Priligy 60mg, 3 comprimate filmate, Berlin-Chemie

Indicatii

Priligy este indicat pentru tratamentul ejacularii precoce (EP) la barbati adulti cu varsta intre 18 - 64 ani.

Priligy trebuie prescris numai pacientilor care indeplinesc toate criteriile urmatoare:

• Un timp latent de ejaculare intravaginala (TLEI) de mai putin de doua minute; si
• Ejaculare persistenta sau recurenta la stimulare sexuala minima inainte, in timpul sau la scurt timp dupa penetrare si inainte ca pacientul sa-si doreasca acest lucru; si
• Afectare personala deosebita sau dificultati interpersonale ca o consecinta a EP; si
• Control slab asupra momentului ejacularii; si
• Istoric de ejaculare precoce in majoritatea incercarilor de a intretine relatii sexuale in ultimele 6 luni.

Priligy trebuie administrat numai ca tratament la nevoie inainte de activitate sexuala anticipata. Priligy nu trebuie prescris pentru a intarzia ejacularea la barbatii care nu au fost diagnosticati cu EP.

Dozaj
Doze

Barbati adulti (cu varsta intre 18 si 64 ani)

Doza initiala recomandata pentru toti pacientii este de 30 mg, administrata atunci cand este necesar, cu aproximativ 1 - 3 ore inainte de activitatea sexuala. Tratamentul cu Priligy nu trebuie initiat cu doza de 60 mg.

Priligy nu este destinat pentru administrare zilnica continua. Priligy trebuie administrat numai atunci cand se anticipeaza activitate sexuala. Priligy nu trebuie administrat cu o frecventa mai mare decat o data la 24 ore.

In cazul in care raspunsul individual la doza de 30 mg este insuficient, iar pacientul nu a prezentat reactii adverse severe sau moderate sau simptome prodromale sugestive pentru sincopa, doza poate fi crescuta la doza maxima recomandata de 60 mg administrata atunci cand este necesar, cu aproximativ 1-3 ore inainte de activitatea sexuala. Incidenta si severitatea reactiilor adverse sunt mai mari la doza de 60 mg.

In cazul in care pacientul a prezentat reactii legate de ortostatism la doza initiala, nu trebuie sa se creasca doza la 60 mg (vezi pct. 4.4).

Medicul trebuie sa efectueze o evaluare atenta a riscurilor si beneficiilor individuale ale administrarii de Priligy dupa primele patru saptamani de tratament (sau cel putin dupa 6 doze de tratament) pentru a stabili daca este necesara continuarea tratamentului cu Priligy.

Datele privind eficacitatea si siguranta administrarii Priligy pe o perioada de peste 24 saptamani sunt limitate. Necesitatea clinica de a continua tratamentul si raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Priligy trebuie reevaluate cel putin o data la sase luni.

Varstnici (cu varsta de 65 ani si peste)

Eficacitatea si siguranta Priligy nu au fost stabilite la pacientii cu varsta de 65 ani si peste (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este relevanta utilizarea Priligy la aceasta grupa de pacienti in indicatia de ejaculare precoce.

Pacienti cu insuficienta renala

Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Priligy nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Priligy este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa (clasa B sau C conform clasificarii Child Pugh) (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Pacienti cunoscuti cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau pacienti tratati cu inhibitori puternici ai CYP2D6

Se recomanda prudenta in cazul cresterii dozei la 60 mg la pacienti cunoscuti ca avand genotipul sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lenta sau la pacientii tratati concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2).

Pacienti tratati cu inhibitori moderati sau puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicata. Doza nu trebuie sa fie mai mare de 30 mg la pacientii tratati concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4 si se recomanda prudenta (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

Mod de administrare

Administrare orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi pentru a evita gustul amar. Se recomanda administrarea comprimatelor cu cel putin un pahar plin cu apa. Priligy poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2).

Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Inaintea initierii tratamentului, vezi pct. 4.4 cu privire la hipotensiunea arteriala ortostatica.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1. Afectiuni cardiace patologice semnificative, precum:

• Insuficienta cardiaca (clasa II-IV NYHA)
• Tulburari de conducere, precum bloc AV sau sindrom de sinus bolnav
• Boala cardiaca ischemica semnificativa clinic
• Boala valvulara semnificativa

Antecedente de sincopǎ.

Antecedente de manie sau depresie severa.

Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO. In mod similar, tratamentul cu un IMAO nu trebuie administrat pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu tioridazina sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu tioridazina. In mod similar, tioridazina nu trebuie administrata pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai recaptarii serotoninei [inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptarii serotoninei– norepinefrinei (IRSN), antidepresive triciclice (ATC)] sau alte medicamente pe baza de plante cu efecte serotoninergice [de exemplu L – triptofan, triptani, tramadol, linezolid, litiu, sunatoare (Hypericum perforatum)] sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu aceste medicamente pe baza de plante. In mod similar, aceste medicamente pe baza de plante nu trebuie administrate pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazadone, nelfinavir, atazanavir, etc (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica moderata si severa.

Atentionari
Recomandari generale

Priligy este indicat numai la barbati care sufera de ejaculare precoce care indeplinesc toate criteriile enumerate in punctele 4.1 si 5.1. Priligy nu trebuie prescris pentru barbatii care nu au fost diagnosticati cu ejaculare precoce. La barbatii care nu prezinta ejaculare precoce siguranta nu a fost stabilita si nu exista date cu privire la efectele de intarziere a ejacularii.

Alte forme de disfunctie sexuala

Inainte de tratament, pacientii cu alte forme de disfunctie sexuala, inclusiv disfunctie erectila, trebuie sa fie atent investigati de catre medic. Priligy nu trebuie utilizat la barbati cu disfunctie erectila (DE), care utilizeaza inhibitori de PDE5 (vezi pct. 4.5).

Hipotensiune arteriala ortostatica

Inainte de initierea tratamentului, medicul trebuie sa efectueze un examen medical atent si sa obtina istoricul medical legat de evenimente de hipotensiune arteriala ortostatica. Trebuie efectuat un test in ortostatism inainte de inceperea tratamentului (tensiunea arteriala si pulsul in pozitie supina si in ortostatism). In caz de antecedente de reactii ortostatice documentate sau suspectate, trebuie evitat tratamentul cu Priligy.

In cadrul studiilor clinice a fost raportata hipotensiune arteriala ortostatica. Medicul prescriptor trebuie sa recomande in prealabil pacientului ca in cazul in care prezinta eventuale simptome prodromale, precum ameteala imediat dupa ridicarea in picioare, atunci trebuie sa se intinda imediat, astfel incat capul sa fie mai jos decat restul corpului sau sa stea asezat, cu capul intre genunchi pana la disparitia simptomelor. Medicul trebuie sa informeze, de asemenea, pacientul sa nu se ridice brusc dupa ce a stat culcat sau asezat o perioada mai lunga de timp.

Suicid/ideatie suicidara

In cadrul studiilor pe termen scurt la copii si adolescenti cu tulburare depresiva majora si alte tulburari psihice, antidepresivele, inclusiv ISRS, au crescut riscul de ideatie suicidara si tentativa de suicid in comparatie cu placebo. Studiile pe termen scurt nu au aratat o crestere a riscului de suicid cu antidepresive comparativ cu placebo la adulti cu varsta peste 24 ani. In studiile clinice cu Priligy pentru tratamentul ejacularii precoce, la evaluarea posibilelor reactii adverse de suicid nu a existat nicio dovada clara a tendintelor suicidare rezultate in urma tratamentului, evaluate prin Algoritmul de evaluare a Suicidului Clasificarea Columbia (C-CASA), Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery- Asberg sau Inventarul de Depresie Beck II.

Sincopa

Pacientii trebuie avertizati sa evite situatiile in care ar putea aparea vatamari, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, in cazul in care apar sincopa sau simptomele sale prodromale, precum ameteala sau confuzie (vezi pct. 4.8).

Simptomele prodromale posibile, precum greata, ameteala, confuzie si diaforeza au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu Priligy comparativ cu placebo.

In cadrul studiilor clinice, cazurile de sincopa au fost caracterizate prin pierderea cunostintei cu bradicardie sau stop sinusal observate la pacientii care purtau aparate pentru monitorizare de tip Holter au fost considerate de etiologie vasovagala si majoritatea s-au produs in primele 3 ore de la administrare, dupa prima doza sau asociate cu procedurile din studiu in context clinic (precum recoltarea de sange, manevre ortostatice si masuratori ale tensiunii arteriale). Simptome prodromale posibile, precum greata, ameteli, confuzie, palpitatii, astenie, stare de confuzie si diaforeza au aparut, in general, in primele 3 ore de la administrare si de multe ori precedau sincopa. Pacientii trebuie avertizati in legatura cu faptul ca in timpul tratamentului cu Priligy ar putea suferi o sincopa in orice moment, cu sau fara simptome prodromale. Medicii trebuie sa sfatuiasca pacientii despre importanta mentinerii unei hidratari adecvate si despre cum sa recunoasca semnele si simptomele prodromale pentru a reduce riscul de leziuni grave asociate cu caderi provocate de pierderea cunostintei. In cazul in care pacientul prezinta posibile simptome prodromale, pacientul trebuie sa se intinda imediat, astfel incat capul sa fie mai jos decat restul corpului sau sa stea asezat, cu capul intre genunchi, pana la disparitia simptomelor si trebuie avertizat sa evite situatiile in care ar putea aparea vatamari, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, in cazul in care apar sincopa sau alte simptome SNC (vezi pct. 4.7).

Pacienti cu factori de risc cardiovascular

Pacientii cu boli cardiovasculare de fond au fost exclusi din studiile clinice de faza III. Riscul efectelor cardiovasculare negative in urma unei sincope (sincopa cardiaca si sincopa din alte cauze) este crescut la pacientii cu boala organica cardiovasculara in antecedente (de exemplu afectiuni caracterizate prin scaderea fractiei de ejectie documentate, boli valvulare cardiace, stenoza carotidiana si boli coronariene). Nu exista date suficiente pentru a stabili daca acest risc crescut se extinde si asupra sincopei vasovagale la pacientii cu boli cardiovasculare in antecedente.

Utilizarea concomitent cu droguri recreationale

Pacientii trebuie sfatuiti sa nu foloseasca Priligy in asociere cu droguri recreationale.

Drogurile recreationale cu activitate serotoninergica precum ketamina, metilendioximetamfetamina, (MDMA) si acidul lisergic dietilamida (LSD), pot conduce la reactii potential grave daca sunt asociate cuPriligy. Aceste reactii includ, dar nu se limiteaza la, aritmie, hipertermie si sindrom serotoninergic. Utilizarea Priligy impreuna cu droguri recreationale cu proprietati sedative, precum narcoticele si benzodiazepinele pot creste suplimentar somnolenta si ameteala.

Alcool etilic

Pacientii trebuie sfatuiti sa nu foloseasca Priligy in combinatie cu alcoolul etilic.

Combinarea alcoolului etilic cu dapoxetina poate creste efectele neurocognitive asociate consumului de alcool etilic si poate amplifica, de asemenea, reactiile adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescand astfel riscul de raniri accidentale; prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5 si 4.7).

Medicamente vasodilatatoare

Priligy trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza medicamente vasodilatatoare (precum antagonisti ai receptorilor alfa adrenergici si nitrati) din cauza unei posibile scaderi a tolerantei acestora in ortostatism (vezi pct. 4.5).

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Se recomanda prudenta la pacientii tratati cu inhibitori moderati ai CYP3A4, iar doza trebuie sa nu depaseasca 30 mg (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Inhibitori puternici ai CYP2D6

Se recomanda prudenta in cazul in care se creste doza la 60 mg la pacienti tratati cu inhibitori puternici ai CYP2D6 sau daca se creste doza la 60 mg la pacienti cunoscuti ca avand genotipul sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lenta, deoarece acest lucru poate creste expunerea la acest medicament, ceea ce poate conduce la o incidenta si o severitate mai mare a evenimentelor adverse dependente de doza (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2).

Manie

Priligy nu trebuie utilizat la pacientii cu antecedente de manie/hipomanie sau tulburare bipolara si trebuie intrerupt la orice pacient care prezinta simptome ale acestor tulburari.

Convulsii

Datorita potentialului ISRS de a reduce pragul convulsivant, Priligy trebuie intrerupt la orice pacient care prezinta convulsii si trebuie evitat la pacientii cu epilepsie instabila. Pacientii cu epilepsie controlata trebuie monitorizati cu atentie.

Copii si adolescenti

Priligy nu trebuie utilizat la persoanele sub 18 ani.

Depresie si/sau tulburari psihice

Barbatii cu semne si simptome subiacente de depresie trebuie evaluati inainte de tratamentul cu Priligy pentru a exclude tulburari depresive nediagnosticate. Este contraindicat tratamentul concomitent cu Priligy si antidepresive, inclusiv ISRS si IRSN (vezi pct. 4.3). Nu se recomanda intreruperea tratamentului pentru depresie sau anxietate continua in scopul de a incepe administrarea Priligy pentru tratamentul EP. Priligy nu este indicat pentru tulburari psihice si nu trebuie utilizata la barbati cu tulburari de acest tip, precum schizofrenia sau la cei care sufera de depresie asociata, deoarece nu poate fi exclusa agravarea simptomelor asociate depresiei. Acest lucru ar putea fi rezultatul unei tulburari psihice subiacente sau ar putea fi rezultatul terapiei medicamentoase. Medicii trebuie sa incurajeze pacientii sa raporteze orice ganduri sau sentimente suparatoare, in orice moment si in cazul in care in timpul tratamentului apar semne si simptome de depresie, administrarea Priligy trebuie intrerupta.

Hemoragie

Au fost raportate cazuri de afectiuni asociate cu hemoragie la administrarea de ISRS. Se recomanda prudenta la pacientii care utilizeaza Priligy, in special in cazul utilizarii concomitente cu medicamente cunoscute ca afecteaza functia plachetara (de exemplu antipsihotice atipice si fenotiazine, acid acetilsalicilic, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene -[AINS], medicamente antiagregante) sau anticoagulante (de exemplu warfarina), precum si la pacientii cu antecedente de tulburari asociate cu hemoragie sau de coagulare (vezi pct. 4.5).

Insuficienta renala

Priligy nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu insuficienta renala severa si se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Simptome de intrerupere

S-a raportat ca intreruperea brusca a administrarii de ISRS utilizate cronic pentru tratamentul afectiunilor depresive are ca rezultat urmatoarele simptome: dispozitie disforica, iritabilitate, agitatie, ameteli, tulburari senzoriale (de exemplu parestezii precum senzatie de electrocutie), anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emotionala, insomnie si hipomanie.

Un studiu clinic dublu orb, la pacienti cu EP conceput pentru a evalua simptomele de intrerupere in urma administrarii a 60 mg Priligy timp de 62 zile, zilnic, sau in functie de necesitati a identificat usoare simptome de intrerupere, cu o incidenta usor mai mare a insomniei si ametelilor la pacientii la care tratamentul a fost schimbat la placebo, dupa administrarea zilnica (vezi pct. 5.1).

Tulburari oculare

Utilizarea Priligy a fost asociata cu efecte oculare precum midriaza si dureri oculare. Priligy trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu hipertensiune oculara sau la cei cu risc de glaucom cu unghi ingust.

Intoleranta la lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza–galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Posibilitate de interactiune cu inhibitori de monoaminooxidaza

La pacientii carora li se administreaza un ISRS in asociere cu un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), au existat raportari de reactii grave, uneori letale, incluzand hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale si modificari ale starii psihice care includ agitatie extrema care evolueaza catre delir si coma. Aceste reactii au fost raportate si la pacientii care au intrerupt recent un ISRS si au inceput tratamentul cu un IMAO. Unele cazuri au prezentat caracteristici asemanatoare sindromului neuroleptic malign. Datele obtinute la animale cu privire la efectele utilizarii combinate a unui ISRS si IMAO sugereaza ca aceste medicamente pot actiona sinergic si au ca rezultat cresterea tensiunii arteriale si accentuarea excitatiei comportamentale. Prin urmare, Priligy nu trebuie utilizat in asociere cu IMAO sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu IMAO. In mod similar, tratamentul cu IMAO nu trebuie administrat pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).

Posibilitatea de interactiune cu tioridazina

Tioridazina administrata in monoterapie conduce la prelungirea intervalului QTc, care este asociata cu aritmii ventriculare grave. Medicamente precum Priligy care inhiba izoenzima CYP2D6 inhiba aparent metabolizarea tioridazinei si se anticipeaza ca valorile crescute de tioridazina rezultante vor amplifica prelungirea intervalului QTc. Priligy nu trebuie utilizat in asociere cu tioridazina sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu tioridazina. In mod similar, tioridazina nu trebuie administrata pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).

Medicamente pe baza de plante cu efecte serotoninergice

Similar altor ISRS, administrarea concomitenta cu medicamente pe baza de plante cu efecte serotoninergice (inclusiv medicamente de tip IMAO, L – triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, IRSN, litiu si sunatoare (Hypericum perforatum)), poate conduce la o crestere a incidentei a efectelor asociate serotoninei. Priligy nu trebuie utilizat in asociere cu alte ISRS, IMAO sau alte medicamente pe baza de plante cu efecte serotoninergice sau pe o perioada de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu aceste medicamente / medicamente pe baza de plante. In mod similar, aceste medicamente pe baza de plante nu trebuie administrate pe o perioada de 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).

Medicamente cu actiune la nivelul SNC

Utilizarea Priligy in asociere cu medicamente cu actiune la nivelul SNC (de exemplu antiepileptice, antidepresive, antipsihotice, anxiolitice, hipnotice sedative) nu a fost evaluata sistematic la pacientii cu ejaculare precoce. In consecinta, se recomanda prudenta in cazul in care este necesara administrarea concomitenta de Priligy si astfel de medicamente.

Interactiuni farmacocinetice
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii dapoxetinei Studiile in vitro la microzomi hepatici, renali si intestinali indica faptul ca dapoxetina este

metabolizata in principal de CYP2D6, CYP3A4 si flavin monooxigenaza 1 (FMO1). Prin urmare, inhibitorii acestor enzime pot scadea clearance-ul dapoxetinei.

Inhibitori ai CYP3A4

Inhibitori potenti ai CYP3A4. Administrarea de ketoconazol (200 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile) a crescut Cmax si ASCinf ale dapoxetinei (60 mg in doza unica) cu 35% si respectiv 99%. Avand in vedere contributia atat a fractiunii nelegate a dapoxetinei, cat si a desmetildapoxetinei, Cmax a fractiunii active poate creste cu aproximativ 25%, iar ASC ale fractiunii active se poate dubla daca este administrat impreuna cu inhibitori potenti ai CYP3A4.

Cresterile Cmax si ASC ale fractiunii active pot fi semnificative la anumite persoane la care enzima CYP2D6 nu este functionala, de exemplu metabolizatori lenti pe calea CYP2D6 sau in asociere cu inhibitori potenti ai CYP2D6.

In consecinta, este contraindicata utilizarea concomitenta a Priligy cu inhibitori puternici ai CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir si atazanavir. Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP3A4 si trebuie evitat cu 24 ore inainte de a lua Priligy (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderati ai CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) poate conduce, de asemenea, la cresterea semnificativa a expunerii la dapoxetina desmetildapoxetina si, in special la metabolizatori lenti pe calea CYP2D6 . Doza maxima de dapoxetina trebuie sa fie de 30 mg daca dapoxetina este utilizata in asociere cu oricare dintre aceste medicamente (vezi pct. 4.2, 4.4 si mai jos).

Aceste doua masuri se aplica pentru toti pacientii cu exceptia cazului in care s-a confirmat prin geno – sau fenotipare ca pacientul prezinta metabolizare extensiva pe calea CYP2D6. La pacientii la care s-a confirmat ca prezinta metabolizare extensiva pe calea CYP2D6, se recomanda o doza maxima de

30 mg in cazul in care dapoxetina este utilizata in asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4 si se recomanda prudenta in cazul in care dapoxetina in doza de 60 mg este administrata concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4.

Inhibitori puternici ai CYP2D6

Cmax si ASCinf ale dapoxetinei (60 mg in doza unica) au crescut cu 50% si respectiv 88% in prezenta fluoxetinei (60 mg/zi timp de 7 zile). Avand in vedere contributia atat a fractiunii nelegate a dapoxetinei, cat si a desmetildapoxetinei, Cmax a fractiunii active poate creste cu aproximativ 50% iar ASC a fractiunii active se poate dubla daca se administreaza impreuna cu inhibitori puternici ai CYP2D6. Aceste cresteri ale Cmax si ASC ale fractiunii active sunt similare cu cele anticipate pentru metabolizatorii lenti pe calea CYP2D6 si pot conduce la o incidenta si severitatea mai mare a evenimentelor adverse dependente de doza (vezi pct. 4.4).

Inhibitori PDE5

Priligy nu trebuie utilizat la pacientii care utilizeaza inhibitori ai PDE5 din cauza unei posibile scaderi a tolerantei in ortostatism (vezi pct. 4.4). Farmacocinetica dapoxetinei (60 mg) in asociere cu tadalafil (20 mg) si sildenafil (100 mg) au fost evaluate intr-un studiu incrucisat, cu doza unica. Tadalafil nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei. Sildenafil a determinat mici modificari ale farmacocineticii dapoxetinei (22% crestere a ASCinf si crestere de 4% a Cmax), care nu se preconizeaza a fi semnificative clinic.

Utilizarea concomitenta a Priligy cu inhibitori ai PDE5 poate determina hipotensiune arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4). Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta administrarii Priligy la pacientii care prezinta atat ejaculare precoce cat si disfunctie erectila si care sunt tratati concomitent cu Priligy si inhibitori PDE5.

Efectele dapoxetinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Tamsulosin

Administrarea concomitenta de doze unice sau multiple de 30 mg sau 60 mg de dapoxetina la pacientii carora li s-au administrat doze zilnice de tamsulosin nu a condus la modificari ale farmacocineticii tamsulosin. Administrarea de dapoxetina la pacientii tratati cu tamsulosin nu a condus la modificari ale profilului ortostatic si nu au existat diferente in ceea ce priveste efectele ortostatice in urma administrarii de tamsulosin in asociere fie cu 30 sau 60 mg dapoxetina si tamsulosin in monoterapie; cu toate acestea, Priligy trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza antagonisti ai receptorilor alfa adrenergici datorita unei posibile tolerante ortostatice reduse (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de catre CYP2D6

Administrarea unor doze multiple de dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile), urmate de administrarea unei doze unice de 50 mg desipramina a crescut Cmax medie si ASCinf ale desipraminei cu aproximativ 11% si respectiv 19%, comparativ cu desipramina administrata in monoterapie. Dapoxetina poate conduce la o crestere similara a concentratiilor plasmatice ale altor medicamente metabolizate de catre CYP2D6. Probabil ca relevanta clinica este minima.

Medicamente metabolizate de catre CYP3A4

Administrarea unor doze multiple de dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) a scazut ASCinf al midazolamului (8 mg in doza unica) cu aproximativ 20% (interval –60 la  18%). Relevanta clinica a efectului asupra midazolamului este probabil minima, la majoritatea pacientilor. Cresterea activitatii CYP3A poate avea o oarecare relevanta clinica la unele persoane tratate concomitent cu un medicament metabolizat in principal de catre CYP3A si cu un indice terapeutic ingust.

Medicamente metabolizate de catre CYP2C19

Administrarea unor doze multiple de dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a inhibat metabolizarea unei doze unice de 40 mg de omeprazol. Este putin probabil ca dapoxetina sa afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C19.

Medicamente metabolizate de catre CYP2C9

Administrarea unor doze multiple de dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica unei doze unice de 5 mg de gliburida. Este putin probabil ca dapoxetina sa afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C9.

Warfarina si medicamente care sunt cunoscute ca afecteaza coagularea si/sau functia plachetara Nu exista date privind evaluarea efectului utilizarii pe termen lung de warfarina concomitent cu dapoxetina, prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand dapoxetina este utilizata la pacientii

tratati pe termen lung cu warfarina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica (PT sau INR) warfarinei in urma administrarii unei doze unice de 25 mg.

S-au raportat tulburari hemoragice cu ISRS (vezi pct. 4.4). Alcool etilic

Administrarea concomitenta a unei doze unice de alcool etilic, 0,5 g/kg (aproximativ 2 bauturi), nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei (60 mg in doza unica), cu toate acestea, dapoxetina in asociere cu alcool etilic a crescut somnolenta si a scazut in mod semnificativ vigilenta autoperceputa. Indicatorii farmacodinamici de tulburari cognitive (viteza la testul de recunoastere a cifrelor si viteza la testul de inlocuire a cifrelor) au aratat, de asemenea, un efect suplimentar atunci cand dapoxetina a fost administrata concomitent cu alcool etilic. Utilizarea concomitenta de alcool etilic si dapoxetina creste riscul de aparitie sau severitatea reactiilor adverse precum ameteala, somnolenta, incetinirea reflexelor sau afectarea gandirii. Asocierea alcoolului etilic cu dapoxetina poate creste aceste efecte legate de alcool etilic si poate accentua, de asemenea, evenimentele adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescand astfel riscul de ranire accidentala, prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.4 si 4.7).

Sarcina
Priligy nu este indicata pentru utilizarea de catre femei.

Studiile la animale nu indica efecte adverse directe sau indirecte asupra fertilitatii, sarcinii sau dezvoltarii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaste daca dapoxetina sau metabolitii acesteia sunt eliminati in laptele matern.

Condus auto
Priligy are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In studiile clinice, la pacientii tratati cu dapoxetina au fost raportate ameteli, tulburari de atentie, sincopa, vedere incetosata si somnolenta. Prin urmare, pacientii trebuie avertizati sa evite situatiile in care ar putea aparea vatamari, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase.

Administrarea concomitenta a alcoolului etilic cu dapoxetina poate creste frecventa efectelor neurocognitive asociate consumului de alcool etilic si poate creste, de asemenea, frecventa reactiilor adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescand astfel riscul de raniri accidentale; prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice au fost raportate sincopa si hipotensiunea arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4)

Urmatoarele reactii adverse la medicament au fost raportate cel mai frecvent in timpul studiilor clinice de faza III si au fost influentate de doza: greata (11,0% si 22,2% in grupurile cu dapoxetina 30 mg si respectiv 60 mg), ameteli (5,8% si 10,9%), cefalee ( 5,6% si 8,8%), diaree (3,5% si 6,9%), insomnie (2,1% si 3,9%) si oboseala (2,0% si 4,1%). Cele mai frecvente reactii adverse care au condus la intreruperea tratamentului au fost greata (2,2% din subiectii tratati cu Priligy) si ameteli (1,2% din subiectii tratati cu Priligy).

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

Siguranta administrarii Priligy a fost evaluata la 4224 pacienti cu ejaculare precoce care au participat la cinci studii clinice dublu orb, placebo controlate. Din cei 4224 pacienti , la 1616 s-a administrat o doza de 30 mg Priligy administrat la nevoie si la 2608 s-a administrat o doza de 60 mg, administrat la nevoie sau o data pe zi.

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse care au fost raportate.

Tabelul 1: Frecventa reactiilor adverse (MedDRA)

Reactiile adverse la medicament raportate in cadrul extensiei deschise pe termen lung a studiului cu durata de 9 luni, au fost in concordanta cu cele raportate in studiile dublu–orb si nu s-au raportat reactii adverse suplimentare la medicament.

Descrierea anumitor reactii adverse

Sincopa, caracterizata ca pierderea cunostintei cu bradicardie sau stop sinusal observata la pacientii care poarta aparate pentru monitorizare de tip Holter, a fost raportata in studiile clinice si este considerata ca fiind asociata cu administrarea medicamentului. Majoritatea cazurilor au aparut in primele 3 ore de la administrare, dupa prima doza sau asociate cu procedurile din studiu in context clinic (precum recoltarea de sange, manevre ortostatice si masuratori ale tensiunii arteriale).

Simptomele prodromale preced de multe ori sincopa (vezi pct. 4.4).

Aparitia sincopei si eventualele simptome prodromale apar dependent de doza, fapt demonstrat de incidenta mai mare in randul pacientilor tratati cu doze mai mari decat recomandate in studii clinice de faza III.

In studiile clinice s-a raportat hipotensiune arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4). In cadrul programului de dezvoltare clinica a Priligy, frecventa sincopei, caracterizata ca pierderea cunostintei, a variat in functie de populatia studiata, incadrandu-se intre 0,06% (30 mg) si 0,23% (60 mg ) pentru pacientii inrolati in studiile clinice de faza III, placebo controlate, pana la 0,64% (toate dozele combinate) pentru studiile de faza I la voluntari sanatosi fara EP.

Alte grupe speciale de pacienti

Se recomanda prudenta in cazul cresterii dozei la 60 mg la pacientii la care se administreaza inhibitori potenti ai CYP2D6 sau in cazul cresterii dozei la 60 mg la pacienti cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.2).

Simptome de intrerupere

S-a raportat ca intreruperea brusca a tratamentului pe termen lung cu ISRS utilizat pentru a trata afectiuni depresive cronice a avut ca rezultat urmatoarele simptome: dispozitie disforica, iritabilitate, agitatie, ameteli, tulburari senzoriale (de exemplu parestezii precum senzatie de electrocutie), anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emotionala, insomnie si hipomanie.

Rezultatele unui studiu pentru evaluarea sigurantei au raportat o incidenta usor crescuta a simptomelor de intrerupere precum insomnie usoara sau moderata si ameteli la subiectii trecuti pe placebo, dupa 62 zile de administrare zilnica.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.

In cadrul unui studiu de farmacologie clinica cu Priligy, la doze zilnice de pana la 240 mg (doua doze de 120 mg, administrate la un interval de 3 ore) nu au existat reactii adverse neasteptate. In general, simptomele de supradozaj cu ISRS includ reactii adverse mediate de serotonina cum sunt somnolenta, tulburari gastro-intestinale precum greata si varsaturi, tahicardie, tremor, agitatie si ameteli.

In cazurile de supradozaj, masurile suportive standard trebuie aplicate in functie de necesitati. Datorita capacitatii ridicate de legare de proteine si volumului mare de distributie a clorhidratului de dapoxetina, este putin probabil ca diureza fortata, dializa, hemoperfuzia si transfuzia de schimb sa fie beneficice. Nu se cunoaste un antidot specific pentru Priligy.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte medicamente urologice, codul ATC: G04BX14 Mecanismul de actiune

Dapoxetina este un inhibitor puternic si selectiv al recaptarii serotoninei (ISRS) cu IC50 de 1,12 nM, in

timp ce metabolitii principali prezenti la om, desmetildapoxetina (IC50 mai putin de 1,0 nM) si didesmetildapoxetina (IC50 = 2,0 nM) sunt echivalenti sau mai putin potenti (N-oxid dapoxetina (IC50 = 282 nM)).

Ejacularea la om este mediata in principal de sistemul nervos simpatic. Calea eferenta a reflexului ejaculator isi are originea intr-un centru reflex spinal, mediata de trunchiul cerebral, fiind influentata initial de un numar de nuclei cerebrali (nucleul preoptic medial si paraventricular).

Se presupune ca mecanismul de actiune al dapoxetinei in ejacularea precoce este legat de inhibarea recaptarii neuronale de serotonina si potentarea ulterioara a actiunii neurotransmitatorului de la receptorii pre - si postsinaptici.

La sobolan, dapoxetina inhiba reflexul de expulzare ejaculator, actionand la nivel supraspinal in interiorul nucleului paragigantocelular lateral (LPGi). Fibrele simpatice post ganglionare inerveaza veziculele seminale, vasele deferente, prostata, musculatura bulbo-uretrala si a vezicii urinare si le face sa se contracte intr-o maniera coordonata pentru a atinge ejacularea. Dapoxetina moduleaza acest reflex de ejaculare la sobolani.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea Priligy in tratamentul ejacularii precoce a fost stabilita in cadrul a cinci studiile clinice dublu orb, placebo controlate, in care au fost randomizati un numar total de 6081 pacienti. Pacientii aveau 18 ani sau peste si aveau antecedente de EP, in majoritatea experientele sexuale din ultimele

6 luni inainte de includerea in studiu. Ejacularea precoce a fost definita in conformitate cu criteriile de diagnostic DSM-IV: durata scurta de timp pana la ejaculare (timpul latent de ejaculare intravaginala [TLEI; timpul de la penetrare vaginala la momentul ejacularii intravaginal] ≤ 2 minute masurata cu ajutorul unui cronometru in cadrul a patru studii), control slab asupra ejacularii, neplaceri deosebite sau dificultati interpersonale din cauza afectiunii.

Pacientii cu alte forme de disfunctie sexuala, inclusiv disfunctie erectila sau cei care utilizeaza alte forme de farmacoterapie pentru tratamentul EP au fost exclusi din toate studiile.

Rezultatele tuturor studiilor randomizate au fost concordante. Eficacitatea a fost demonstrata dupa 12 saptamani de tratament. Intr-un studiu au fost inclusi pacienti atat din UE cat si din afara spatiului UE si a avut o durata a tratamentului de 24 saptamani. In cadrul studiului au fost randomizati

1162 pacienti, la 385 s-a administrat placebo, la 388 s-a administrat Priligy 30 mg in functie de necesitati si la 389 s-a administrat Priligy 60 mg in functie de necesitati. Valoarea medie TLEI si mediana la sfarsitul studiului sunt prezentate in tabelul 2 de mai jos, iar distributia cumulata a pacientilor care au obtinut cel putin o valoare apropiata de media TLEI la sfarsitul studiului este prezentata in tabelul 3 de mai jos. Alte studii si analiza coroborata a datelor la 12 saptamani au relevat rezultate consecvente.

Tabelul 2: Media celor mai mici patrate si valoarea mediana a mediei TLEI la sfarsitul studiului*

*Valoarea de la momentul initial extrapolata pentru pacientii la care nu exista date dupa momentul initial.

**Diferenta a fost semnificativa statistic (valoarea p mai mic sau egal 0,001).

Tabelul 3: Pacientii care au obtinut cel putin o valoare apropiata de media TLEI la sfarsitul studiului*

* Valoarea de la momentul initial extrapolata pentru pacientii la care nu exista date dupa momentul initial.

Magnitudinea prelungirii TLEI a fost corelata cu valoarea TLEI initiala si a fost variabila de la un pacient la altul. Relevanta clinica a efectelor tratamentului cu Priligy a fost demonstrata ulterior prin diverse masuri ale rezultatului raportate de pacient si printr-o analiza a pacientilor care au raspuns la tratament.

Pacientul care a raspuns la tratament a fost definit ca fiind un individ care a inregistrat cel putin o crestere de categorie 2 a controlului asupra momentului ejacularii, plus cel putin o scadere de categorie 1 in ceea ce priveste neplacerile legate de ejaculare. Un procent statistic semnificativ mai mare de pacienti au inregistrat raspuns in fiecare dintre grupurile tratate cu Priligy comparativ cu placebo, la sfarsitul saptamanii 12 sau 24 din studiu. A existat un procent mai mare al raspunsurilor in grupul tratat cu dapoxetina 30 mg (11,1% - II 95% [7,24; 14,87]) si 60 mg (16,4% - II 95% [13,01; 19,75]), comparativ cu grupul placebo in saptamana 12 (analiza coroborata a datelor).

Relevanta clinica a efectelor tratamentului cu Priligy este reprezentata de masura rezultatului grupului de tratament la testul pentru Impresia clinica globala a schimbarii (CGIC) a pacientului, in care pacientii au fost rugati sa compare ejacularea precoce de la inceputul studiului, iar optiunile de raspuns variau de la mult mai bine la mult mai rau. La sfarsitul studiului (saptamana 24), 28,4% (grupul cu 30 mg) si 35,5% (grupul cu 60 mg) dintre pacienti au raportat afectiunea lor ca fiind "mai bine" sau "mult mai bine", in comparatie cu 14% pentru placebo, in timp ce 53,4% si 65,6% dintre pacientii tratati cu dapoxetina 30 mg si 60 mg, respectiv, au raportat afectiunea lor ca fiind cel putin "putin mai buna", in comparatie cu 28,8% pentru placebo

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dapoxetina se absoarbe rapid avand concentratii plasmatice maxime (Cmax) care apar la aproximativ 1- 2 ore dupa administrarea comprimatului. Biodisponibilitatea absoluta este de 42% (in intervalul 15 – 76%), iar intre concentratiile de 30 si 60 mg sunt observate cresteri ale expunerii (ASC si Cmax) proportionale cu doza. In urma administrarii unor doze multiple, valorile ASC atat pentru dapoxetina cat si pentru metabolitul activ desmetildapoxetina (DED) cresc cu aproximativ 50% in comparatie cu valorile ASC in urma administrarii unei doze unice.

Ingestia de alimente bogate in lipide a scazut intr-o masura mica Cmax (cu 10%) si a crescut intr-o masura mica ASC (cu 12%) ale dapoxetinei si a intarziat usor durata de timp necesara dapoxetinei pana la atingerea concentratiilor maxime. Aceste modificari nu sunt semnificative clinic. Priligy poate fi luat cu sau fara alimente.

Distributia

Mai mult de 99% din dapoxetina este legata in vitro de proteinele serice umane. Metabolitul activ desmetildapoxetina (DED) este legat de proteine in proportie de 98,5%. Dapoxetina are un volum mediu de distributie la starea de echilibru de 162 L.

Metabolizare

Studiile in vitro sugereaza ca dapoxetina este eliminata prin mai multe sisteme enzimatice din ficat si rinichi, in principal CYP2D6, CYP3A4, si flavin monooxigenaza (FMO1). In urma administrarii pe cale orala a 14C – dapoxetina, dapoxetina a fost metabolizata extensiv la metaboliti in principal prin mai multe cai: N – oxidare, N – demetilarea, naftil hidroxilarea, glucuronoconjugarea si sulfatarea. In urma administrarii orale, au existat dovezi de metabolizare presistemica la primul pasaj.

Dapoxetina si N-oxid- dapoxetina nemodificate au fost principalele specii moleculare circulante in plasma. Studii privind legarea in vitro si transportarea arata ca N- oxid-dapoxetina este inactiva.

Metabolitii suplimentari, inclusiv desmetildapoxetina si didesmetildapoxetina justifica mai putin de 3% din totalul materialelor circulante in plasma corelate cu medicamentul. Studiile privind legarea in vitro indica faptul ca DED are o potenta similara cu dapoxetina, iar didesmetildapoxetina are aproximativ 50% din potenta dapoxetinei (vezi pct. 5.1). Expunerile DED nelegate (ASC si Cmax) sunt de aproximativ 50% si respectiv 23%, din expunerea dapoxetinei nelegate.

Eliminare

Metabolitii dapoxetinei au fost eliminati in principal in urina sub forma de conjugati. Substanta activa nemodificata nu a fost detectata in urina. Dupa administrarea orala, dapoxetina are un timp de injumatatire initial de aproximativ 1,5 ore, cu concentratii plasmatice sub 5% din concentratiile maxime la 24 ore dupa administrarea dozei, si cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 19 ore.Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al DED este de aproximativ 19 ore.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Metabolitul DED contribuie la efectul farmacologic al Priligy, in special atunci cand expunerea DED este crescuta. Mai jos este prezentata cresterea parametrilor fractiunii active la anumite populatii.

Aceasta este suma expunerilor nelegate ale dapoxetinei si DED. DED are aceeasi potenta ca si dapoxetina. Estimarea presupune o distributie egala a DED la nivelul SNC, dar nu se cunoaste daca aceasta presupunere este corecta.

Rasa

Analiza studiilor de farmacologie clinica cu doza unica de 60 mg dapoxetina a indicat ca nu au existat diferente statistic semnificative intre pacientii partinand rasei albe, cei apartinand rasei negre, hispanici si cei apartinand rasei galbene. Un studiu clinic efectuat pentru a compara farmacocinetica dapoxetinei la pacientii japonezi si cei apartinand rasei albe a aratat valori plasmatice cu 10% - 20% mai mari (ASC si Cmax) ale dapoxetinei la pacientii japonezi, datorita greutatii corporale mai mici. Nu se anticipeaza ca expunerea usor crescuta ar avea un efect semnificativ clinic.

Varstnici (varsta de 65 ani si peste)

Analizele unui studiu de farmacologie clinica cu doza unica de 60 mg dapoxetina nu a aratat diferente semnificative ale parametrilor farmacocinetici (Cmax, ASCinf, Tmax) intre barbati varstnici sanatosi si tineri adulti sanatosi. Eficacitatea si siguranta nu au fost stabilite la aceasta populatie (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Un studiu de farmacologie clinica cu doza unica de 60 mg dapoxetina a fost realizat la subiecti cu insuficienta renala usoara (ClCr 50 - 80 ml/min), insuficienta renala moderata (ClCr 30 la mai putin de 50 ml/min) si severa (ClCr mai putin de 30 ml/min) si la pacientii cu functie renala normala (ClCr mai mare de 80 ml/min). Nu s-a observat nicio tendinta clara de crestere a ASC a dapoxetinei in cazul functiei renale scazute. ASC la pacientii cu insuficienta renala severa, a fost de aproximativ 2 ori fata de cea a subiectilor cu functie renala normala, desi exista date limitate la pacientii cu insuficienta renala severa. Farmacocinetica dapoxetinei nu a fost evaluata la pacientii care necesita dializa renala (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara, Cmax a dapoxetinei nelegate a scazut cu 28%, iar ASC a dapoxetinei nelegate a ramas nemodificata. Cmax si ASC nelegate ale fractiunii active (suma expunerii la dapoxetina si desmetildapoxetina nelegate) au scazut cu 30% si respectiv 5%. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, Cmax a dapoxetinei nelegate ramane in principal nemodificata (o scadere cu 3%), iar ASC a dapoxetinei nelegate creste cu 66%. Cmax si ASC nelegate ale fractiunii active au ramas nemodificate si respectiv s-au dublat.

La pacientii cu insuficientǎ hepatica severa, Cmax al dapoxetinei nelegate scazut cu 42%, dar ASC a dapoxetinei nelegate a crescut cu aproximativ 223%. Cmax si ASC a fractiunii active au suferit modificari similare (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Polimorfismul CYP2D6

Intr-un studiu de farmacologie clinica cu doza unica de 60 mg dapoxetina, concentratiile plasmatice la pacientii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant, au fost mai mari decat la cei cu metabolizare extensiva a CYP2D6 (aproximativ 31% mai mare pentru Cmax si 36% mai mare pentru

ASCinf ale dapoxetinei si 98% mai mare pentru Cmax si 161% mai mare pentru ASCinf ale desmetildapoxetinei)%. Fractiunea activa a Priligy poate creste cu aproximativ 46% la Cmax si cu aproximativ 90% la ASC. Aceasta crestere poate conduce la o incidenta si severitate mai mare a reactiilor adverse dependente de doza (vezi pct. 4.2). Siguranta administrarii Priligy la pacientii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant reprezinta o preocupare speciala in contextul administrarii concomitent cu alte medicamente care pot inhiba metabolizarea dapoxetinei, precum inhibitorii moderati si puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Date preclinice de siguranta
S-a realizat o evaluare completa a farmacologiei dapoxetinei privind siguranta, toxicitatea in urma dozelor repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, aparitia dependentei/simptomelor de intrerupere, fototoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere la speciile preclinice (soarece, sobolan, iepure, caine si maimuta), pana la doza maxima tolerata la fiecare specie. Datorita bioconversiei mai rapide la speciile preclinice fata de om, in unele studii indicii de expunere farmacocinetica (Cmax si ASC 0 – 24 de ore) la doza maxima tolerata se apropiau de cei observati la om. Cu toate acestea, multiplii de doza normalizata in functie de greutatea corporala au fost mai mari de 100 de ori. Nu s-a identificat niciun risc clinic relevant privind siguranta in niciunul dintre aceste studii.

In studiile cu administrare pe cale orala, dapoxetina nu a avut potential carcinogen la sobolani in cazul administrarii zilnice, timp de aproximativ doi ani, in doze de pana la 225 mg/kg si zi, obtinandu-se expuneri (ASC) de aproximativ doua ori mai mari decat cele observate la barbati carora li s-a administrat doza maxima recomandata la om (MRHD ) de 60 mg. De asemenea, dapoxetina nu a determinat aparitia de tumori la soareci Tg.rasH2 atunci cand a fost administrata in doza maxima posibila de 100 mg/kg timp de 6 luni si 200 mg/kg timp de 4 luni. Expunerile la starea de echilibru a dapoxetinei la soareci in urma administrarii orale de 100 mg/kg si zi timp de 6 luni au fost mai mici decat expunerile observate clinic la o singura doza de 60 mg.

Nu au existat efecte asupra fertilitatii, performantei de reproducere sau morfologiei organelor de reproducere la sobolani masculi sau femele si nici semne adverse de embriotoxicitate sau fetotoxicitate la sobolan sau iepure. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere nu au inclus studii pentru evaluarea riscului de reactii adverse dupa expunerea in perioada peri- sau postnatala.