Indicatii
Cefalee severa sau rezistenta, faza initiala a atacurilor migrenoase usoare si moderate.
Dozaj
Doze Adulti:
Doza pentru o data este de 1 comprimat Quarelin. Se administreaza de 2-3 ori pe zi. Doza maxima este de 3 comprimate Quarelin pe zi.
Copii si adolescenti:
Utilizarea drotaverinei la copii si adolescenti nu a fost evaluata in studii clinice.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie administrat fara a fi mestecat, cu o cantitate de lichid.
Contraindicatii
Quarelin nu trebuie utilizat la pacienti cu:
- Hipersensibilitate la metamizol, drotaverina, cafeina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, sau hipersensibilitate la alti derivati de pirazolona (de exemplu fenazona, propifenazona) sau la pirazolidine (de exemplu fenilbutazona, oxifenbutazona), inclusiv agranulocitoza manifestata anterior cu una dintre aceste substante.
- Granulocitopenie (mai mic de 1500/mm3) sau antecedente de agranulocitoza de diverse cauze, incluzand agranulocitoza dupa administrarea oricareia dintre substantele mentionate mai sus.
Insuficienta a maduvei hemato-formatoare (de exemplu, dupa administrarea de citostatice) sau afectiuni ale sistemului hematopoietic. - Antecedente de bronhospasm sau alte reactii anafilactoide (de exemplu urticarie, rinita, angioedem) la analgezice, cum sunt: salicilati (acid acetilsalicilic), paracetamol, diclofenac, ibuprofen, indometacin, naproxen.
- Porfirie hepatica acuta intermitenta (risc de declansare a atacurilor de porfirie).
- Deficit congenital de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (risc de hemoliza).
- Insuficienta renala severa.
- Insuficienta hepatica severa.
- Insuficienta cardiaca severa (sindromul de debit cardiac scazut).
- Alaptare (vezi pct. 4.6).
- Primul si ultimul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.6).
- Copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani).
Atentionari
Drotaverina
In caz de hipotensiune arteriala, este necesara administrarea cu prudenta crescuta a acestui medicament.
Metamizol
Rar, in cursul administrarii pot sa apara reactii adverse care pun viata in pericol, induse de metamizol: agranulocitoza si socul anafilactic, care pot evolua pana la deces. De aceea, in caz de afectare anterioara a hematopoiezei (de exemplu pacienti tratati cu citostatice) sau de modificari ale hemoleucogramei, administrarea trebuie evitata sau se poate face numai sub supraveghere medicala, cu controlul regulat al hemoleucogramei.
Agranulocitoza: este un proces imunoalergic care dureaza cel putin o saptamana. Aceasta reactie este foarte rara, dar poate fi severa, poate pune viata in pericol si poate duce la deces. Nu este dependenta de doza si poate sa apara oricand in cursul tratamentului. Toti pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa administrarea medicamentului si sa se adreseze imediat medicului daca apar oricare dintre urmatoarele semne sau simptome, posibil corelate cu neutropenia: febra, frisoane, dureri in gat, ulceratii la nivelul cavitatii bucale.
Daca apare neutropenia (mai mic de 1500 neutrofile/mm3), tratamentul trebuie intrerupt imediat si controlata de urgenta hemoleucograma completa, care trebuie apoi repetata, pana la revenirea valorilor la normal.
Pancitopenie: la aparitia pancitopeniei, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie monitorizata hemoleucograma completa pana la revenirea valorilor la normal. Toti pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului daca in timpul tratamentului cu metamizol apar semne si simptome sugestive pentru discrazii sanguine (de exemplu stare generala de rau, infectii, febra persistenta, echimoze, hemoragie, paloare).
Socul anafilactic: apare, in principal, la pacienti sensibili. De aceea, metamizolul trebuie prescris cu prudenta la pacienti astmatici si la cei atopici (vezi pct. 4.3).
Reactii cutanate severe
La administrarea metamizolului au fost raportate reactii cutanate care pun viata in pericol: sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). Daca apar simptome sau semne ale SSJ sau NET (de exemplu eruptie cutanata care progreseaza adesea catre vezicule si leziuni ale mucoaselor), tratamentul cu metamizol trebuie intrerupt imediat si nu mai trebuie vreodata reluat. Pacientii trebuie informati cu privire la aceste semne si simptome si trebuie strict monitorizati pentru reactii cutanate, in special in timpul primelor saptamani de tratament.
Anafilaxie/reactii anafilactoide: prezinta risc de a dezvolta reactii anafilactoide grave la metamizol (vezi pct. 4.3), in special, pacientii cu:
- astm bronsic, in special in cazul unei polipoze rinosinusale concomitente
- urticarie cronica
- intoleranta la alcool etilic, de exemplu pacientii care reactioneaza chiar si la cantitati mici de bauturi alcoolice, cu simptome cum sunt stranut, lacrimare si inrosirea pronuntata a fetei. Intoleranta
- la alcool poate indica existenta unui sindrom de astm indus de analgezice nediagnosticat anterior.
- intoleranta la coloranti (de exemplu tartrazina) sau conservanti (de exemplu benzoati).
Inainte de a se administra Quarelin, pacientului trebuie sa i se faca o anamneza corespunzatoare. La pacientii la care s-a descoperit ca au un risc deosebit pentru reactii anafilactoide, Quarelin trebuie utilizat numai dupa evaluarea atenta a riscului posibil comparat cu beneficiul asteptat. Daca urmeaza sa se administreze Quarelin in astfel de conditii, este necesara supraveghere medicala atenta si trebuie avute la dispozitie mijloacele necesare pentru un tratament de urgenta.
Hipotensiune arteriala
Administrarea metamizolului poate determina reactii de hipotensiune arteriala izolata (vezi si pct. 4.8).
Aceste reactii sunt, posibil, dependente de doza si este mai probabil sa apara la administrarea parenterala.
Pentru a reduce riscul de hipotensiunie arteriala severa:
- la pacientii cu hipotensiune arteriala cunoscuta, cu pierdere de lichide sau deshidratare, cu instabilitate circulatorie sau cu insuficienta circulatorie la debut, este necesara stabilizarea
hemodinamica inainte de administrarea metamizolului.
- la pacientii cu febra mare este necesara prudenta.
La astfel de pacienti, indicatia de administrare a metamizolului trebuie stabilita cu prudenta deosebita si, daca se va administra Quarelin in aceste situatii, trebuie utilizat sub supraveghere medicala stricta.
Pentru a reduce riscul de hipotensiunie arteriala, pot fi necesare anumite masuri preventive (de exemplu stabilizare hemodinamica).
In cazul administrarii la pacienti cu hipotensiune pre-existenta, sunt necesare prudenta si supraveghere medicala atenta.
La pacientii la care scaderea tensiunii arteriale trebuie evitata, cum sunt pacientii cu boala coronariana severa sau cu stenoze ale arterelor cerebrale, metamizolul trebuie administrat numai sub monitorizare hemodinamica atenta.
In timpul administrarii Quarelin, trebuie evitat consumul de bauturi alcoolice.
La pacientii cu afectare a functiei renale sau hepatice, trebuie evitata administrarea de doze mari de Quarelin, deoarece este redusa viteza de eliminare a acestuia.
Copii si adolescenti:
Utilizarea drotaverinei la copii si adolescenti nu a fost evaluata in studii clinice.
Interactiuni
Din cauza continutului de metamizol
- Metamizolul poate sa scada concentratia plasmatica a ciclosporinei; prin urmare, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a acesteia, precum si creatininemia, atunci cand se administreaza in asociere cu metamizol.
- Metamizolul poate potenta efectul alcoolului etilic.
- Adaugarea metamizolului la tratamentul cu metotrexat poate creste hematotoxicitatea metotrexatului, in special la pacientii varstnici. Prin urmare, aceasta asociere trebuie evitata.
- Metamizolul poate diminua efectul acidului acetilsalicilic asupra agregarii plachetare, atunci cand se utilizeaza concomitent. Prin urmare, aceasta asociere trebuie utilizata cu prudenta la pacientii tratati cu doze mici de acid acetilsalicilic pentru protectie cardiovasculara.
- Metamizolul poate determina o scadere a concentratiei plasmatice a bupropionei. Prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand metamizolul si bupropiona se administreaza concomitent.
- La pacientii care utilizeaza metamizol, s-au raportat interferente cu testele de laborator care utilizeaza reactii Trinder/Trinder-like (de exemplu teste care masoara concentratia serica a creatininei, trigliceridele, HDL-colesterolul si acidul uric).
- Din cauza continutului de cafeina
- Cafeina creste absorbtia salicilatilor si a anumitor antiinflamatoare nesteroidiene;
- Cafeina poate antagoniza, dependent de doza, efectele sedative (cum sunt somnolenta si lentoarea mentala) determinate de alte medicamente (de exemplu barbiturice, benzodiazepine, anti-histaminice);
- Administrarea concomitenta cu inhibitori de giraza de tipul chinolonelor cu functie carboxilica (de exemplu enoxacina, ciprofloxacina) poate intarzia eliminarea cafeinei si a produsului ei de degradare, paraxantina;
- Concentratia plasmatica a cafeinei este crescuta de cimetidina, contraceptive orale (etinilestradiol), fluvoxamina, verapamil, disulfiram si mexiletina (acestea pot scadea metabolizarea cafeinei la nivel hepatic);
- In doze mari, cafeina diminueaza metabolizarea teofilinei, marindu-i astfel efectul;
- Unele relaxante musculare (idrocilamida) inhiba biotransformarea cafeinei, fiind contraindicata administrarea concomitenta a celor doua medicamente;
- Nicotina creste clearance-ul cafeinei.
Din cauza continutului de drotaverina
Inhibitorii de fosfodiesteraza, precum papaverina, scad efectul antiparkinsonian al levodopei. In cazul administrarii in asociere cu levodopa, efectul antiparkinsonian al acesteia scade si, prin urmare, rigiditatea si tremorul pot fi agravate.
Sarcina
Drotaverina
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea drotaverinei la gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau dezvoltarii embrionului/fatului (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, este necesara administrarea cu prudenta in timpul sarcinii.
Metamizol
Metamizolul traverseaza bariera feto-placentara. Nu exista date care sa evidentieze ca metamizolul este daunator pentru fat: studiile preclinice efectuate la sobolan si iepure, nu au evidentiat efecte teratogene, si fetotocicitatea s-a observat numai la doze mari de metamizol, care erau toxice pentru mama. Cu toate acestea, nu exista date clinice suficiente pentru utilizarea Quarelin in timpul sarcinii. Administrarea metamizolului in ultimul trimestru al sarcinii poate provoca inchiderea prematura a canalului arterial.
Ca urmare a datelor prezentate, administrarea metamizolului este contraindicata in primul si in ultimul trimestru de sarcina; in trimestrul al doilea se poate utiliza numai daca este absolut necesar, in doze cat mai mici si pe o perioada cat mai scurta, dupa evaluarea atenta de catre medic a beneficiului potential si a riscului.
Asocierea cafeina - drotaverina – metamizol
Metamizolul este un inhibitor slab al sintezei prostaglandinelor si nu poate fi exclus riscul inchiderii premature a ductul arteriosus si al aparitiei de complicatii perinatale din cauza afectarii agregarii plachetare, atat la mama cat si la nou-nascut.
Utilizarea Quarelin in primele trei luni ale sarcinii nu este recomandata, iar in urmatoarele trei luni trebuie folosit numai dupa o atenta evaluare de catre medic a raportului beneficiu/risc potential.
Eliminarea drotaverinei in laptele matern nu a fost studiata la animale. La om, metabolitii metamizolului se excreta in laptele matern.
Prin urmare, utilizarea drotaverinei in timpul alaptarii este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Condus auto
Pacientii trebuie informati ca, in cazul aparitiei vertijului, trebuie sa evite activitatile care implica un risc potential de accidente, cum sunt conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.
La administrarea Quarelin in doze mari, trebuie luat in considerare faptul ca pot fi afectate capacitatile de concentrare si de reactie, ceea ce constituie un risc de accidente, mai ales daca se asociaza cu consumul de alcool etilic.
Reactii adverse
Reactiile adverse posibile, care au aparut in studiile clinice in legatura cu administrarea Quarelin sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Cele mai importante reactii adverse au la baza hipersensibilitatea individuala posibila la metamizol:
agranulocitoza, leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, soc anafilactic, reactii cutanate si modificari ale mucoaselor. Aceste reactii pot aparea chiar dupa cateva administrari lipsite de complicatii.
Tulburari hematologice si limfatice
Datorate continutului de metamizol:
Anemie aplastica, agranulocitoza si pancitopenie, inclusiv cu evolutie letala, leucopenie si trombocitopenie. Aceste reactii sunt considerate a fi de natura imunologica. Pot sa apara si dupa mai multe administrari lipsite de complicatii.
Agranulocitoza: Semnele agranulocitozei sunt: leziuni inflamatorii ale mucoaselor (oro-faringiana,
anorectala si genitala), dureri in gat, febra (chiar persistenta sau recurenta), frisoane. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu medicamente antibiotice, simptomele caracteristice agranulocitozei pot fi minime. Viteza de sedimentare a hematiilor este mult crescuta, in timp ce marirea ganglionilor
limfatici, de obicei, este usoara sau absenta. Din punct de vedere al recuperarii, intreruperea imediata a tratamentului are o importanta decisiva, de aceea, in cazul aparitiei simptomelor enumerate, tratamentul trebuie imediat intrerupt.
Trombocitopenie: semnele includ cresterea tendintei de sangerare si hemoragii punctiforme la nivelul pielii si mucoaselor (petesii).
Tulburari ale sistemului imunitar
Datorate continutului de metamizol:
Metamizolul poate determina soc anafilactic, reactii anafilactice/anafilactoide, care pot fi grave si pot pune viata in pericol, iar uneori pot fi letale. Aceste reactii pot sa apara si dupa mai multe administrari lipsite de complicatii. Dupa administrarea Quarelin comprimate, reactiile la medicament apar, de obicei, in prima ora dupa administrare, dar pot sa apara si imediat dupa administrare sau cu o intarziere de cateva ore.
Reactiile anafilactice/anafilactoide usoare apar de obicei sub forma simptomelor cutanate si mucoase (cum sunt prurit, arsuri, eritem, urticarie, edeme), dispnee si, mai putin frecvent, ca tulburari gastro- intestinale.
Reactiile usoare se pot agrava pana la urticarie generalizata, angioedem sever (care cuprinde si laringele), bronhospasm sever, aritmie cardiaca, scaderea tensiunii arteriale (uneori precedata de cresterea tensiunii arteriale) si soc circulator.
La pacientii cu astm bronsic cu intoleranta la analgezice, reactiile de intoleranta apar, de obicei, sub forma crizelor de astm.
Soc anafilactic: simptomele premonitorii: transpiratii reci, scaderea tensiunii arteriale, vertij, senzatie de slabiciune, greata, pigmentare cutanata si asfixie. Acestea se pot asocia cu: edem al fetei, prurit, durere anginoasa, tahicardie si senzatie de racire a extremitatilor.
Din cauza continutului de drotaverina:
Rare: reactii alergice (angioedem, urticarie, eruptie cutanata, prurit) (vezi pct. 4.3).
Tulburari ale sistemului nervos
Din cauza continutului de cafeina:
In doze mari, cafeina poate produce excitatia sistemului nervos central.
Din cauza continutului de drotaverina:
Rare: cefalee, vertij, insomnie.
Tulburari cardiace
Din cauza continutului de metamizol:
Sindrom Kounis
Din cauza continutului de drotaverina:
Rare: palpitatii, hipotensiune arteriala.
Din cauza continutului de cafeina:
In doze mari, cafeina poate determina palpitatii, aritmii cardiace, tahicardie si eritrodermie.
Tulburari vasculare
Din cauza continutului de metamizol:
Reactii de hipotensiune arteriala izolata.
Ocazional, dupa administrarea Quarelin pot sa apara reactii tranzitorii de hipotensiune arteriala izolata (posibil indusa farmacologic si neasociata cu alte semne ale reactiei anafilactice/anafilactoide); in
cazuri rare, aceasta reactie adversa poate sa evolueze catre o scadere severa a tensiunii arteriale.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Din cauza continutului de metamizol:
In timpul administrarii Quarelin au fost descrise crize astmatice, in special la pacientii cu intoleranta la acidul acetilsalicilic.
Din cauza continutului de cafeina:
In doze mari, cafeina poate determina hiperventilatie si tahipnee.
Tulburari gastro-intestinale
Din cauza continutului de metamizol, cafeina si drotaverina:
Greata, varsaturi si iritatie gastrica.
Posibil diaree (datorita continutului de metamizol) sau, din contra, pot sa apara, rar, greata, constipatie (din cauza continutului de drotaverina).
Au fost raportate cazuri de hemoragie gastrointestinala (din cauza continutului de metamizol).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Din cauza continutului de metamizol:
Cu exceptia manifestarilor cutanate si mucoase ale reactiilor anafilactice/anafilactoide mentionate mai sus, pot sa apara ocazional eruptii medicamentoase fixe, rareori pot aparea eruptii cutanate. In cazuri izolate, pot sa apara sindrom Stevens-Johnson sau sindrom Lyell (vezi pct. 4.4).
Tulburari renale si ale cailor urinare
Din cauza continutului de metamizol:
In cazuri foarte rare, poate sa apara deteriorare acuta a functiei renale (insuficienta renala acuta), in special daca exista in antecedente afectiuni renale, in unele cazuri fiind asociata cu oligurie, anurie sau proteinurie. In cazuri izolate, poate sa apara nefrita interstitiala acuta.
Poate sa apara o coloratie rosie a urinei la un pH acid, din cauza prezentei in urina, in concentratie mica, a unuia dintre metaboliti: acid rubazonic.
Din cauza continutului de cafeina:
In doze mari, cafeina poate determina cresterea diurezei.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din
domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la: Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478-RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptomatologie
In cazul supradozajului acut cu metamizol au fost raportate greata, varsaturi, dureri abdominale,
afectarea functiei renale/insuficienta renala acuta (de exemplu ca urmare a nefritei interstitiale) si, mai rar, simptome la nivelul sistemului nervos central (vertij, ameteli, somnolenta, coma, convulsii),
scaderea tensiunii arteriale (care uneori se poate agrava pana la soc) si aritmie cardiaca (tahicardie). La administrarea in doze foarte mari, excretia unui metabolit inofensiv (acid rubazonic) poate determina colorarea in rosu a urinei.
Supradozajul cu drotaverina a fost asociat cu tulburari ale ritmului cardiac si tulburari de conducere, incluzand bloc complet de ramura si stop cardiac, care pot fi letale.
Abordare terapeutica
Nu exista un antidot specific pentru metamizol.
Daca medicamentul a fost ingerat doar de putin timp, scaderea absorbtiei sistemice a substantelor active poate fi incercata prin masuri primare de detoxifiere (de exemplu, lavaj gastric) sau prin scaderea absorbtiei (de exemplu administrarea de carbune activat).
Metabolitul principal (4-N-metilaminoantipirina) poate fi eliminat prin hemodializa, hemofiltrare, hemoperfuzie sau filtrare plasmatica.
In cazul supradozajului cu drotaverina, pacientul trebuie atent monitorizat si trebuie instituit un tratament simptomatic si de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte analgezice si antipiretice, codul ATC: N02BB52. Quarelin este o combinatie cu efect analgezic.
Metamizolul (dipirona, noraminofenazona, novamidazofen) este un derivat de pirazolona, un compus cu puternice proprietati analgezice si antipiretice si efect antiinflamator moderat. Efectul sau este exercitat prin inhibarea centrala si periferica a sintezei de prostaglandine.
Cafeina este un derivat de metilxantina, un analeptic care isi exercita efectul de stimulare in principal asupra cortexului cerebral si centrilor bulbari vagal, respirator si vasomotor.
Este un inhibitor al fosfodiesterazei si antagonist competitiv al receptorilor A1 si A2A Cafeina potenteaza efectul analgezicelor non-opioide.
Drotaverina este un derivat izochinolinic ce isi exercita efectul spasmolitic direct asupra musculaturii netede.
In cadrul mecanismului sau de actiune, inhibitia selectiva a fosfodiesterazei IV, cu cresterea consecutiva a AMPc determina inactivarea kinazei lantului usor al miozinei (MLCK) si duce la relaxarea muschiului neted. Efectul sau este independent de tipul inervarii vegetative.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrare orala, metamizolul este hidrolizat neenzimatic in peretele intestinal, rezultand metabolitul activ 4-metilaminoantipirina (4-MAA). In ficat, este metabolizat in continuare la metabolitul activ 4-aminoantipirina (4-AA). Biodisponibilitatea metamizolului dupa administrare orala nu este influentata semnificativ de ingestia concomitenta de alimente.
Dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima este atinsa in 1-2 ore (tmax).
Concentratia plasmatica maxima (Cmax) a 4-MAA dupa administrarea orala a 750, 1500 si 3000 mg metamizol este de 11, 21 si, respectiv, 41 µg/ml.
Se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie mica, legarea totala de proteine a 4-MAA este de 58% iar in cazul 4-AA este de 48%.
Metabolitii activi se excreta in laptele matern, totusi nu mai sunt detectati in lapte la 45 ore dupa administrare.
Se elimina in principal prin rinichi sub forma metabolitilor inactivi (4-formilaminoantipirina 4-FAA si 4-acetilaminoantipirina 4-AcAA. Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2) al 4-MAA este de 2-3 ore iar al 4-AA de 4-5 ore.
Cafeina este rapid absorbita dupa administrare orala. Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 15-45 minute (tmax). Concentratia plasmatica terapeutica este de 5-15 µg/ml.
Cafeina este partial oxidata, demetilata si acetilata in ficat, apoi este excretata prin rinichi, in cea mai mare parte (aproximativ 80%) sub forma 1,7-dimetilxantinei si o mica parte sub forma altor metaboliti. Doar aproximativ 1% este excretata nemodificata in urina.
Timpul de injumatatire plasmatica al cafeinei (t1/2) la adult este de 3–7 ore si are o variabilitate inter- si intraindividuala mare. Cafeina este distribuita in toate compartimentele si traverseaza rapid bariera hematoencefalica.
Drotaverina se leaga in plasma intr-o proportie mare (95-98%) de albumina, alfa- si beta-globulina. Dupa administrare orala, atinge concentratia plasmatica maxima in 45-60 minute (tmax).
Sufera fenomenul de prim pasaj hepatic, in urma caruia 65% din doza administrata ajunge in circulatia sistemica sub forma nemodificata.
Este metabolizata in ficat. Timpul biologic de injumatatire plasmatica este de 8-10 ore. In 72 ore este, practic, complet eliminata din organism, aproximativ 50% prin urina si aproximativ 30% prin fecale. Se elimina in special sub forma de metaboliti, forma sa netransformata neputand fi detectata in urina.
Date preclinice de siguranta
Preclinic, efectele daunatoare ale metamizolului si cafeinei au fost observate doar la doze care corespund de mai multe ori nivelului terapeutic la om. Aceste efecte nu au importanta din punct de vedere al practicii clinice.
Administrarea cafeinei in doze care depasesc 150 mg zilnic poate, intr-o masura mica dar evaluabila statistic, sa creasca incidenta avorturilor spontane si a greutatii mici la nastere.
Datele non-clinice pentru drotaverina nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza urmatoarelor studii farmacologice privind evaluarea sigurantei, studii de genotoxicitate si studii de toxicitate asupra functiei de reproducere:
Conform unor studii efectuate in vitro si in vivo, drotaverina nu a indus nicio intarziere a repolarizarii ventriculare.
Ca urmare a unor studii de mutagenitate efectuate in vitro si in vivo, de exemplu testul Ames, testul limfomului la soarece si testul pe micronucleu la sobolan, drotaverinei nu i s-a atribuit un potential genotoxic.
Drotaverina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolan si nici asupra dezvoltarii embrionului/fatului la sobolan si iepure.