Quetiapina 200mg, 60 comprimate, Teva

Indicatii
Quetiapina este indicata pentru:

tratamentul schizofreniei

tratamentul tulburarii bipolare:

episoade maniacale moderate pana la severe asociate tulburarii bipolare

episoade depresive majore asociate tulburarii bipolare

prevenirea recidivei afectiunii bipolare la pacientii cu episoade maniacale sau depresive care au raspuns la tratamentul anterior cu quetiapina.

tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacientii cu tulburare depresiva majora (TMD), care nu au raspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Inainte de inceperea tratamentului, medicii ar trebui sa ia in considerare profilul de siguranta al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungita (vezi pct. 4.4).

Dozaj
Doze

Exista scheme diferite de dozare pentru fiecare indicatie. Prin urmare, trebuie sa se asigure ca pacientii primesc informatii clare cu privire la doza corespunzatoare pentru afectiunea lor.

Adulti:

Pentru tratamentul schizofreniei si al episoadelor maniacale moderate pana la severe asociate tulburarii bipolare

Quetiapina ar trebui sa fie administrata cu cel putin o ora inainte de masa. Doza zilnica la inceputul tratamentului este de 300 mg in Ziua 1 si 600 mg in Ziua 2. Doza zilnica recomandata este de 600 mg, cu toate acestea daca este justificata clinic, doza poate fi crescuta la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustata in intervalul de dozaj eficient intre 400 mg si 800 mg pe zi, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de intretinere in schizofrenie, nu este necesara ajustarea dozei.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburarii bipolare

Quetiapina se aministreaza inainte de culcare. Doza zilnica totala pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) si 300 mg (Ziua 4). Doza zilnica recomandata este de 300 mg. In studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar in grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doza de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie initiate de catre medicii cu experienta in tratarea tulburarii bipolare. La unii pacienti, in cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul ca se poate lua in considerare o reducere

a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recidivei in boala bipolara Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive si mixte in tulburarea bipolara, pacientii care au raspuns la tratamentul cu quetiapina pentru tratamentul acut al tulburarii bipolare ar trebui sa continue tratamentul cu aceeasi doza de quetiapina administrata inainte de culcare. Doza poate fi ajustata in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea fiecarui pacient, in intervalul 300 pana la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de intretinere sa fie utilizata doza minima eficienta

Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore in TDM:

Quetiapina ar trebui administrata inainte de culcare. Doza zilnica de la inceputul tratamentului este de 50 mg in Ziua 1 si 2, si 150 mg in Ziua 3 si 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 si 300 mg/zi in studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina si venlafaxina - a se vedea pct. 5.1 proprietati farmacodinamice) si la doze de 50 mg/zi in studiile cu monoterapie pe termen scurt.

Exista un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui sa se asigure ca este utilizata cea mai mica doza eficienta pentru tratament, incepand cu 50 mg/zi.

Necesitatea de a creste doza la 150-300 mg/zi trebuie sa se bazeze pe evaluarea fiecarui pacient.

Schimbarea tratamentului quetiapinei comprimate cu eliberare imediata:

Pentru un dozaj mai convenabil, pacientii care sunt in prezent tratati cu doze divizate de quetiapina comprimate cu eliberare imediata li se poate schimba tratamentul cu quetiapina comprimate cu eliberare prelungita, la doza zilnica totala echivalenta, administrata o data pe zi. Poate fi necesara ajustarea individuala a dozei.

Pacienti vastnici Similar altor antipsihotice si antidepresive, se recomanda prudenta la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungita la varstnici, in special in timpul perioadei initiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptata a dozei sa se faca mai lent, iar doza terapeutica zilnica sa fie mai mica decat cea utilizata la pacientii mai tineri, in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea fiecarui

pacient. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-50% la pacientii varstnici comparativ cu pacientii mai tineri. Pacientii varstnici trebuie sa inceapa cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescuta in trepte de 50 mg/zi pana la o doza eficienta, in functie de raspunsul clinic si de tolerabilitatea fiecarui pacient.

La pacientii varstnici cu episoade depresive majore in TMD, administrarea trebuie sa inceapa cu o doza de50 mg/zi in zilele 1-3, crescand doza la 100 mg/zi in Ziua 4 si 150 mg/zi in Ziua 8. Ar trebui utilizata cea mai mica doza eficienta, incepand cu 50 mg/zi. In functie de evaluarea fiecarui pacient, in cazul in care este necesara cresterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui sa se faca inainte de ziua 22 de tratament.

Nu a fost evaluata eficienta si siguranta la pacientii cu varsta peste 65 de ani cu episoade depresive in cadrul afectiunii bipolare.

Copii si adolescenti

Quetiapina comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandata copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani din cauza lipsei de experienta privind siguranta administrarii acestui medicament la aceasta grupa de varsta. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate in sectiunile 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2.

Insuficienta renala:

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica:

Quetiapina este intens metabolizata la nivelul ficatului. De aceea se recomanda precautie la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungita la pacientii cu insuficienta hepatica, in special in timpul perioadei initiale de administrare. La pacientii cu insuficienta hepatica cunoscuta, administrarea se va incepe cu doze de 50 mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 pana la 50 mg, pana la o doza eficienta, in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea fiecarui pacient.

Mod de administrare

Quetiapina trebuie administrata o data pe zi, fara aport alimentar. Comprimatele trebuie inghitite intregi si nu trebuie impartite, mestecate sau sfaramate.

Comprimatul cu eliberare prelungita isi pastreaza forma in timpul intregii digestii eliberand ingredientul activ si este eliminat intact in fecale.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii acestui medicament enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicina, claritromicina si nefazodona, este contraindicata. (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Deoarece quetiapina are mai multe indicatii terapeutice, profilul de siguranta ar trebui sa fie luat in considerare in ceea ce priveste diagnosticul fiecarui pacient si doza administrata.

Pe termen lung eficienta si siguranta ca terapie adjuvanta la pacientii cu TDM nu a fost evaluata, insa pe termen lung, eficienta si siguranta a fost evaluata la pacientii adulti in monoterapie (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Quetiapina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita lipsei de date privind utilizarea la aceasta grupa de varsta. Studiile clinice au aratat ca, in plus fata de profilul de siguranta cunoscut identificat la adulti (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au aparut cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti comparativ cu adultii (cresterea apetitului alimentar, cresteri ale prolactinemiei si simptome extrapiramidale, varsaturi, rinita si sincopa) sau pot avea implicatii diferite la copii si adolescenti (simptome extrapiramidale si iritabilitate), iar unul din efectele identificate nu a fost observat la adulti (cresteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificari ale testelor functiei tiroidiene la copii si adolescenti.

In plus, implicatiile cu privire la siguranta utilizarii pe termen lung a tratamentului cu quetiapina in ceea ce priveste cresterea si maturizarea nu au fost studiate pe o perioada mai lunga de 26 de saptamani. Nu sunt cunoscute implicatii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

In studiile clinice placebo controlate la copii si adolescenti, quetiapina a fost asociata cu o incidenta crescuta a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacientii tratati pentru schizofrenie si tulburare bipolara (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideatie suicidara sau inrautatirea starii clinice:

Depresia in tulburarea bipolara este asociata cu un risc crescut de ideatie suicidara, de autovatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persista pana la aparitia unei remisiuni semnificative. Deoarece ameliorarea poate sa nu apara in timpul primelor cateva saptamani sau mai mult de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape pana la aparitia acestei ameliorari.

Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid poate creste in stadiile initiale ale recuperarii.

In plus, medicii trebuie sa ia in considerare riscul potential de evenimente legate de suicid dupa intreruperea brusca a tratamentului cu quetiapina, din cauza factorilor de risc cunoscuti pentru boala tratata.

Alte afectiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizata pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut de aparitie a evenimentelor legate de suicid. In plus, aceste afectiuni pot fi comorbiditati ale episoadelor depresive majore. Asadar, aceleasi precautii, similare tratamentului pacientilor cu episoade depresive majore, ar trebui sa fie respectate in cazul tratamentului pacientilor cu alte afectiuni psihiatrice.

Pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului sunt cunoscuti a fi predispusi a avea ganduri suicidare sau tentative de suicid si trebuie sa beneficieze de o monitorizare atenta in timpul tratamentului. O metaanaliza a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor antidepresive la pacientii adulti cu tulburari psihice a aratat un risc crescut de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacientii cu varsta mai mica de 25 de ani.

Supravegherea atenta a pacientilor si in special a celor cu risc crescut ar trebui sa insoteasca tratamentul in special in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozei. Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) ar trebui sa fie avertizati cu privire la necesitatea de a urmari orice

modificare a starii clinice, comportament sau ideatie suicidara si modificari neobisnuite ale comportamentului si sa solicite imediat asistenta medicala in cazul aparitiei acestor simptome.

In studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacientii cu episoade depresive majore in tulburarea bipolara, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacientii adulti tineri (cu varste sub 25 de ani), care au fost tratati cu quetiapina, comparativ cu cei tratati cu placebo (3,0% fata de 0%, respectiv). In studiile clinice, la pacientii cu TMD incidenta de evenimente legate de suicid observate la pacientii adulti tineri (cu varste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapina si 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv pe o populatie privind administrarea quetiapinei pentru tratamentul pacientilor cu tulburare depresiva majora a aratat un risc crescut de auto-vatamare si suicid la pacientii cu varsta cuprinsa intre 25 si 64 de ani fara antecedente de auto-vatamare in timpul utilizarii quetiapinei cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Tinand cont de riscul agravarii profilului metabolic, observat la pacientii din studiile clinice, parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) si lipidemia, trebuie evaluati la initierea tratamentului, iar modificarile acestor parametri trebuie controlate regulat in cursul tratamentului.

Modificarile acestor parametri trebuie tratate corespunzator in functie de simptomatologia clinica (vezi pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

In studiile clinice placebo controlate la pacientii adulti, quetiapina a fost asociata cu o incidenta crescuta a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacientii tratati pentru episoade depresive majore in cadrul tulburarii bipolare si in cadrul tulburarii depresive majore (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociata cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste subiectiv neplacuta sau care produce suferinta si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a ramane asezat sau nemiscat. Acest lucru este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

Diskinezie tardiva

Daca apar semne si simptome ale diskineziei tardive, scaderea dozei sau intreruperea tratamentului cu quetiapina ar trebui luate in considerare. Simptomele de diskinezie tardiva se pot agrava sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenta si ameteli

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu somnolenta si simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). In studiile clinice referitoare la tratamentul pacientilor cu depresie bipolara si tulburare depresiva majora, debutul a fost de obicei in primele 3 zile de tratament si a fost predominant de intensitate usoara pana la moderata.

Pacientii care se confrunta cu somnolenta de intensitate severa pot necesita monitorizarea mai frecventa pentru minim 2 saptamani de la debutul somnolentei, sau pana la ameliorarea simptomelor si poate fi luat in considerare intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala ortostatica

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu hipotensiune arteriala ortostatica si ameteli conexe (vezi pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenta au debutat de obicei in timpul perioadei initiale de administrare a dozei de quetiapina. Acest lucru ar putea creste riscul de ranire accidentala (caderi), in special la varstnici. Prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa fie prudenti pana cand se obisnuiesc cu potentialele efectele ale medicamentului.

Quetiapina ar trebui sa fie utilizata cu precautie la pacientii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare, sau alte afectiuni care predispun la hipotensiune arteriala. Scaderea dozei sau

administrarea treptata ar trebui sa fie luata in considerare in cazul in care apare hipotensiunea arteriala ortostatica, in special la pacientii cu boli cardiovasculare subdiacente.

Sindrom de apnee in somn

Sindromul de apnee in somn a fost raportat la pacientii care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central si care au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau barbatii.

Convulsii

In studiile clinice controlate nu au existat diferente in ceea ce priveste incidenta convulsiilor la pacientii tratati cu quetiapina sau placebo. Nu sunt disponibile informatii referitoare la incidenta convulsiilor la pacientii cu antecedente de tulburari convulsive. Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta in cazul tratamentului administrat pacientilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Manifestarile clinice includ hipertermie, alterarea starii mentale, rigiditate musculara, instabilitate vegetativa si cresterea valorilor creatin-fosfokinazei. Intr-un astfel de caz, tratamentul cu quetiapina trebuie intrerupt si administrat un tratament medical adecvat.

Neutropenie severa si agranulocitoza

Neutropenia severa (numarul neutrofilelor mai mic 0,5 X 109/l) a fost raportata mai putin frecvent in studiile clinice efectuate cu quetiapina. Cele mai multe cazuri de neutropenie severa au aparut la un interval de cateva luni de la inceperea tratamentului cu quetiapina. Nu a existat o legatura evidenta cu doza administrata. In perioada dupa punerea pe piata, unele cazuri au fost fatale. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numara pre-existenta unui numar mic de leucocite si neutropenie indusa de medicamente in antecedente. Totusi, unele cazuri au aparut la pacienti fara factori de risc pre- existenti.Quetiapina trebuie intrerupta la pacientii cu un numar de neutrofile mai mic 1,0 X 109/l. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de infectie si pentru o numaratoare a neutrofilelor (pana cand acestea depasesc mai mic 1,5 X 109) (vezi pct 5.1).

Posibilitatea aparitiei neutropeniei trebuie luata in considerare la pacientii care prezinta o infectie sau febra, in special in absenta unui/unor factor(i) de risc predispozant(ti) si aceasta trebuie tratata corespunzator in functie de simptomatologia clinica.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat aparitia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoza sau infectie (de exemplu febra, slabiciune, letargie sau durere in gat) la orice moment in timpul tratamentului cu quetiapina. La acesti pacienti, numarul de neutrofile trebuie monitorizat permanent si trebuie determinata imediat valoarea absoluta a numarului de neutrofile, in special in absenta factorilor predispozanti.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderata spre mare pentru cateva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la aparitia RAM ce reflecta efecte anticolinergice cand quetiapina este utilizata la doze recomandate, cand este utilizata concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice si in caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care utilizeaza medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retentie urinara, hipertrofie prostatica semnificativa clinic, obstructie intestinala sau afectiuni asociate, presiune intraoculara crescuta sau glaucom cu unghi ingust (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 si 4.9).

Interactiuni Vezi si pct. 4.5.

Utilizarea concomitenta a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentratiile plasmatice ale quetiapinei, care poate influenta eficacitatea tratamentului cu quetiapina. La pacientii la care se administreaza un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapina trebuie inceput doar daca medicul considera ca avantajele tratamentului cu quetiapina depasesc riscurile intreruperii administrarii inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic sa se faca treptat, si daca este necesar, acest medicament poate fi inlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).

Greutate corporala

Cresterea ponderala a fost raportata la pacientii care au fost tratati cu quetiapina, si ar trebui sa fie monitorizata si tratata adecvat din punct de vedere clinic, in conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afectiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Hiperglicemie

Hiperglicemia si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, a fost raportata o crestere ponderala anterioara, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinica adecvata se recomanda, in conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afectiunilor psihiatrice. Pacientii tratati cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui sa fie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati regulat in ceea ce priveste modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizata in mod regulat.

Profilul lipidic

Cresteri ale valorilor trigliceridelor, LDL si ale colesterolului total, si scaderi ale valorilor colesterolului HDL au fost observate in studiile clinice cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Modificarile profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Prelungirea intervalului QT

In studiile clinice si in cazul utilizarii conform RCP, quetiapina nu a fost asociata cu prelungire persistenta absoluta a intervalului QT. Dupa punerea pe piata, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze terapeutice de quetiapina (vezi pct. 4.8) si in caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomanda prudenta in prescrierea acestui medicament la pacientii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomanda de asemenea prudenta in prescrierea quetiapinei in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc si in administrare concomitenta cu alte neuroleptice, in special la varstnici, pacienti cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatie si miocardita

Cardiomiopatia si miocardita au fost raportate in studiile clinice si dupa punerea pe piata (vezi pct 4.8). In cazul pacientilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardita, intreruperea tratamentului cu quetiapina trebuie luata in considerare.

Reactii adverse cutanate severe

Reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET), pustuloza exantematoasa generalizata acuta (PEGA), eritem multiform (EM) si reactie la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (RMESS) care pot sa puna viata in pericol sau fatale au fost raportate foarte rar in timpul tratamentului cu quetiapina. RACS prezinta de obicei unul sau mai multe dintre urmatoarele simptome: eruptie cutanata extinsa care poate fi pruriginoasa sau asociata cu pustule, dermatita exfoliativa, febra, limfadenopatie si posibila eozinofilie sau neutrofilie. Cele mai multe dintre aceste reactii au aparut in decurs de 4 saptamani de la initierea tratamentului cu quetiapina, unele reactii RMESS au aparut in decurs de 6 saptamani de la initierea tratamentului cu quetiapina. Daca apar semne si simptome ale acestor reactii cutanate severe, tratamentul cu quetiapina trebuie intrerupt si administrat un tratament medical adecvat.

Sindromul de intrerupere

Simptome acute de intrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greata, cefaleea, diareea, varsaturile, ametelile, iritabilitatea au fost descrise dupa intreruperea brusca a quetiapinei. Se recomanda oprirea tratamentului prin reducerea treptata a dozei timp de una pana la doua saptamani (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoza din cadrul dementei

Quetiapina nu este utilizata pentru tratamentul psihozei din cadrul dementei.

Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus in evidenta la pacientii cu dementa cresterea de aproximativ 3 ori a riscului aparitiei evenimentelor adverse cerebrovasculare in cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaste mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate fi exclus nici in cazul altor antipsihotice si nici pentru alte grupe de pacienti. Quetiapina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.

In cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o crestere a riscului de deces la pacientii varstnici cu psihoza asociata dementei, comparativ cu placebo. In doua studii efectuate cu quetiapina, controlate cu placebo, cu durata de 10 saptamani, la acelasi grup de pacienti (n=710; varsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalitatii la pacientii tratati cu quetiapina a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% in grupul cu placebo. In cadrul acestor studii pacientii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de varsta.

Pacienti varstnici cu boala Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu populational retrospectiv al quetiapinei pentru tratamentul pacientilor cu TMD a aratat un risc crescut de deces in timpul utilizarii quetiapinei la pacientii cu varsta mai mare 65 ani. Aceasta asociere nu a fost prezenta atunci cand pacientii cu BP au fost eliminati din analiza. Trebuie sa se acorde atentie daca quetiapina este prescrisa pacientilor varstnici cu BP.

Disfagia

Au fost raportate cazuri de disfagie in urma tratamentului cu quetiapina (vezi pct. 4.8). Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Constipatia si obstructia intestinala

Constipatia reprezinta un factor de risc pentru obstructia intestinala. Constipatia si obstructia intestinala au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include si raportari de cazuri letale la pacienti care prezentau un risc mai crescut de obstructie intestinala, incluzandu-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinala si/sau nu prezentau simptome de constipatie. Pacientii cu obstructie intestinala / ileus trebuie monitorizati atent si ingrijiti urgent.

Tromboembolism venos (TEV)

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu medicamente antipsihotice prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru TEV, toti factorii de risc pentru TEV trebuie identificati inainte si in timpul tratamentului cu quetiapina si trebuie luate masurile preventive necesare.

Pancreatita

Pancreatita a fost raportata in studiile clinice si in experienta de dupa punerea pe piata. Din raportarile primite dupa punerea pe piata, desi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, multi pacienti au prezentat factori cunoscuti a fi asociati cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.8), calculii biliari si consumul de alcool etilic.

Informatii suplimentare

Exista date limitate privind administrarea quetiapinei in asociere cu valproat de sodiu sau litiu in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerata (vezi pct. 4.8 si 5.1). Datele clinice au evidentiat un efect aditiv in saptamana a 3-a de tratament.

Utilizarea improprie si abuzul:

Au fost raportate cazuri de utilizare improprie si abuz. Poate fi necesara precautie atunci cand se prescrie quetiapina la pacientii cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri.

Excipienti

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Avand in vedere ca efectele quetiapinei se manifesta in principal la nivelul sistemului nervos central, se recomanda administrarea sa cu prudenta in asociere cu alte medicamente care actioneaza la nivel central, precum si impreuna cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care utilizeaza medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima CYP3A4 este principala izoenzima a citocromului P450 responsabila de metabolizarea quetiapinei. Intr-un studiu privind interactiunile efectuat la voluntari sanatosi, administrarea simultana a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o crestere de 5 pana la 8 ori mai mare a ASC de quetiapina. Ca urmare, este contraindicata utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandata administrarea quetiapinei cu suc de grapefruit.

Intr-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetica a quetiapinei administrate anterior sau in timpul tratamentului cu carbamazepina (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitenta a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Aceasta crestere a clearance-ului a redus expunerea sistemica la quetiapina (evaluata prin valoarea ASC), in medie cu 13% fata de expunerea in timpul administrarii quetiapinei in monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienti s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinta a acestei interactiuni, poate aparea scaderea concentratiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.

Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a determinat o crestere semnificativa a clearance-ului plasmatic pentru quetiapina cu aproximativ 450%. La pacientii la care se administreaza un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapina trebuie inceput doar daca medicul considera ca avantajele tratamentului cu quetiapina depaseste riscurile intreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuala modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic sa fie treptata si, daca este cazul, acesta sa fie inlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi si pct. 4.4).

Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificata semnificativ de administrarea concomitenta a antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP3A4 si CYP2D6).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificata in mod semnificativ in urma administrarii concomitente a antipsihoticelor risperidona sau haloperidol. Utilizarea concomitenta a comprimatelor de quetiapina si tioridazina a provocat o crestere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificata in urma administrarii concomitente cu cimetidina. Farmacocinetica litiului nu a fost modificata in cazul administrarii concomitente cu quetiapina.

Intr-un studiu randomizat cu o durata de 6 saptamani, in cadrul caruia s-a comparat administrarea concomitenta de litiu si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu placebo si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta, a fost observata o

incidenta mai mare a evenimentelor extrapiramidale (in special tremor), somnolentei si cresterii in greutate in grupul caruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat asociat placebo (vezi si pct. 5.1).

Farmacocinetica valproatului de sodiu si quetiapinei nu au fost modificate intr-o masura relevanta clinic in cazul administrarii concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii si adolescenti care au primit valproat, quetiapina sau ambele a observat o incidenta mai mare de aparitie a leucopeniei si neutropeniei la grupul tratat cu combinatia de medicamente comparativ cu grupurile de monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de interactiune cu medicamente utilizate in mod obisnuit pentru boli cardiovasculare.

Se recomanda prudenta in administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se stie ca provoaca dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive in imunoevaluarea enzimatica pentru metadona si antidepresive triciclice la pacientii carora li s-a administrat quetiapina. Confirmarea rezultatelor discutabile in ceea ce priveste imunoevaluarea printr-o tehnica adecvata cromatografica este recomandata.

Sarcina
Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderata de date publicate din evolutia sarcinilor expuse (intre 330-1000 de sarcini duse la termen), colectate atat de la cazuri individuale cat si din studii observationale, nu sugereaza un risc crescut de malformatii cauzate de tratament. Totusi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitiva. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina ar trebui sa fie utilizata in timpul sarcinii doar daca beneficiile justifica riscurile potentiale.

Trimestrul al treilea

Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapina) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat cazuri de agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excretia quetiapinei in laptele matern, se pare ca la doze terapeutice excretia quetiapinei este inconstanta. In lipsa unor date ferme, trebuie luata o decizie cu privire la intreruperea alaptarii sau a tratamentului cu quetiapina, luand in considerare beneficiile alaptarii la san pentru copil si beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilitatii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la cresterea prolactinemiei au fost observate la soareci, desi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranta).

Condus auto
Avand in vedere ca efectele sale se manifesta in principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina poate afecta activitatile care necesita vigilenta si poate provoca somnolenta. De aceea, pacientii vor fi sfatuiti sa nu conduca sau sa foloseasca utilaje pana la cunoasterea sensibilitatii individuale la aceasta.

Reactii adverse
Reactiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate in cazul utilizarii quetiapinei (≥10%) sunt somnolenta, ameteli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (intrerupere), cresteri ale valorilor trigliceridelor plasmatice, cresteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scaderea colesterolului HDL, crestere ponderala, scaderea hemoglobinei si simptome extrapiramidale.

Incidenta reactiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapina este prezentata in tabelul de mai jos (Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizatiilor Internationale pentru Stiinte Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabelul 1 Reactii adverse asociate cu tratamentul cu quetiapina

Frecventele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Vezi pct.4.4

Somnolenta poate aparea, de regula, in timpul primelor doua saptamani de tratament si ea dispare in general odata cu administrarea continua a quetiapinei.

A fost observata o crestere asimptomatica (trecerea de la normal la LSN mai mare 3 ori, in orice moment) a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienti la care se administreaza quetiapina. Aceste cresteri au fost, de obicei, reversibile in cazul administrarii continue a quetiapinei.

Similar altor antipsihotice cu activitate adrenergica alfa1, quetiapina poate induce hipotensiune arteriala ortostatica de obicei, asociata cu ameteli, tahicardie si, la unii pacienti, sincopa, in special in timpul perioadei initiale a tratamentului. (Vezi pct. 4.4).

Calculul frecventei acestor RA a fost facut din datele obtinute dupa punerea pe piata a quetiapinei cu eliberare imediata.

Glicemie in conditii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandiala ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/L) cel putin o data.

O crestere a frecventei de aparitie a disfagiei la tratamentul cu quetiapina vs. placebo a fost observata in studiile clinice pentru depresie bipolara.

Pe baza cresterii ponderale cu mai mare 7% fata de valoarea initiala. Apare predominant in timpul primelor saptamani de tratament la adulti.

In cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapina in monoterapie care au evaluat simptomele acute de intrerupere au fost observate cel mai frecvent urmatoarele simptome ale sindromului de intrerupere: insomnie, greata, cefalee, diaree, varsaturi, ameteli si iritabilitate. Incidenta acestor reactii a descrescut semnificativ la o saptamana dupa intreruperea tratamentului.

Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienti ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienti mai mic18 ani) la cel putin o determinare.

Colesterol ≥240mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienti ≥18 ani) in cel putin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienti mai mic 18 ani) in cel putin o ocazie. O crestere a colesterolului LDL de ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost observata foarte frecvent. Modificarea medie in randul pacientilor care au avut aceasta crestere a fost 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

Vezi mai jos.

Trombocite ≥100 x 109/l in cel putin o ocazie.

Pe baza rapoartelor din studiile clinice a evenimentelor adverse, cresterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine nu este asociata cu sindrom neuroleptic malign.

Prolactinemia (pacienti mai mare 18 ani): mai mare 20μg/L (mai mare 869,56 pmol/l) barbati; mai mare 30μg/l (mai mare 1304,34 pmol/l) femei in orice moment.

Poate duce la caderi.

Colesterolul HDL: mai mic 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la barbati; mai mic 50 mg/dl (1.282 mmol/l) femei in orice moment.

Incidenta la pacienti care au o schimbare a QTc de la mai mic 450 msec la ≥450 msec, cu o crestere ≥ 30 msec. In studiile placebo controlate cu quetiapina modificarea medie si incidenta schimbarii la pacienti, la un nivel clinic semnificativ, este similara intre quetiapina si placebo.

Trecerea de la mai mare 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la ce putin o determinare.

Cazurile de ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate in timpul tratamentului cu quetiapina comprimate cu eliberare prelungita sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Vezi pct. 5.1

Scaderea valorilor hemoglobinei pana la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) barbati, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) femei, cel putin o data a aparut la 11% dintre pacientii tratati cu quetiapina in cazul tuturor studiilor. Pentru acesti pacienti, scaderea maxima medie a hemoglobinei in orice moment a fost -1,50 g/dl.

Aceste rapoarte au aparut frecvent cand se stabileste diagnosticul de tahicardie, ameteli, hipotensiune arteriala ortostatica si/sau boli cardiace/respiratorii de baza

Pe baza modificarii de la valoarea initiala normal la o valoare cu potentiala importanta clinic, in orice moment, in toate studiile clinice. Modificarile la T4 total, T4 liber, T3 total si T3 liber sunt definite ca mai mic 0,8 x LLN (pmol/l), iar modificarile la TSH sunt mai mare 5 mIU/l, in orice moment.

Pe baza ratei crescute de varsaturi la pacienti varstnici (cu varsta ≥65 ani).

Modificare de la valoarea initiala mai mare =1,5 x 109/l la mai mic 0,5 x 109/l, in orice moment al tratamentului.

Pe baza modificarii de la valoarea initiala normal la o valoare cu potentiala importanta clinic, in orice moment, in toate studiile clinice. Modificarile la eozinofile sunt definite ca mai mare 1x 109 celule/l, in orice moment.

Pe baza modificarii de la valoarea initiala normal la o valoare cu potentiala importanta clinic, in orice moment, in toate studiile clinice. Modificarile la WBC sunt definite ca ≤ 3X109celule/l, in orice moment.

Pe baza rapoartelor de evenimente adverse ale sindromului metabolic din toate studiile clinice cu quetiapina.

In studiile clinice. la unii pacienti a fost observata o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic legati de greutate, glicemie si lipide (vezi pct. 4.4).

Vezi pct.4.6.

Poate sa apara la initierea tratamentului sau aproape de initierea tratamentului si poate fi asociata cu hipotensiune arteriala si/sau sincopa. Frecventa se bazeaza pe rapoartele de evenimente adverse privind bradicardia si de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapina.

Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat.

In urma administrarii de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculara, moarte subita cardiaca, stop cardiac si torsada varfurilor, acestea fiind considerate efecte de clasa.

Reactiile adverse cutanate severe (RACS), incluzand sindromul Stevenss-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET) si reactia medicamentului cu eozinofilie si simptome sistemice (RMESS) au fost raportate foarte rar in timpul tratamentului quetiapina.

Copii si adolescenti

Acelesi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulti trebuie avute in vedere si in cazul copiilor si adolescentilor. Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse care apar cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, fata de populatia adulta sau reactiile adverse care nu au fost identificate la populatia adulta.

Tabelul 2. Reactii adverse asociate cu tratamentul cu quetiapina la copii si adolescenti care apar cu o frecventa mai mare decat la adulti sau care nu au fost identificate la populatia adulta.

Frecventa reactiilor adverse a fost ierarhizata astfel: foarte frecvente (mai mare 1/10), frecvente (mai mare 1/100, mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare 1/1000, mai mic 1/100), rare (mai mare 1/10000, mai mic 1/1000) si foarte rare (mai mic 1/10000).

Concentratiile plasmatice ale prolactinei (pacienti mai mic 18 ani): mai mare 20 μg/l (mai mare 869,56 pmol/l) la baieti; mai mare 26 μg/l (mai mare 1130,428 pmol/l) la fetite la orice moment. Mai putin de 1% din pacienti au prezentat o crestere a valorii de prolactina mai mare 100 μg/l.

Pe baza modificarilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate dupa criteriile Institutului National de Sanatate) sau cresterea mai mare 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau mai mare 10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment in 2 studii pe termen scurt (3-6 saptamani) placebo controlate la copii si adolescenti.

Nota: frecventa este concordanta cu cea observata la adulti, dar poate avea implicatii clinice diferite la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Vezi pct. 5.1

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Simptome

In general, semnele si simptomele raportate se datoreaza exagerarii efectelor farmacologice cunoscute ale substantei active, de exemplu ameteli si sedare, tahicardie si hipotensiune arteriala.

Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliza, deprimare respiratorie, retentie urinara, confuzie, delir si/sau agitatie, coma si deces. Pacientii cu boala cardiovasculara preexistenta severa au un risc crescut de aparitie a efectelor adverse la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipertensiune arteriala ortostatica).

Tratamentul supradozajului

Nu exista niciun antidot specific pentru quetiapina. In cazul manifestarilor severe, posibilitatea implicarii mai multor medicamente trebuie sa fie luata in considerare si sunt recomandate proceduri de terapie intensiva, inclusiv eliberarea si mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, asigurandu-se oxigenarea si ventilatia corespunzatoare, monitorizarea si intretinerea functiilor aparatului cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacientii cu delir si agitatie si sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi tratati cu fisostigmina, 1-2 mg (sub monitorizarea continua a EKG). Aceasta nu este recomandata ca un tratament standard, din cauza potentialului efect negativ al fisostigminei asupra conductibilitatii cardiace. Fisostigmina poate fi folosita daca nu exista modificari ale EKG. A nu se utiliza fisostigmina in cazul aritmiilor sau oricarui grad de bloc cardiac sau largire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbtiei in caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat in intoxicatia severa, iar daca este posibil la maximum o ora dupa ingestie.

Administrarea de carbune activat trebuie avuta in vedere.

In caz de supradozaj, hipotensiunea arteriala refractara trebuie tratata cu masuri adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasa de lichide si/sau agenti simpatomimetici. Adrenalina si dopamina ar trebui evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arteriala prin stabilirea blocadei alfa indusa de quetiapina.

Supravegherea medicala atenta si monitorizarea pacientului vor fi continuate pana la recuperarea acestuia.

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, exista o intarziere a perioadei de sedare maxima si a perioadei cu puls maxim, precum si prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapina cu eliberare imediata.

In cazul supradozajului cu quetiapina cu eliberare prelungita, a fost raportata formarea unui bezoar gastric si se recomanda examene imagistice in scop diagnostic care sa conduca tratamentul ulterior. Lavajul gastric de rutina poate sa nu fie eficient in indepartarea bezoarului din cauza consistentei lipicioase a masei asemanatoare gumei.

In unele cazuri a fost efectuata cu succes indepartarea endoscopica a bezoarului de cauza medicamentoasa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice; diazepine, tiazepine si oxazepine, codul ATC: N05AH04 Mecanism de actiune

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina si metabolitul activ prezent in plasma umana, norquetiapina interactioneaza cu o gama larga de receptori ai neurotransmitatorilor. Quetiapina si norquetiapina prezinta afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) si receptorii dopaminergici D1 si D2. Se considera ca aceasta actiune combinata de antagonism la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 fata de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietatile clinice antipsihotice si la simptomele extrapiramidale (SEP) reduse ale quetiapinei comparativ cu antipsihoticele tipice. Quetiapina si norquetiapina nu au nici o afinitate apreciabila la receptorii benzodiazepinici, dar prezinta o afinitate ridicata la receptorii histaminergici si α1-adrenergici si afinitate moderata la receptorii α2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, o afinitate scazuta sau nu are deloc pentru receptorii muscarinici, in timp ce norquetiapina are afinitate moderata pana la ridicata la mai multi receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anti-colinergice (efecte muscarinice).

Inhibarea NET si actiunea partial agonista asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutica a quetiapinei ca antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activa in testele pentru activitatea antipsihotica, cum ar fi evitarea conditionata. De asemenea, ea blocheaza actiunea agonistilor dopaminei, evaluata fie comportamental, fie electrofiziologic si creste concentratiile metabolitilor dopaminei, un indice neurochimic al blocarii receptorului D2.

In testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferita de antipsihoticele standard si are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesiva a receptorului dopaminergic D2 dupa administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o usoara catalepsie la dozele care blocheaza eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivitati pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizarii la nivelul mezolimbic, dar fara implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, dupa administrarea pe termen lung. Dupa administrarea pe termen scurt si lung, quetiapina manifesta un potential minim de aparitie a distoniei la maimutele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinica

Schizofrenie

Eficacitatea quetiapinei sub forma de comprimate cu eliberare prelungita in tratamentul schizofreniei a fost demonstrata intr-un studiu cu durata de 6 saptamani placebo-controlat efectuat la pacienti care intruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie si intr-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata la quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita la pacienti cu schizofrenie tratati in ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabila rezultata in studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finala, fata de valoarea sa initiala la debutul studiului. Administrarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita in doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi si 800 mg pe zi a fost asociata cu imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important in cazul administrarii dozelor de 600 mg pe zi si 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Intr-un studiu de schimbare a medicatiei cu durata de 6 saptamani, controlat activ, principala variabila rezultata a fost proportia pacientilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care intrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacitatii sau al caror scor PANSS crestea cu 20% sau mai mult intre vizite. In cazul pacientilor stabili care utilizau tratament cu quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata 400 mg in doze de pana la 800 mg, eficacitatea s-a mentinut si dupa ce pacientii au fost trecuti pe tratament cu quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita intr-o doza echivalenta, administrata insa o singura data pe zi.

Intr-un studiu de lunga durata la pacienti cu schizofrenie stabilizati clinic care au urmat un tratament de intretinere cu quetiapina cu eliberare prelungita timp de 16 saptamani, s-a dovedit ca quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderilor. Riscul estimat de recadere dupa 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare prelungita, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reactii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapina cu eliberare prelungita timp de pana la 9 luni (medie de 7 luni) In mod particular, s-au raportat reactii adverse corelate cu SEP si cresterea ponderala, dar acestea nu s-au accentuat in cazul continuarii tratamentului cu quetiapina cu eliberare prelungita.

Tulburare bipolara

In doua studii cu quetiapina administrata in monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioara fata de placebo in tratamentul episoadelor de manie moderate pana la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluata la 3 si la 12 saptamani. Eficacitatea quetiapinei sub forma de comprimate cu eliberare prelungita a fost demonstrata comparativ cu placebo intr-un studiu diferit, cu durata de 3 saptamani. Quetiapina cu eliberare prelungita s-a administrat in doze de 400 pana la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei in asociere cu divalproex sau litiu in episoadele de manie moderat – severe la 3 si 6 saptamani sunt

limitate; cu toate acestea, terapia asociata a fost bine tolerata. Datele au evidentiat un efect aditiv in saptamana 3. Un al doilea studiu nu a evidentiat un efect aditiv in saptamana 6.

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu episoade depresive din cadrul tulburarii bipolare tip I sau tip II, quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita administrata in doza de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in scaderea scorului MADRS total.

In alte 4 studii clinice cu durata de 8 saptamani efectuate la pacienti cu episoade depresive moderate pana la severe din cadrul tulburarii afectiva bipolara tip I sau II, quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata administrata in doze de 300 mg si 600 mg a fost semnificativ superior fata de placebo in: imbunatatirea medie a scorului MADRS total, raspunsul terapeutic definit ca imbunatatire cu minim 50% a MADRS total, in comparatie cu scorul initial. Nu s-a inregistrat nicio diferenta de marime a efectului la pacientii tratati cu doza de 300 mg quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata fata de cei tratati cu doza de 600 mg.

In faza de continuare a doua dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul ca tratamentul de lunga durata, la pacientii care au raspuns la quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata in doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, in comparatie cu placebo, in cazul simptomelor depresive, dar nu si in cazul simptomelor maniacale.

In doua studii de prevenire a recurentei care au evaluat quetiapina administrata in asociere cu stabilizatorii de dispozitie, la pacientii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioara monoterapiei cu stabilizatori ai dispozitiei, in ceea ce priveste prelungirea timpului pana la prima recadere a oricarui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrata de 2 ori pe zi, pana la o doza totala de 400-800 mg, in asociere cu litiu sau valproat.

Intr-un studiu randomizat cu durata de 6 saptamani cu litiu si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu placebo si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta, diferenta in imbunatatirea medie a YMRS intre grupul tratat cu litiu si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si grupul tratat cu placebo si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita a fost de 2,8 puncte, iar rata de raspuns terapeutic (definit ca imbunatatirea cu 50% pe scala YMRS comparativ cu valoarea initiala a fost de 11% (79% in grupul cu terapie asociata cu litiu comparativ cu 68% in grupul cu terapie asociata cu placebo).

Intr-un studiu de lunga durata (cu durata de pana la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurentei la pacienti tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioara fata de placebo in ceea ce priveste durata de timp pana la aparitia unui nou eveniment de tulburare bipolara (maniacal, mixt sau depresiv) la pacientii cu tulburare bipolara de tip I. Numarul de pacienti cu un eveniment de tulburare bipolara a fost de 91 (22,5%) in grupul cu quetiapina, 208 (51,5%) in grupul cu placebo si 95 (26,1%) in grupul cu litiu. La pacientii care au raspuns la quetiapina, cand s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapina cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul ca o trecere la tratamentul cu litiu nu pare sa se asocieze cu o crestere a duratei de timp pana la recurenta unui eveniment de tulburare bipolara.

Episoade depresive majore in cadrul TDM

Doua studii de scurta durata (6 saptamani) au inclus pacienti care au prezentat un raspuns inadecvat la cel putin un antidepresiv. Administrarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita in doze de 150 mg si 300 mg/zi, ca terapie adjuvanta la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilina, bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina sau venlafaxina) a demonstrat superioritate fata de monoterapia cu un medicament antidepresiv in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranta tratamentului de lunga durata la pacientii cu TDM nu au fost evaluate in cazul terapiei adjuvante, insa acestea au fost evaluate la pacientii adulti tratati cu monoterapie (vezi mai jos).

Urmatoarele studii au fost efectuate cu quetiapina administrata sub forma de comprimate cu eliberare prelungita administrata in monoterapie; totusi quetiapina este indicata numai pentru utilizarea ca si terapie adjuvanta:

In cadrul a 3 din patru studii cu durata scurta (de pana la 8 saptamani) efectuate la pacientii cu tulburare depresiva majora, administrarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, in doze de 50 mg, 150 mg si 300 mg pe zi in monoterapie a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

In cadrul unui studiu cu privire la preventia recaderilor efectuat in monoterapie, pacientii cu episoade depresive stabilizati cu tratament in regim deschis cu quetiapina administrata timp de cel putin 12 saptamani au fost randomizati in grupul de tratament cu quetiapina o data pe zi, fie in grupul placebo timp de pana la 52 de saptamani. Doza medie de quetiapina in timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenta recaderii a fost de 14,2% la pacientii tratati cu quetiapina si de 34,4% la pacientii din grupul placebo.

In cadrul unui studiu de scurta durata (9 saptamani) efectuat la pacienti varstnici fara dementa (cu varsta cuprinsa intre 66 si 89 de ani) cu tulburare depresiva majora, quetiapina administrata in doza variabila in intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste ameliorarea simptomelor de depresie, evaluata prin imbunatatirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). In cadrul acestui studiu, pacientilor repartizati randomizat in grupul de tratament cu quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita li s-a administrat doza de 50 mg pe zi in zilele 1-3, doza a putut fi crescuta la 100 mg pe zi in ziua 4, la 150 mg pe /zi in ziua 8 si pana la 300 mg pe zi in functie de raspunsul clinic si tolerabilitatea individuala. Doza medie de quetiapina a fost de 160 mg pe zi. Cu exceptia incidentei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 si „Siguranta clinica” de mai jos), tolerabilitatea pacientilor varstnici la administrarea de quetiapina o data pe zi a fost comparabila cu cea observata la adulti (cu varsta cuprinsa intre 18 si 65 de ani). Procentul de pacienti randomizati, cu varsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranta clinica

In studiile clinice de scurta durata, placebo controlate, efectuate la pacienti cu schizofrenie si episoade maniacale in cadrul tulburarii bipolare, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost similara cu cea observata in cazul administrarii de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapina si 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara: 11,2% pentru quetiapina si 11,4% pentru placebo). In studii clinice de scurta durata, placebo controlate, efectuate la pacienti cu TMD si depresie bipolara, au fost observate incidente mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacientii tratati cu quetiapina comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. In studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienti cu episoade depresive din tulburarea afectiva bipolara, incidenta totala a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapina comparativ cu 3,8% pentru placebo. In studiile clinice de scurta durata, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienti cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% in cazul quetiapinei sub forma de comprimate cu eliberare prelungita si de 3,2% in cazul placebo. In cadrul unui studiu clinic de scurta durata, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienti varstnici cu tulburare depresiva majora, incidenta cumulata a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% in cazul quetiapinei si 2,3% in cazul placebo. Atat in cazul depresiei din cadrul tulburarii bipolare, cat si in cazul TDM incidenta reactiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburari extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, neliniste, contractii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie si rigiditate musculara) nu a depasit 4% in nici un grup de studiu.

In cadrul studiilor clinice de scurta durata, placebo controlate (cu durata de la 3 pana la 8 saptamani), cu doza fixa (50 pana la 800 mg/zi), valoarea medie a cresterii in greutate la pacientii tratati cu quetiapina a variat intre 0,8 kg in cazul dozei de 50 mg/zi, si 1,4 kg in cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o crestere mai mica in cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg in cazul pacientilor carora li s-a administrat placebo. Procentul pacientilor tratati cu quetiapina a caror greutate a crescut

cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnica de 50 mg, pana la 15,5% pentru doza zilnica de 400 mg (cu o crestere in greutate mai mica pentru dozele zilnice de 600 si de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durata de 6 saptamani care a comparat utilizarea asociata de litiu si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu placebo si quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la pacienti adulti cu manie acuta a aratat ca asocierea quetiapinei comprimate cu eliberare prelungita cu litiu determina la mai multe reactii adverse (63% comparativ cu 48% in cazul administrarii de quetiapina comprimate cu eliberare prelungita si placebo). Rezultatele referitoare la siguranta au aratat o incidenta mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu litiu si la 6,6% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo, majoritatea constand in tremor, raportat la 15,6% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu litiu si la 4,9% dintre pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo. Incidenta somnolentei a fost mai mare in grupul cu terapie asociata quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociata quetiapina comprimate cu eliberare prelungita cu placebo (5,5%). In plus, un procent mai mare de pacienti tratati in grupul cu terapie asociata cu litiu (8,0%) au prezentat crestere ponderala (≥7%) la sfarsitul tratamentului, comparativ cu pacientii din grupul cu terapie asociata cu placebo (4,7%).

Studiile de lunga durata referitoare la preventia recaderii au avut o perioada deschisa (de la 4 la 36 de saptamani) in cursul careia pacientii au fost tratati cu quetiapina, urmata de o perioada randomizata

in cursul careia pacientii au fost repartizati in grupul de tratament cu quetiapina sau in grupul la care s- a administrat placebo. In cazul pacientilor randomizati in grupul de tratament cu quetiapina, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg si, la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea in greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa. In cazul pacientilor randomizati in grupul la care s-a administrat placebo, cresterea in greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la saptamana 48 a perioadei randomizate, cresterea medie in greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile initiale din perioada deschisa.

In studiile placebo-controlate efectuate la pacientii varstnici cu psihoze in cadrul dementei, incidenta evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienti ani nu a fost mai mare decat la pacientii tratati cu quetiapina fata de cei la care s-a administrat placebo.

In toate studiile placebo controlate cu administrare in monoterapie efectuate la pacientii cu numar de neutrofile la intrarea in studiu ≥ 1,5 x 109/l, incidenta de aparitie a cel putin unei determinari de neutrofile mai mic 1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacientii tratati cu quetiapina fata de 1,5% la pacientii la care

s-a administrat placebo. Incidenta modificarii la mai mare 0,5- mai mic 1,0 x 109/l a fost aceeasi (0,2%) atat la pacientii tratati cu quetiapina, cat si la pacientii tratati cu placebo. In toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ) la pacientii cu un numar de neutrofile ≥1,5 x 109/l la intrarea in studiu, incidenta de aparitie a cel putin unei determinari de neutrofile mai mic 1,5 x 109/l a fost de 2,9% si de mai mic 0,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacientii tratati cu quetiapina.

Tratamentul cu quetiapina a fost asociat cu scaderi mici ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Incidenta de schimburi in TSH a fost de 3,2% pentru quetiapina comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenta reciproca, schimburi potential clinic semnificativa a T3 sau T4 si TSH, in aceste studii au fost rare, iar modificarile observate in nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total si liber a fost maxima in primele sase saptamani de tratament cu quetiapina, cu nici o reducere suplimentara in timpul tratamentului pe termen lung.

Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, intreruperea tratamentului cu quetiapina a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total si liber, indiferent de durata tratamentului.

Cataracta/opacifierea cristalinului

Intr-un studiu clinic privind evaluarea potentialului cataractogenic al administrarii de quetiapina (200- 800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacientii cu schizofrenie sau cu tulburari schizoafective, procentul de pacienti cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai

mare in cazul administrarii quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidona (10%) la pacientii cu cel putin 21 de luni de la expunere.

Copii si adolescenti

Eficacitate clinica

Eficacitatea si siguranta quetiapinei au fost evaluate intr-un studiu placebo controlat, cu durata de 3 saptamani efectuat pentru indicatia de episoade maniacale (n = 284 pacienti din SUA cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani). Aproximativ 45% din populatia de pacienti a fost diagnosticata si cu ADHD. In plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 saptamani pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani). Din ambele studii au fost exclusi pacientii despre care se cunostea ca nu raspund la terapia cu quetiapina. Tratamentul cu quetiapina a fost initiat cu doza de 50 mg pe zi, iar in ziua a doua a fost crescuta la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustata treptat pana la o doza tinta (400-600 mg pe zi in manie si 400-800 mg pe zi in schizofrenie), prin cresterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrata in doua sau trei prize zilnice.

In studiul efectuat la pacientii cu manie, variatia medie a scorului YMRS total la finalul studiului fata de valorile initiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapina 400 mg pe zi si – 6,56 pentru quetiapina 600 mg pe zi. Rata de raspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapina de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapina de 600 mg pe zi si de 37% in grupul la care s-a administrat placebo.

Intr-un studiu efectuat la pacienti cu schizofrenie, variatia medie a scorului PANSS total la finalul studiului fata de valorile initiale (tratament cu substanta activa comparativ cu administrare de placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapina in doza de 400 mg pe zi si de –9,29 pentru quetiapina in doza de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutica cu administrare de quetiapina in doza mica (400 mg pe zi), nici cea cu administrare de doza mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare fata de placebo in ceea ce priveste procentul de pacienti care au obtinut un raspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atat in manie, cat si in schizofrenie, administrarea de doze mai mari a determinat rate de raspuns mai mici.

Intr-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, efectuat cu quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu depresie bipolara, eficacitatea nu a fost demonstrata.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de intretinere sau de prevenire a recurentelor la acest grup de varsta.

Siguranta clinica

In studiile clinice de scurta durata efectuate cu quetiapina la pacientii copii si adolescenti descrise mai sus, incidenta SEP in bratul activ vs. placebo a fost de 12,9% vs. 5,3% in schizofrenie, 3,6% vs. 1,1% in tulburarea bipoara si 1,1% vs. 0% in depresia bipolara. Incidenta cresterii in greutate ≥ 7% a greutatii corporale in bratul activ vs. placebo a fost de 17% vs. 2,5% in schizofrenie si tulburarea bipoara si 12,5% vs. 6% in depresia bipolara. Incidenta evenimentelor asociate suicidului in bratul activ vs. placebo a fost de 1,4% vs. 1,3% in schizofrenie, 1,0% vs. 0% in tulburarea bipoara si 1,1% vs. 0% in depresia bipolara. In perioada extinsa de urmarire post-tratament din studiul depresiei bipolare, la doi pacienti au existat doua evenimente suplimentare legate de suicid, unul dintre pacienti fiind in tratament cu quetiapina la momentul evenimentului.

Siguranta pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 saptamani, reprezentand o extensie a studiilor de scurta durata (n = 380 pacienti), cu administrare de quetiapina in doze variabile, cuprinse intre 400 si 800 mg pe zi, a oferit date de siguranta suplimentare. Cresterea tensiunii arteriale a fost raportata la copii si adolescenti in timp ce cresterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale si cresterea prolactinemiei, au fost raportate cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti fata de adulti (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dupa efectuarea ajustarii variatiilor greutatii in functie de ritmul normal de crestere pe termen lung s-a considerat ca variatia greutatii cu cel putin ½ de deviatie standard fata de valoarea

initiala a IMC (indicelui de masa corporala) reprezinta o crestere semnificativa clinic a greutatii; 18,3% din pacientii tratati cu quetiapina au intrunit acest criteriu dupa 26 saptamani de tratament.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Quetiapina are o absorbtie buna dupa administrarea orala. In cazul utilizarii de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita concentratiile plasmatice maxime pentru quetiapina si norquetiapina se ating la aproximativ 6 ore dupa administrare (Tmax). Valoarea maxima a concentratiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei si norquetiapinei sunt liniare pentru doze de pana la 800 mg pe zi. In cazul in care quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita este administrata o data pe zi si comparata cu aceeasi doza de quetiapina fumarat sub forma de comprimate cu eliberare imediata administrata in doua prize zilnice, ariile de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) sunt echivalente, dar, la starea de echilibru, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este cu 13% mai mica. Cand administrarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita este comparata cu utilizarea de quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare imediata, ASC a metabolitului norquetiapina este cu 18% mai mica.

Intr-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilitatii quetiapinei administrata sub forma de comprimate cu eliberare prelungita, ingestia concomitenta a unei mese hiperlipidice a determinat o crestere semnificativa a Cmax de aproximativ 50% si o crestere a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul ca efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi si mai mare. In schimb, mesele usoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomanda ca quetiapina sub forma de comprimate cu eliberare prelungita sa se administreze o data pe zi, fara alimente.

Distributie

Quetiapina este legata in proportie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina este metabolizata hepatic in proportie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat reprezinta mai putin de 5% din total masurat in urina si materiile fecale, dupa administrarea de quetiapina marcata cu izotop radioactiv.

In studiile in vitro s-a stabilit ca CYP3A4 este principala enzima a citocromului P450 responsabila pentru metabolizarea quetiapinei. In principal se formeaza norquetipina si este eliminata prin CYP3A4.

Quetiapina si mai multi dintre metabolitii sai (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observa doar la concentratiile de aproximativ 5 pana la 50 de ori mai mari decat cele observate la doze cuprinse intre 300 si 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este putin probabil ca in urma administrarii quetiapinei concomitent cu alte medicamente sa faciliteze inhibarea semnificativa din punct de vedere clinic a metabolizarii celeilalte substante prin intermediul citocromului P450. Studiile la animale au aratat ca quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, intr-un studiu de interactiune specifica la pacientii psihotici, nu a fost observata nici o crestere in activitatea citocromului P450 dupa administrarea de quetiapinei.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al quetiapinei si norquetiapinei este de aproximativ 7 si 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat in urina si 21% in materiile fecale, cu mai putin de 5% din radioactivitatea totala, reprezentand medicament care nu a fost metabolizat. Fractia molara dintre quetiapina libera si metabolit plasmatic uman activ de norquetiapina excretata in urina este mai mic 5%.

Grupe speciale de pacienti

Sex:

Farmacocinetica quetiapinei nu difera intre barbati si femei.

Varstnici:

Clearance-ul mediu al quetiapinei la varstnici este cu aproximativ 30 pana la 50% mai mic decat cel observat la adulti cu varsta de 18 si 65 de ani.

Insuficienta renala:

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scazut cu aproximativ 25% la subiectii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile individuale ale clearance-ului sunt in intervalul de subiectii normali.

Insuficienta hepatica:

Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienta hepatica cunoscuta (ciroza alcoolica stabila). Deoarece quetiapina este metabolizata hepatic, concentratiile plasmatice crescute apar la pacientii cu insuficienta hepatica. Ajustarea dozei poate fi necesara la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice au fost studiate pe un esantion de 9 copii cu varsta intre 10 si 12 ani si 12 adolescenti, care se aflau in tratament in perioada de platou cu doze de quetiapina 400 mg de doua ori pe zi. In perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii si adolescenti (intre 10 si 17 ani), au fost in general similare adultilor, cu toate ca Cmax la copii a fost la limita superioara a valorilor observate la adulti. Valorile ASC si Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% si respectiv 49% la copii (10-12 ani) si 28% si respectiv 14% la adolescenti (13-17 ani), comparativ cu adultii.

Nu exista informatii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungita la copii si adolescenti.

5.3. Date preclinice de siguranta

Nu a existat nicio dovada de genotoxicitate intr-o serie de studii de genotoxicitate in vitro si in vivo. La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanta clinica, au fost observate urmatoarele modificari, care pana in prezent nu au fost confirmate in studii clinice de lunga durata:

La sobolani, a fost observata depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimute s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scadere a concentratiilor plasmatice ale T3, scaderea hemoglobinemiei si reducerea numarului de eritrocite si leucocite; si, la caini, opacifierea cristalinului si cataracta. (Pentru cataracta/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Intr-un studiu privind toxicitatea embriofetala la iepuri, incidenta flexurii carpo/tarsale a fost crescuta. Acest efect a aparut concomitent cu efecte materne evidente, precum o crestere redusa a greutatii corporale. Aceste efecte au aparut la valori de expunere cele obtinute dupa administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanta acestei constatari nu este cunoscuta.

Intr-un studiu de fertilitate efectuat la sobolani, s-au observat reducere limitata a fertilitatii la masculi si sarcini false, durata prelungita a stresului, cresterea intervalului precoital, reducere a frecventei perioadelor de gestatie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute si nu sunt relevante in mod direct pentru om, datorita diferentelor interspecii in controlul hormonal al reproducerii.