilat, care inhiba ECA. Inhibarea ECA determina scaderea concentratiei plasmatice a angiotensinei II si cresterea consecutiva a activitatii reninei plasmatice (ca urmare a anularii mecanismului de feed-back negativ de eliberare a reninei) si scaderea secretiei de aldosteron.
ECA este identica cu kininaza II. Astfel, Renitec poate sa blocheze si degradarea bradikininei, un vasodilatator puternic de natura peptidica. Totusi, rolul acesteia in cadrul efectelor terapeutice ale Renitec ramane sa fie studiat.
Mecanism de actiune
Desi se considera ca mecanismul prin care Renitec scade tensiunea arteriala este, in principal, supresia sistemului renina-angiotensina-aldosteron, Renitec prezinta efect antihipertensiv chiar si la pacientii cu hipertensiune arteriala cu valori mici ale concentratiei plasmatice a reninei.
Efecte farmacodinamice
Administrarea Renitec la pacientii cu hipertensiune arteriala determina scaderea tensiunii arteriale atat in clinostatism, cat si in ortostatism, fara o crestere semnificativa a frecventei cardiace.
Aparitia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventa. La unii pacienti, pot fi necesare mai multe saptamani de tratament pentru obtinerea unei reduceri optime a presiunii arteriale. Intreruperea brusca a tratamentului cu Renitec nu a fost asociata cu o crestere rapida a tensiunii arteriale.
Inhibarea eficace a activitatii ECA apare, de obicei, la 2 pana la 4 ore dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei, la o ora, iar reducerea maxima a tensiunii arteriale a fost obtinuta la 4 pana la 6 ore de la administrare. Durata efectului este dependenta de doza. Totusi, la dozele recomandate, s-a dovedit ca efectele antihipertensive si hemodinamice au fost mentinute timp de cel putin 24 de ore.
In studiile de hemodinamica efectuate la pacienti cu hipertensiune arteriala esentiala, scaderea tensiunii arteriale a fost insotita de reducerea rezistentei arteriale periferice cu cresterea consecutiva a debitului cardiac si cu efect minim sau fara nici un efect asupra frecventei cardiace. Dupa administrarea Renitec s-a observat cresterea fluxului sanguin renal; rata filtrarii glomerulare a ramas nemodificata. Nu s-a observat retentie de sodiu sau de apa. Totusi, la pacientii cu o rata a filtrarii glomerulare mica preexistenta, de obicei, aceasta a crescut.
In studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienti cu sau fara diabet zaharat cu afectare renala, dupa administrarea de enalapril s-a observat scaderea albuminuriei, a excretiei urinare de IgG si a proteinuriei totale.
Administrarea concomitenta a Renitec cu diuretice tiazidice, determina efect hipotensor cumulat. Renitec poate reduce sau preveni hipopotasemia indusa de diureticele tiazidice.
La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu digitalice si diuretice, tratamentul cu Renitec administrat oral sau injectabil a fost asociat cu reducerea rezistentei vasculare periferice si a presiunii arteriale.
Debitul cardiac a crescut, in timp ce frecventa cardiaca (de obicei crescuta la pacientii cu insuficienta cardiaca) a scazut. Presiunea capilara la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusa. Toleranta la efort si gradul insuficientei cardiace, masurate conform criteriilor New York Heart Association, s-au imbunatatit. Aceste efecte s-au mentinut pe durata tratamentului cronic.
La pacientii cu insuficienta cardiaca usoara pana la moderata, enalaprilul incetineste dilatarea/hipertrofia progresiva a cordului si evolutia insuficientei cardiace, efecte evidentiate prin reducerea volumelor telediastolic si sistolic ale ventriculului stang si cresterea fractiei de ejectie.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Eficacitate si siguranta clinica
Intr-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie SOLVD) a fost evaluata o populatie de 4228 de pacienti cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica (FEVS mai mic de 35 %) carora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie enalapril (n = 2111). In grupul de tratament cu placebo, 818 pacienti (38,6 %) au prezentat insuficienta cardiaca sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienti (29,8 %) in grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului: 29 %; interval de incredere 95 %; 21–36 %; p mai mic de 0,001). 518 pacienti din grupul de tratament cu placebo (24,5 %) si 434 de pacienti (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost spitalizati pentru aparitia sau agravarea insuficientei cardiace (reducerea riscului 20 %; interval de incredere 95 %; 9–30 %; p mai mic de 0,001).
Intr-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament SOLVD) a fost evaluata o populatie de pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva simptomatica determinata de disfunctia sistolica (fractia de ejectie mai mic de 35 %). La 2569 de pacienti tratati conventional pentru insuficienta cardiaca, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril (n = 1285). In grupul de tratament cu placebo s-au inregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452 de decese (35,2 %) in grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de incredere 95 %; 5–26 %; p = 0,0036). Au fost 461 de decese de cauza cardiovasculara in grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de cazuri in grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %; interval de incredere 95 %; 6–28 %; p mai mic de 0,002), diferenta de numar fiind determinata, in principal, de reducerea numarului de decese datorate insuficientei cardiace progresive (251 de decese in grupul de tratament cu placebo, fata de 209 decese in grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %; interval de incredere 95 %; 6–35 %). Un numar mai mic de pacienti a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficientei cardiace (736 de pacienti in grupul de tratament cu placebo si 613 pacienti in grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de incredere 95 %; 18– 34 %; p mai mic de 0,0001). Pe intreaga durata a studiului clinic SOLVD, administrarea Renitec la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu 23 % (interval de incredere 95 %, 11–34 %; p mai mic de 0,001) si a spitalizarii pentru angina pectorala instabila cu 20 % (interval de incredere 95 %, 9–29 %; p mai mic de 0,001).
Copii si adolescenti
Exista experienta limitata referitoare la utilizarea Renitec la copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta peste 6 ani. Intr-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, cu greutatea peste 20 kg si cu rata filtrarii glomerulare mai mare de 30 ml/min si 1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o data pe zi a scazut tensiunea arteriala in mod dependent de doza. Dependenta de doza a efectului enalaprilului a fost descrisa la toate subgrupurile (varsta, stadiu Tanner, sex, rasa). Totusi, se pare ca cele mai mici doze studiate, 0,625 mg si 1,25 mg, corespunzand unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o data pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al efectului hipotensiv. Doza maxima studiata a fost 0,58 mg/kg (pana la 40 mg) administrata o data pe zi. Reactiile adverse raportate la copii si adolescenti sunt asemanatoare celor observate la adulti.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentratiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse dupa o ora. Pe baza cantitatii regasite in urina, absorbtia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60 %. Absorbtia Renitec dupa administrare orala nu este influentata de prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal.
Dupa absorbtie, enalaprilul administrat oral este hidrolizat rapid si in proportie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentratiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore dupa administrarea orala a dozei de enalapril. Timpul de injumatatire plasmatica prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrarii pe cale orala de doze multiple de enalapril este de 11 ore. La subiectii cu functie renala normala, concentratiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse dupa 4 zile de tratament.
Distributie
In intervalul de concentratii relevante terapeutic, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice umane nu depaseste 60 %.
Metabolizare
Cu exceptia conversiei la enalaprilat, nu exista dovezi sugestive referitoare la metabolizarea semnificativa a enalaprilului.
Eliminare
Excretia enalaprilului se realizeaza predominant renal. Principalele componente din urina sunt enalaprilat, reprezentand aproximativ 40 % din doza, si enalapril intact (aproximativ 20 %).
Insuficienta renala
Expunerea la enalapril si enalaprilat este crescuta la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) carora li s-a administrat zilnic o doza de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decat la pacientii cu functie renala normala. In cazul insuficientei renale severe (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La acest nivel de insuficienta renala, timpul de injumatatire plasmatica a enalaprilatului dupa administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul pana la atingerea starii de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2).
Enalaprilatul poate fi indepartat din circulatia sanguina prin hemodializa. Clearance-ul prin dializa este de 62 ml/min.
Copii si adolescenti
A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii, baieti si fete, cu varsta cuprinsa intre 2 luni si 16 ani, cu hipertensiune arteriala, carora li s-a administrat pe cale orala o doza zilnica de 0,07 pana la 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferente majore intre profilul farmacocinetic al enalaprilatului la copii si adolescenti, comparativ cu datele obtinute la adulti. Datele indica o crestere a ASC (raportata la doza si greutate) proportionala cu varsta; totusi, nu s-a observat cresterea ASC atunci cand aceasta a fost raportata la suprafata corporala. La starea de echilibru, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alaptarea
Dupa administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate in perioada post-partum, valoarea medie a concentratiei maxime de enalapril in lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 pana la 5,9 micrograme/L) la 4-6 ore dupa administrare. Valoarea medie a concentratiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 pana la 2,3 micrograme/l); concentratiile maxime s-au inregistrat la momente diferite de timp, pe o perioada de 24 ore. Utilizand datele despre concentratia maxima in lapte, se estimeaza ca, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maxima ingerata ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza administrata mamei, ajustata in functie de greutate.
La o femeie careia i s-a administrat o doza orala zilnica de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat in lapte o concentratie maxima de enalapril de 2 micrograme/l dupa 4 ore de la administrare si o concentratie maxima de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Cantitatile totale de enalapril si enalaprilat masurate in lapte pe o perioada de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/l si, respectiv, 0,63 micrograme/l.
Concentratiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (mai mic de 0,2 micrograme/l) la 4 ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mama si a unei doze unice de 10 mg la doua mame; concentratiile de enalapril nu au fost determinate.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice referitoare la evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra functiei de reproducere au aratat ca enalaprilul nu are niciun efect asupra potentialului fertil si ratei de reproducere la sobolan si nu are efecte teratogene. Intr-un studiu in care s-a administrat Renitec la femelele de sobolan inainte de imperechere si pe perioada gestatiei, a crescut rata mortalitatii puilor in timpul alaptarii. S-a demonstrat ca medicamentul traverseaza bariera feto-placentara si se excreta in lapte. Atunci cand au fost administrati in al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, s-a demonstrat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinand afectarea si/sau moartea fetusilor).