Indicatii
Contraceptie orala.
Tratamentul sangerarii menstruale abundente la femeile care nu prezinta patologie organica si care doresc sa utilizeze contraceptia orala.
Decizia de a prescrie Qlaira trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Qlaira comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dozaj
Mod de administrare
Administrare orala
Posologie Cum se administreaza Qlaira
Comprimatele trebuie administrate in ordinea indicata pe ambalaj in fiecare zi, la aproximativ aceeasi ora, daca este necesar cu putin lichid. Comprimatele se administreaza continuu. Se administreaza cate un comprimat zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare ambalaj ulterior se incepe in ziua succesiva administrarii ultimului comprimat din portofelul precedent. Sangerarea de intrerupere apare de obicei in timpul administrarii ultimelor comprimate din portofel si este posibil sa nu se opreasca inaintea inceperii urmatorului portofel. La unele femei, sangerarea incepe dupa administrarea primelor comprimate din noul portofel.
Cum se incepe tratamentul cu Qlaira
In cazul in care nu s-a utilizat anterior contraceptie hormonala (in ultima luna) Administrarea comprimatelor trebuie initiata in prima zi a ciclului menstrual normal (adica prima zi de sangerare menstruala).
In cazul in care se inlocuieste un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat/COC), inel vaginal sau plasture transdermic.
Femeia trebuie sa inceapa administrarea Qlaira in ziua succesiva administrarii ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care contine substanta activa) din COC precedent. In cazul in care s-a utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie sa inceapa utilizarea Qlaira in ziua indepartarii acestora.
In cazul in care se trece de la o metoda contraceptiva numai cu progesteron (contraceptiv oral, injectie, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progesteron.
Femeia poate sa treaca oricand de la contraceptivul oral care contine numai progesteron (sau de la un implant sau un SIU din ziua in care acesta este indepartat, sau de la o forma injectabila in ziua in care este programata urmatoarea injectie), dar in toate aceste cazuri se recomanda utilizarea suplimentara a unei metode de bariera, in primele 9 zile de administrare a comprimatului.
Dupa un avort in primul trimestru de sarcina
Femeia poate incepe imediat administrarea comprimatului. Cand se procedeaza in acest mod, pacienta nu are nevoie sa foloseasca metode contraceptive suplimentare.
Dupa nastere sau un avort in al doilea trimestru de sarcina Pentru femeile care alapteaza, vezi pct. 4.6
Se recomanda pacientelor sa inceapa administrarea in perioada dintre ziua a 21-a si ziua a 28-a de la nastere sau de la un avort in trimestrul al doilea de sarcina. Cand se incepe administrarea mai tarziu,
femeia trebuie sfatuita sa utilizeze suplimentar o metoda contraceptiva de bariera in primele 9 zile de administrare a comprimatului. Cu toate acestea, daca a avut deja loc un contact sexual, trebuie exclusa prezenta unei sarcini inainte de a incepe tratamentul actual cu COC sau femeia trebuie sa astepte primul ciclu menstrual.
Cum se procedeaza daca s-au omis comprimate
Comprimatele placebo omise (de culoare alba) pot fi trecute cu vederea. In orice caz, ele trebuie eliminate pentru a se evita prelungirea neintentionata a intervalului dintre administrarea comprimatelor active.
Urmatoarea recomandare se refera numai la comprimatele active omise:
Daca pacienta a intarziat cu mai putin de 12 ore administrarea unui comprimat, protectia contraceptiva nu este redusa. Aceasta trebuie sa ia comprimatul imediat ce isi aduce aminte,iar urmatoarele comprimate trebuie administrate la ora obisnuita.
Daca pacienta a intarziat cu mai mult de 12 ore administrarea unui comprimat, protectia contraceptiva poate fi redusa. Aceasta trebuie sa ia ultimul comprimat omis, imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta inseamna sa ia doua comprimate in acelasi timp. Ulterior va continua sa ia comprimatele la ora obisnuita.
In functie de ziua ciclului in care s-a omis comprimatul (vezi diagrama de mai jos pentru detalii), trebuie utilizate masuri suplimentare de contraceptie (de exemplu, o metoda de bariera, cum este prezervativul) conform urmatoarelor principii:
| ZIUA | CuloareaConţinutul de valerat de estradiol (VE)/dienogest (DNG) | Principiile care trebuie urmate dacă se omite un comprimat timp de mai mult de 12 ore: |
| 1 – 2 | Comprimate de culoare galben închis (3,0 mg VE) | |
| 3 - 7 | Comprimate de culoare roşie (2,0 mg VE + 2,0 mg DNG) | |
| 8 – 17 | Comprimate de culoare galben deschis (2,0 mg VE+ 3,0 mg DNG) | |
| 18 – 24 | Comprimate de culoare galben deschis (2,0 mg VE+ 3,0 mg DNG) |
| 25 – 26 | Comprimate de culoare roşu închis (1,0 mg VE) | |
| 27 – 28 | Comprimate de culoare albă (placebo) | Se aruncă comprimatul omis şi se continuă administrarea comprimatelor conform orarului obişnuit.Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare. |
Se administreaza imediat comprimatul omis, iar urmatorul comprimat se administreaza conform orarului obisnuit (chiar daca aceasta inseamna sa se administreze doua comprimate in aceeasi zi).
Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare.
Nu trebuie sa se administreze mai mult de doua comprimate intr-o zi.
Daca femeia a omis sa inceapa un nou portofel sau daca a omis unul sau mai multe comprimate in zilele 3 9, este posibil sa fie deja gravida (cu conditia sa fi avut contact sexual in cele 7 zile dinaintea omiterii respective). Riscul de a ramane gravida este cu atat mai mare cu cat sunt omise mai multe comprimate (dintre cele cu doua componente active combinate, din zilele 3 24) si cu cat acestea sunt mai apropiate de faza cu comprimate placebo.
Daca femeia a omis unul sau mai multe comprimate si ulterior nu prezinta sangerare de intrerupere la sfarsitul portofelului curent/ inceputul unui nou portofel, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.
Recomandare in cazul tulburarilor gastrointestinale
In cazul unor tulburari gastrointestinale severe (de exemplu, varsaturi sau diaree), este posibil ca absorbtia sa nu fie completa si sunt necesare masuri suplimentare de contraceptie.
Daca varsaturile apar in interval de 3 4 ore dupa administrarea unui comprimat activ, urmatorul comprimat se va administra cat mai curand posibil. Acest comprimat trebuie luat, daca este posibil, in primele 12 ore de la momentul cand trebuia administrat. Daca s-au scurs mai mult de 12 ore, se vor aplica recomandarile privind comprimatele omise, prezentate la pct. 4.2 Cum se procedeaza daca s-au omis comprimate. Daca femeia nu doreste sa modifice schema obisnuita de administrare a comprimatelor, trebuie sa ia comprimatul(ele) respectiv(e) necesar(e) dintr-un alt ambalaj.
Informatii suplimentare privind grupurile speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Nu exista date disponibile pentru utilizarea la adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Varstnici
Qlaira nu este indicat dupa menopauza.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Qlaira este contraindicat la femeile cu insuficienta hepatica severa. Vezi de asemenea pct. 4.3
Pacienti cu insuficienta renala
Qlaira nu fost studiat in mod specific la pacientii cu insuficienta renala.
Contraindicatii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate in urmatoarele conditii. In cazul in care oricare dintre aceste situatii apare pentru prima data in timpul utilizarii CHC, medicamentul trebuie oprit imediat.
Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu, tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP])
Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA [proteina C activata], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S
Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)
Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala)
Boala cerebrovasculara accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afectiune prodromala (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc grav, cum ar fi:
diabetul zaharat cu simptome vasculare
hipertensiunea arteriala severa
dislipoproteinemie severa
Boala hepatica severa prezenta sau in antecedente, atat timp cat valorile testelor functionale hepatice nu au revenit la normal
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente
Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sanilor)
Sangerare vaginala nediagnosticata
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Qlaira.
In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Qlaira.
Utilizarea CHC trebuie intrerupta in caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Daca se initiaza terapie anticoagulanta, se impune initierea unei metode alternative adecvate de contraceptie din cauza teratogenitatii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Atentionarile si precautiile urmatoare provin in principal din date clinice si epidemiologice ale COC care contin etinilestradiol.
Tulburari circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Datele limitate sugereaza faptul ca utilizarea Qlaira poate avea un risc de TEV in aceeasi masura. Decizia de a utiliza orice alt medicament (precum Qlaira) decat unul dintre cele despre care se stie ca au cel mai scazut risc de TEV trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).
In studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizeaza contraceptive hormonale combinate cu doza scazuta (mai mic de 50 μg etinilestradiol) s-a constatat ca din 10000 femei, la aproximativ 6 pana la 12 femei va aparea TEV in decurs de un an.
Se estimeaza ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel, la aproximativ
61 va aparea TEV in decurs de un an.
Evidenta epidemiologica limitata sugereaza faptul ca riscul de TEV la utilizarea Qlaira poate fi in aceeasi masura cu riscul celorlalte CHC, incluzand CHC care contin levonorgestrel.
Numarul de aparitii a TEV in decursul unui an in cazul administrarii de CHC cu doza scazuta este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum.
In 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).
Qlaira este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Interactiuni
Nota: Informatiile referitoare la medicatia concomitenta trebuie consultate in vederea identificarii unor potentiale interactiuni.
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Urmatoarele interactiuni au fost raportate in general in literatura de specialitate cu privire la COC sau au fost studiate in timpul studiile clinice cu Qlaira.
Efectele altor medicamente asupra Qlaira
Interactiunile pot aparea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina cresterea clearance-ului hormonilor sexuali care poate provoca sangerare de intrerupere si/sau esecul efectului contraceptiv.
Gestionarea
Inductia enzimatica poate fi observata dupa cateva zile de tratament. Inductia enzimatica maxima este observata in general, in cateva saptamani, iar dupa oprirea tratamentului aceasta poate fi mentinuta pentru 4 saptamani.
Tratamentul de scurta durata
Femeile care urmeaza un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie sa foloseasca temporar o metoda de bariera sau alta metoda de contraceptie, aditional fata de COC. Metoda de bariera trebuie utilizata pe toata durata tratamentului medicamentos concomitent si timp de 28 de zile dupa intreruperea acestuia. Daca tratamentul medicamentos depaseste sfarsitul comprimatelor active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate, iar urmatoarea cutie de COC trebuie inceputa imediat.
Tratamentul de lunga durata
La femeile care urmeaza un tratament de lunga durata cu substante active inductoare enzimatice hepatice, se recomanda o alta metoda contraceptiva sigura, non-hormonala.
Substante care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacitatii COC prin inductie enzimatica), de exemplu: barbiturice, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina si medicatia anti-HIV ritonavir, nevirapina si efavirenz, si posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvina, oxcarbamazepina, topiramat si produse pe baza de sunatoare (Hypericum perforatum).
Intr-un studiu clinic, efectul puternic inductor al rifampicinei asupra citocromului P450 (CYP) 3A4 a condus la scaderi semnificative a concentratiilor la starea de echilibru si a expunerii sistemice a dienogest si estradiol. Expunerea sistemica la dienogest si estradiol la starea de echilibru, masurata prin ASC (0 24 ore) a fost scazuta cu 83% si respectiv cu 44%.
Substante cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci cand sunt administrate concomitent cu COC, multe combinatii ale inhibitorilor proteazei HIV si inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzand combinatiile cu inhibitori ai HCV pot creste sau scadea concentratiile plasmatice ale estrogenilor sau progestinelor. Efectul acestor schimbari poate fi relevant din punct de vedere clinic in unele cazuri.
Prin urmare, informatiile referitoare la prescrierea concomitenta a medicamentelor anti HIV/HCV trebuie consultate in scopul identificarii potentialelor interactiuni si a identificarii oricaror recomandari relevante. In cazul oricarui dubiu, femeile care urmeaza un tratament cu inhibitori proteazici sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie sa foloseasca o metoda de bariera contraceptiva aditionala.
Substante care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Dienogest este un substrat al enzimei CYP3A4.
Semnificatia clinica a potentialelor interactiuni cu inhibitorii enzimatici ramane necunoscuta.
Administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creste concentratiile plasmatice ale estrogenului sau progestatinei, sau amandurora.
Administrarea concomitenta a inhibitorul puternic CYP3A4 ketoconazol a produs o crestere de 2,9 1,6 ori a AUC (0 24h) la starea de echilibru pentru dienogest si respectiv, estradiol. Administrarea concomitenta a inhibitorului moderat eritromicina a crescut AUC (0 24 ore) a dienogest si estradiol la starea de echilibru de 1,6 ori, respectiv 1,3 ori.
Efectele Qlaira asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolismul anumitor substante active. In consecinta, pot provoca cresterea (de exemplu, ciclosporina) sau scaderea (de exemplu, lamotrigina) concentratiilor plasmatice si tisulare.
Proprietatile farmacocinetice ale nifedipinei nu sunt afectate de administrarea concomitenta a 2 mg dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmand rezultatele studiilor in vitro si indicand ca inhibarea enzimelor CYP de catre Qlaira este improbabila la doze terapeutice.
Alte forme de interactiune Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenta rezultatele anumitor analize de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale si rinichiului, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leaga corticosteroizii si fractiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidratilor si parametrii coagularii si fibrinolizei. In general modificarile se mentin in limitele valorilor normale.
Sarcina
Qlaira nu trebuie utilizata in timpul sarcinii.
Daca sarcina apare in timpul utilizarii Qlaira, trebuie oprita administrarea ulterioara a medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC continand etinilestradiol (EE) nu au evidentiat un risc crescut de malformatii la copiii ai caror mame au utilizat COC inaintea sarcinii si niciun efect teratogen cand COC au fost administrate din neatentie in timpul sarcinii.
Studiile la animale nu indica risc de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Qlaira in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Alaptarea
Alaptarea poate fi influentata de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot modifica compozitia laptelui matern. In consecinta, utilizarea COC in general nu este recomandata atat timp cat mama isi mai alapteaza copilul. Cantitati mici de steroizi contraceptivi si/sau metabolitii acestora pot fi excretate in laptele matern. Aceste cantitati pot afecta copilul.
Fertilitatea
Qlaira este indicat in preventia sarcinii. Pentru informatii in ceea ce priveste fertilitatea, vezi pct. 5.1.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje la utilizatoarele COC.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse la Qlaira, atunci cand se utilizeaza pentru contraceptie orala sau in tratamentul sangerarilor menstruale grave la femeile fara patologie organica si care doresc contraceptie orala sunt acnee, disconfort mamar, durere de cap, sangerari intermenstruale, greata si crestere in greutate.
Reactii adverse grave sunt tromboembolismul arterial si venos, care sunt prezentate la pct. 4.4.
Lista tabelara a reactiilor adverse
In tabelul de mai jos sunt raportate reactiile adverse (RA) in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO MedDRA). Este prezentata cea mai adecvata terminologie MedDRA (versiunea 12.0), utilizata pentru a descrie o anumita reactie adversa. Sinonimele sau afectiunile inrudite nu sunt enumerate, dar trebuie de asemenea luate in considerare. Frecventele sunt bazate pe datele studiilor clinice. Reactiile adverse au fost inregistrate in 5 studii clinice de faza III (N= 2266 femei cu risc de sarcina, N=264 femei cu sangerare uterina disfunctionala, fara patologie organica si care doresc contraceptie orala) si au fost considerate cel putin posibil legate cauzal cu utilizarea Qlaira. Toate RA enumerate la categoria rare au survenit la 1 pana la 2 voluntare, rezultand intr-un procent < 0,1%.
N= 2530 femei (100,0%)
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente (≥1/100 şi mai mic de 1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi mai mic de 1/100) | Rare (≥1/10000 şi mai mic de 1/1000) |
| Infecţii şi infestări | Infecţii fungiceInfecţie micotică vulvo- vaginală1 | Candidoză Herpes simplexBoala inflamatoriepelvină | |
| Infecţie vaginală | Sindrom prezumtiv de histoplasmoză oculară | ||
| Tinea (pitiriazis) versicolor | |||
| Infecţia tractului urinar | |||
| Vaginită bacteriană | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Apetit alimentar crescut | Retenţia de fluide Hipertrigliceridemie | |
| Tulburări psihice | Depresie/stare depresivă | Agresivitate | |
| Labilitate afectivă2 InsomnieScăderea libido-ului3 | AnxietateDisforie | ||
| Tulburări mintale Modificări ale dispoziţiei4 | Creşterea libido-uluiNervozitate | ||
| Coşmaruri Agitaţie | |||
| Tulburări ale somnului |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente (≥1/100 şi mai mic de 1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi mai mic de 1/100) | Rare (≥1/10000 şi mai mic de 1/1000) |
| Stres | |||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee5 | Ameţeli Migrenă6 | Tulburări ale atenţiei Parestezie Vertij |
| Tulburări oculare | Intoleranţă la lentile de contactOchi uscat Inflamare oculară | ||
| Tulburări cardiace | Infarct miocardic Palpitaţii | ||
| Tulburări vasculare | Bufeuri | Sângerarea varicelor venoase | |
| Hipertensiune arterială | Hipotensiune arterială | ||
| Tromboembolism venos (TEV) | |||
| Tromboembolism arterial (TEA) | |||
| Flebită superficială Durere venoasă | |||
| Tulburări gastrointestinale | Durere abdominală7Greaţă | DiareeVărsături | ConstipaţieGură uscată |
| Dispepsie | |||
| Boală de reflux gastroesofagian | |||
| Tulburări hepatobiliare | Valori crescute ale enzimelor hepatice 8 | Hiperplazie nodulară focală a ficatului Colecistită cronică | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Acnee9 | Alopecie Hiperhidroză Prurit10Erupţii cutanate11 | Reacţii alergice cutanate12Cloasmă Dermatită |
| Hirsutism | |||
| Hipertricoză |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente (≥1/100 şi<1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi mai mic de 1/100) | Rare (≥1/10000 şi mai mic de 1/1000) |
| Neurodermatită Tulburări de pigmentare Seboree Afecţiuni cutanate13 | |||
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Spasme musculare | Dureri lombare Durere mandibulară Senzaţie de greutate | |
| Tulburări renale şi urinare | Dureri la nivelul tractului urinar | ||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | AmenoreeDisconfort mamar14 Dismenoree | Mărirea sânilor16 Noduli mamari Displazie cervicală | Sângerare de întrerupere, anormală Neoplasm mamar benign |
| Sângerări între cicluri (Metroragie)15 | Sângerări uterine disfunţionale | Carcinom mamar in situ | |
| Dispareunie | Chist mamar | ||
| Boală fibrochistică mamară | Polip cervical Eritema cervix | ||
| Menoragie | |||
| Tulburări menstruale | Sângerări în timpul actului sexual | ||
| Chist ovarian | Galactoree | ||
| Durere pelvină | Secreţii genitale | ||
| Sindrom premenstrual | |||
| Leiomiom uterin | Hipomenoree | ||
| Spasm uterin | Menstruaţii întârziate | ||
| Secreţii vaginaleSângerare vaginală/uterină17 pătareUscăciune vulvo-vaginală | Ruptură de chist ovarian | ||
| Senzaţie de arsură vulvo-vaginală | |||
| Miros vaginal |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente (≥1/100 şi mai mic de 1/10) | Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi mai mic de 1/100) | Rare (≥1/10000 şi mai mic de 1/1000) |
| Disconfort vulvo- vaginal | |||
| Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic | Limfadenopatie | ||
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Astm bronşic Dispnee Epistaxis | ||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Fatigabilitate IritabilitateEdem18 | Durere toracicăStare generală de rău Pirexie | |
| Investigaţii diagnostice | Creştere ponderală | Scădere ponderalăModificări ale tensiunii arteriale19 | Frotiu cervical anormal |
1incluzand candidiaza vulvo-vaginala si specimen de fungus cervical identificat
2incluzand plansul si labilitatea afectiva
3incluzand absenta libidoului
4incluzand afectarea dispozitiei si modificari ale dispozitiei 5 incluzand cefalee de tensiune si cefalee de origine sinusala 6incluzand migrena cu aura si migrena fara aura
7incluzand distensia abdominala, durerea in etajul abdominal superior si inferior 8incluzand valori crescute ale alaninaminotransferazei, aspartat aminotransferazei si gamaglutamiltransferazei
9incluzand acneea pustulara
10incluzand pruritul generalizat si eruptia cutanata pruriginoasa
11incluzand eruptia cutanata maculara 12incluzand dermatita alergica si urticaria 13incluzand ingrosarea pielii
14incluzand durere mamara, sensibilitate mamara, durere mamelonara si modificari ale mamelonului
15incluzand menstruatii neregulate
16incluzand tumefactie mamara
17incluzand hemoragie vaginala, genitala si uterina
18incluzand edem periferic
19incluzand cresterea si scaderea tensiunii arteriale
Descrierea reactiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Incidenta amenoreei si a sangerarilor intermenstruale bazate pe observatiile din calendarul menstruatiilor pacientelor sunt prezentate la pct. 4.4 Controlul ciclului menstrual.
La femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate s-au raportat urmatoarele reactii adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare:
Tumori
Frecventa diagnosticarii neoplasmului mamar este foarte usor crescuta la utilizatoarele COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu varsta sub 40 de ani, numarul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este scazut raportat la riscul general de neoplasm mamar.
Nu se cunoaste relatia cauzala cu utilizarea COC. Pentru mai multe informatii vezi pct. 4.3 si 4.4;
Tumori hepatice; Alte afectiuni
Eritem nodos, eritem multiform
Scurgeri ale sanilor
Hipertensiune arteriala
Debutul sau agravarea afectiunilor, pentru care nu este concludenta asocierea cu administrarea de contraceptive orale combinate: boala Crohn, colita ulcerativa, epilepsie, migrena, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestational, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele edemului angioneurotic
Tulburarile acute sau cronice ale functiilor hepatice pot necesita intreruperea utilizarii contraceptivelor orale combinate pana cand parametrii functiilor hepatice revin la valori normale
Cloasma
Hipersensibilitate (incluzand simptome precum eruptii cutanate tranzitorii, urticarie)
Interactiuni
Aparitia sangerarilor neregulate si/sau esecul contraceptiv pot rezulta din interactiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa punerea pe piata a medicamentului este importanta. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu au existat raportari privind efectele nocive grave ale supradozajului. Simptomele care pot aparea in cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greata, varsaturi si, in special la fete tinere, sangerari vaginale usoare. Nu exista antidot si tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestative si estrogeni, combinatii secventiale Codul ATC: G03AB08
In studiile clinice efectuate cu Qlaira in Uniunea Europeana si in SUA/Canada, au fost calculati urmatorii indici Pearl:
Index Pearl (varsta cuprinsa intre 18 50 ani)
Esecul metodei: 0,42 (limita superioara a II 95% 0,77)
Esecul pacientei + esecul metodei: 0,79 (limita superioara a II 95% 1,23) Index Pearl (varsta cuprinsa intre 18 35 ani)
Esecul metodei: 0,51 (limita superioara a II 95% 0,97)
Esecul pacientei + esecul metodei: 1,01 (limita superioara a II 95% 1,59)
Efectul contraceptiv al COC se bazeaza pe interactiunea unor factori variati, dintre care cei mai importanti sunt inhibarea ovulatiei, modificarile secretiei cervicale si modificarile endometrului.
Un studiu de 3 cicluri de tratament de inhibare a ovulatiei cu Qlaira a dus la supresia dezvoltarii foliculare la majoritatea femeilor. Activitatea ovariana a revenit la nivelurile de pre-tratament in perioada ciclului post-tratament.
Qlaira este astfel dozat incat sa asigure concentratii treptat reduse de estrogen si treptat crescatoare de progestativ, regim care poate fi utilizat pentru tratamentul sangerarilor menstruale abundente in absenta unei patologii organice, simptome denumite sangerari uterine disfunctionale (SUD).
Au fost efectuate doua studii randomizate dublu orb multicentrice asemanatoare intre ele, in vederea evaluarii eficacitatii si sigurantei Qlaira la femeile cu simptome de SUD care si-au dorit o contraceptie orala. In total, 269 de femei au fost randomizate cu Qlaira si 152 cu placebo.
Dupa 6 luni de tratament, hemoragia menstruala medie (HMM) a scazut cu 88% de la 142 ml la 17 ml in grupul Qlaira, comparativ cu 24% de la 154 ml la 117 ml in grupul placebo.
Dupa 6 luni de tratament, proportia femeilor complet vindecate de orice simptom SUD a fost 29% in grupul Qlaira fata de 2% in grupul placebo.
Estrogenul din Qlaira este valerat de estradiol, un ester al 17ß-estradiolului natural uman (1 mg de valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß-estradiolul). Acest estrogen difera de estrogenii etinilestradiol sau mestranol utilizati in alte COC prin lipsa gruparii etinil in pozitia 17alfa.
Dienogest este un derivat al nortestosteronului, fara activitate androgenica si, mai degraba, avand o activitate antiandrogenica apreciata la aproximativ o treime din activitatea acetatului de ciproterona.
Dienogest se leaga la receptorul uterin pentru progesteron cu doar 10% din afinitatea relativa a progesteronului. Desi are o afinitate scazuta la receptorul pentru progesteron, dienogest are un puternic efect progestativ in vivo. Activitatea androgenica, mineralocorticoida si glucocorticoida a dienogest in vivo nu este semnificativa.
Histologia endometrului a fost investigata intr-un subgrup de femei (n=218) intr-un studiu clinic dupa 20 de cicluri de tratament. Nu au fost observate rezultate anormale.
Proprietati farmacocinetice
Dienogest Absorbtie
Dienogest administrat pe cale orala se absoarbe rapid si aproape complet. Concentratiile serice maxime de 90,5 ng/ml sunt atinse dupa aproximativ 1 ora de la administrarea pe cale orala a comprimatelor Qlaira care contin 2 mg valerat de estradiol si 3 mg dienogest. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogest este proportionala cu doza in intervalul de dozaj de 1-8 mg.
Administrarea concomitenta de alimente nu are efect clinic relevant asupra vitezei si gradului de absorbtie al dienogest.
Distributie
O fractiune relativ crescuta de 10% a dienogest circulant este prezenta in forma libera si aproximativ 90% este legat nespecific de albumina. Dienogest nu se leaga specific de proteinele de transport SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) si CBG (globulina de legare a cortizolului).
Volumul de distributie la starea de echilibru (Vd,ss) a dienogest este de 46 l dupa administrarea intravenoasa a 85 µg 3H-dienogest.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat aproape complet pe caile cunoscute ale metabolizarii steroizilor (hidroxilare, conjugare), in special de CYP3A4. Metabolitii formati sunt in mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic si sunt eliminati foarte rapid si in consecinta dienogest nemodificat in plasma reprezinta fractiunea dominanta, aproximativ 50% din compusii circulanti derivati din dienogest. Clearance-ul total in urma administrarii intravenoase a 3H-dienogest a fost calculat ca fiind de 5,1 l/h.
Eliminare
Timpul mediu de injumatatire plasmatica a dienogest este de aproximativ 11 ore. Dienogest este excretat sub forma de metaboliti intr-un raport de eliminare urinar/fecal de aproximativ 3:1 dupa administrarea pe cale orala a unei doze de 0,1 mg/kg. Dupa administrarea pe cale orala, aproximativ 42% din doza se elimina in primele 24 ore si 63% intr-un interval de 6 ore prin excretie renala. Un procent asociat de 86% din doza este excretat prin urina si materii fecale dupa 6 zile.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica dienogest nu este influentata de concentratiile SHBG. Starea de echilibru este atinsa dupa aproximativ 3 zile de administrare a aceleiasi doze de dienogest 3 mg in asociere cu valerat de estradiol 2 mg. Concentratiile serice minime, maxime si medii ale dienogest la starea de echilibru sunt 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml si respectiv 33,7 ng/ml. S-a stabilit ca raportul mediu de acumulare pentru ASC (0-24 ore) este 1,24.
Valerat de estradiol Absorbtie
Valerat de estradiol este absorbit complet dupa administrarea pe cale orala. Scindarea in estradiol si acid valeric are loc in timpul absorbtiei la nivelul mucoasei intestinale sau in timpul primului pasaj hepatic. Aceasta determina o crestere a concentratiilor estradiolului si metabolitilor sai estrona si
estriol. Concentratiile serice maxime de 70,6 pg/ml sunt atinse dupa 1,5-12 ore de la administrarea unui singur comprimat continand estradiol 3 mg in ziua 1.
Metabolizare
Acidul valeric este supus unei metabolizari foarte rapide. Dupa administrare orala, aproximativ 3% din doza este biodisponibila in mod direct sub forma de estradiol. Estradiolul este supus unui efect intens de prim pasaj si o parte importanta a dozei administrate este deja metabolizata la nivelul mucoasei gastrointestinale. Pe langa metabolizarea presistemica la nivel hepatic, aproximativ 95% din doza administrata pe cale orala devine metabolizata inainte de a intra in circulatia sistemica.
Metabolitii principali sunt estrona, estrona sulfat si estrona glucuronid.
Distributie
In ser, 38% din estradiol este legat de SHBG, 60% de albumina si 2-3% circula sub forma libera. Estradiolul poate influenta usor concentratiile serice ale SHBG intr-un mod dependent de doza. In ziua a 21-a a ciclului de tratament, SHBG a fost de aproximativ 148% din valoarea bazala; pana in ziua a 28-a (sfarsitul fazei placebo) a scazut la aproximativ 141% din valoarea bazala. Dupa administrarea intravenoasa s-a determinat un volum aparent de distributie de aproximativ 1,2 l/kg.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica al estradiolului circulant este de aproximativ 90 minute. Cu toate acestea, situatia este diferita dupa administrarea orala. Datorita acumularii in cantitati mari de sulfati si glucuronoconjugati estrogenici, dar si a recirculatiei enterohepatice, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al estradiolului dupa administrarea orala reprezinta un parametru complex care este dependent de toate aceste procese si este cuprins intr-un interval de 13-20 ore.
Estradiolul si metabolitii acestuia sunt excretati in principal prin urina, aproximativ 10% fiind excretat prin scaun.
Parametrii la starea de echilibru
Farmacocinetica estradiolului este influentata de concentratiile SHBG. La femeile tinere, concentratiile plasmatice masurate de estradiol reprezinta un amestec de estradiol endogen si estradiol rezultat din Qlaira. In timpul fazei de tratament cu 2 mg valerat de estradiol si 3 mg dienogest, concentratiile serice maxime si medii de estradiol la starea de echilibru sunt de
66,0 pg/ml si respectiv de 51,6 pg/ml. Pe intreaga perioada a ciclului de 28 de zile, concentratiile stabile minime de estradiol au fost mentinute si s-au situat intre 28,7 pg/ml si 64,7 pg/ml.
Grupe speciale de pacienti
Proprietatile farmacocinetice ale Qlaira nu au fost studiate la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate cu dienogest la soareci si un studiu mai restrans la sobolani nu au aratat o crestere a tumorilor, cu toate acestea, este binecunoscut faptul ca datorita actiunii lor hormonale, steroizii sexuali pot provoca dezvoltarea anumitor tumori si tesuturi sensibile la hormoni.