Pharmataz 30mg, 30 comprimate filmate, Actavis

Indicatii
Tratamentul episoadelor depresive majore.

Dozaj
Adulti

Doza zilnica eficace este de obicei cuprinsa intre 15 si 45 mg; doza initiala este de 15 sau 30 mg. Efectele mirtazapinei apar in general dupa 1-2 saptamani de tratament. Tratamentul cu o doza adecvata trebuie sa determine un raspuns terapeutic pozitiv in interval de 2-4 saptamani. In cazul unui raspuns insuficient, doza poate fi crescuta pana la doza maxima. Daca nu se obtine un raspuns dupa alte 2-4 saptamani, tratamentul trebuie oprit.

Varstnici

Doza recomandata este aceeasi ca pentru adulti. La pacientii varstnici o crestere a dozei trebuie facuta sub supraveghere atenta pentru obtinerea unui raspuns sigur si satisfacator.

Copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani

Pharmataz nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a fost demonstrata in doua studii clinice pe termen scurt (vezi pct. 5.1) si datorita obiectiilor privind siguranta (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Insuficienta renala

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei mai putin de 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Pharmataz la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta hepatica. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie Pharmataz la aceasta categorie de pacienti, in special cu insuficienta hepatica severa, deoarece pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost investigati (vezi pct. 4.4).

Mirtazapina are un timp de injumatatire prin eliminare de 20-40 ore si prin urmare este adecvata administrarea mirtazapinei o data pe zi. Este de preferat administrarea intr-o singura doza, seara la culcare. De asemenea, mirtazapina poate fi administrata in doua prize (o data dimineata si o data seara, doza mai mare trebuie luata seara).

Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, si inghitite fara a fi mestecate.

Pacientii cu depresie trebuie tratati pentru o perioada suficienta de timp, de cel putin 6 luni, pana la remiterea totala a simptomelor.

Se recomanda intreruperea treptata a tratamentului cu mirtazapina pentru a evita simptomele sindromului de intrerupere (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1. Administrarea concomitenta de mirtazapina cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Pharmataz nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate (predominant agresiune, comportament opozitional si furie) au fost observate mai frecvent in studiile clinice la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei tratati cu placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, este luata totusi decizia de tratament, pacientul trebuie atent monitorizat pentru aparitia simptomelor de suicid. In plus, lipsesc datele de siguranta pe termen lung la copii si adolescenti, in ceea ce priveste cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice

Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacientii cu varsta sub 25 de ani.

Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Cu privire la posibilitatea de suicid, in special la inceputul tratamentului, pacientului trebuie sa i se puna la dispozitie numai un numar redus de comprimate filmate de Pharmataz.

Deprimarea functiei maduvei osoase

La pacientii in tratament cu mirtazapina. a fost raportata deprimarea functiei maduvei hematogene, manifestata de obicei prin granulocitopenie sau agranulocitoza. Agranulocitoza reversibila a fost raportata rar in studiile clinice cu mirtazapina. In perioada de dupa punerea pe piata a mirtazapinei au fost raportate cazuri

foarte rare de agranulocitoza, majoritatea reversibile, dar in unele situatii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacientii cu varsta de peste 65 ani. Medicul curant trebuie sa fie atent la aparitia de simptome precum febra, dureri in gat, stomatita sau alte semne de infectie; cand apar astfel de simptome, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie efectuata hemoleucograma.

Icter

Daca apare icter, tratamentul trebuie intrerupt.

Situatii care necesita supraveghere

Stabilirea cu prudenta a dozelor, precum si monitorizarea atenta este necesara la pacientii cu:

• epilepsie si sindrom cerebral organic: Desi experienta clinica indica faptul ca in timpul tratamentului cu mirtazapina convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul cu Pharmataz trebuie initiat cu atentie la pacientii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau daca exista o crestere a frecventei convulsiilor.
• insuficienta hepatica: dupa o doza orala unica de 15 mg mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a scazut cu aproximativ 35 % la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %.
• insuficienta renala: dupa o doza orala unica de 15 mg mirtazapina, la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai putin de 40 ml/min) si severa (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) clearance-ul mirtazapinei a scazut cu aproximativ 30 %, respectiv cu 50 %, comparativ cu subiectii sanatosi. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %, respectiv cu 115 %. La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei mai putin de 80 ml/min) nu au fost observate diferente semnificative comparativ cu grupul de control.
• afectiuni cardiace cum ar fi tulburarile de conducere, angina pectorala si infarctul miocardic recent, cand trebuie luate masuri de precautie uzuale si trebuie administrate cu atentie medicamentele concomitente.
• hipotensiune arteriala
• diabet zaharat: la pacientii cu diabet zaharat antidepresivele pot influenta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau a antidiabeticelor orale si se recomanda o monitorizare stricta a glicemiei.

Similar altor antidepresive, trebuie luate in considerare urmatoarele:

• agravarea simptomelor psihotice poate sa apara in cazul administrarii antidepresivelor la pacientii cu schizofrenie sau alte tulburari psihotice; pot fi intensificate gandurile paranoide.
• cand este tratata faza depresiva a tulburarii afective bipolare, aceasta poate trece in faza maniacala. Pacientii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizati. Mirtazapina trebuie intrerupta la orice pacient care intra in faza maniacala.
• desi mirtazapina nu determina dependenta, experienta dupa punerea pe piata arata ca intreruperea brusca a tratamentului dupa administrarea de lunga durata poate determina uneori aparitia simptomelor sindromului de intrerupere. Majoritatea reactiilor de intrerupere sunt usoare si autolimitative. Printre diversele simptome de intrerupere, cel mai frecvent raportate sunt: ameteli, agitatie, anxietate, cefalee si greata. Desi acestea au fost raportate ca simptome de intrerupere, se poate considera ca aceste simptome pot fi legate de boala subiacenta. Asa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomanda intreruperea treptata a tratamentului cu mirtazapina.
• se recomanda prudenta la pacientii cu tulburari de mictiune precum hipertrofia de prostata si la pacientii cu glaucom acut cu unghi inchis si presiune intraoculara crescuta (desi nu sunt de asteptat probleme deoarece Pharmataz poseda doar o foarte slaba activitate anticolinergica).
• acatizia/nelinistea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta, sau care produce suferinta, si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Aceasta este cel mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi nociva.

Hiponatremia

Hiponatremia, probabil datorita unei secretii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH ), a fost raportata foarte rar in asociere cu utilizarea de mirtazapina. Este necesara prudenta la pacientii cu risc, cum ar fi pacientii varstnici sau pacientii tratati concomitent cu medicamente cunoscute ca determina hiponatremie.

Sindrom serotoninergic

Interactiunea cu substantele cu actiune serotoninergica: sindromul serotoninergic poate aparea cand inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sunt utilizati concomitent cu alte substante cu actiune serotoninergica (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, schimbari ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate si agitatie extrema cu evolutie catre delir si coma. Din experienta dupa punerea pe piata se pare ca sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacientii tratati cu mirtazapina in monoterapie (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici

Pacientii varstnici sunt deseori mai sensibili, in special in ceea ce priveste reactiile adverse ale antidepresivelor. In timpul experientei clinice cu mirtazapina, reactiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacientii varstnici decat la celelalte grupe de varsta.

Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

• mirtazapina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitori MAO sau timp de doua saptamani dupa intreruperea tratamentului cu un inhibitor de MAO. Invers, trebuie sa treaca aproximativ doua saptamani inainte ca pacientii tratati cu mirtazapina sa poata incepe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct. 4.3). In plus, similar cu ISRS, administrarea concomitenta cu alte substante serotoninergice (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlaflaxina, litiu si preparate care contin sunatoare – Hypericum Perforatum) poate determina aparitia efectelor serotoninergice (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4). Se recomanda prudenta si este necesara o monitorizare clinica atenta in cazul administrarii concomitente a acestor substante cu mirtazapina.
• mirtazapina poate amplifica proprietatile sedative ale benzodiazepinelor si a altor sedative (in special majoritatea antipsihoticelor, antagonisti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avuta grija in cazul prescrierii acestor produse in asociere cu mirtazapina.
• mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare al SNC al alcoolului etilic. Prin urmare pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul bauturilor alcoolice in timpul tratamentului cu mirtazapina.
• administrarea mirtazapinei in doza de 30 mg, o data pe zi determina cresteri mici, dar semnificative statistic, ale raportului normalizat international (INR) la subiectii tratati cu warfarina. Deoarece in cazul administrarii unei doze mai mari de mirtazapina nu poate fi exclus un efect mai pronuntat, se recomanda monitorizarea INR-ului in cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapina.

Interactiuni farmacocinetice

• carbamazepina si fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape doua ori, ceea ce determina o scadere cu 60 %, si respectiv cu 45 %, a concentratiilor plasmatice medii ale mirtazapinei. In cazul asocierii carbamazepinei sau a oricarui alt inductor al metabolizarii hepatice (cum este rifampicina) la terapia cu mirtazapina, poate fi necesara cresterea dozei de mirtazapina. Daca tratamentul cu astfel de medicamente este intrerupt, poate fi necesara reducerea dozei de mirtazapina.
• administrarea concomitenta a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creste concentratia plasmatica maxima si ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40 % si respectiv 50 %.
• in cazul asocierii cimetidinei (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 si CYP3A4 ) cu mirtazapina, concentratia plasmatica medie de mirtazapina poate creste cu mai mult de 50 %. Este necesara prudenta si poate fi necesara reducerea dozei in cazul administrarii concomitente a mirtazapinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de proteaza HIV, antifungice azolice, eritromicina, cimetidina sau nafazodona.
• studiile de interactiuni nu au indicat anumite efecte farmacocinetice relevante in cazul tratamentului concomitent de mirtazapina cu paroxetina, amitriptilina, risperidona sau litiu.

Sarcina
Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut de malformatii congenitale. Studiile la animale nu au aratat efecte teratogene cu semnificatie clinica, cu toate ca s-a observat toxicitate asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3).

Date epidemiologice au sugerat ca utilizarea ISRS in sarcina, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-nascut (HPPN).

Desi nu exista studii care sa fi investigat asocierea intre HPPN la nou nascut si tratamentul cu mirtazapina, acest risc potential nu poate fi exclus luandu-se in considerare mecanismul de actiune inrudit (cresterea concentratiilor de serotonina).

Se recomanda precautie in cazul prescrierii la femeia gravida. Daca Pharmataz este utilizat pana la, sau cu scurt timp inaintea nasterii, se recomanda monitorizarea postnatala a nou-nascutului pentru a detecta efectele posibile ale intreruperii tratamentului.

Studiile la animale si datele limitate disponibile la om au aratat ca mirtazapina se excreta in laptele matern doar in cantitati foarte mici. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu Pharmataz trebuie luata in functie de beneficiile alaptarii la san pentru copil si de beneficiile tratamentului cu Pharmataz pentru mama.

Condus auto
Pharmataz are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pharmataz poate afecta concentrarea si atentia (in special in faza initiala a tratamentului). Pacientii trebuie sa evite activitatile potential periculoase, care necesita atentie si o buna concentrare, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, atunci cand sunt afectati.

Reactii adverse
Pacientii depresivi prezinta o serie de simptome asociate bolii de fond. De aceea, uneori este dificil de diferentiat care dintre simptome sunt rezultatul bolii si care sunt datorita tratamentului cu mirtazapina.

In studiile clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos), reactiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacientii tratati cu mirtazapina sunt: somnolenta, sedare, xerostomie, cresterea in greutate, cresterea apetitului alimentar, ameteli si fatigabilitate.

Toate studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienti (incluzand si alte indicatii decat tulburarea depresiva majora) au fost evaluate in ceea ce priveste reactiile adverse ale mirtazapinei. In cadrul meta-analizei au fost evaluate 20 de studii, cu o durata planificata a tratamentului de pana la 12 saptamani, incluzand 1501 pacienti (134 de persoane ani) tratati cu doze de mirtazapina de pana la 60 mg si 850 pacienti (79 de persoane ani) care au primit placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a mentine comparabilitatea cu tratamentul placebo.

Tabelul 1 prezinta clasificarea incidentei reactiilor adverse care au aparut in studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina fata de tratamentul cu placebo, la care s-au adaugat reactiile adverse raportate spontan. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan se bazeaza pe rata de raportare a respectivelor evenimente in studiile clinice. Frecventele reactiilor adverse raportate spontan carte nu pot fi estimate din studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienti, au fost clasificate „cu frecventa necunoscuta”.

Tabelul 1: Reactii adverse ale mirtazapinei

1 In studiile clinice aceste evenimente au aparut semnificatic statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina fata de placebo.

2 In studiile clinice aceste evenimente au aparut mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina, totusi fara a avea semnificatie statistica.

3In studiile clinice aceste evenimente au aparut semnificativ statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina.

4NB reducerea dozei in general nu determina diminuarea somnolentei/sedarii dar poate compromite eficacitatea antidepresiva.

5De obicei, in timpul tratamentului cu antidepresive poate sa apara sau se pot agrava anxietatea si insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). In timpul tratamentului cu mirtazapina a fost raportata aparitia sau agravarea anxietatii si insomniei.

6In timpul sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului cu mirtazapina au fost raportate cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).

In cadrul investigatiilor de laborator din studiile clinice s-a observat cresterea trazitorie a transaminazelor si a gamaglutamiltransferazelor (totusi reactiile adverse asociate nu au fost semnificativ statistic mai frecvente comparativ cu placebo).

Copii si adolescenti

In studii clinice la copii si adolescenti au fost observate frecvent urmatoarele reactii adverse: crestere in greutate, urticarie si hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Experienta acumulata pana in prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapina in monoterapie arata ca simptomele sunt, de obicei, usoare. A fost raportata deprimarea activitatii sistemului nervos central cu dezorientare si sedare prelungita, asociata cu tahicardie si hipertensiune sau hipotensiune arteriala. Cu toate acestea, exista posibilitatea unor evolutii mai grave (inclusiv cazuri de deces) la doze mult mai mari decat doza terapeutica in special in cazul supradozajului polimedicamentos.

Cazurile de supradozaj trebuie sa primeasca tratament adecvat simptomatic si terapie de sustinere a functiilor vitale. De asemenea, trebuie luate in considerare carbunele activat sau lavajul gastric.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11

Mirtazapina este un antagonist alfa2- presinaptic cu actiune centrala, care mareste neurotransmisia noradrenergica si serotoninergica centrala. Cresterea neurotransmisiei serotoninergice este mediata specific prin intermediul receptorilor 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 si 5-HT3 sunt blocati de catre mirtazapina. Se presupune ca ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresiva, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 si 5-HT2 si enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3.

Activitatea antagonista a mirtazapinei fata de receptorii histaminici H1 este asociata cu proprietatile sale sedative. Practic nu are activitate anticolinergica si la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului cardiovascular.

Copii si adolescenti

In doua studii randomizate, dubl-orb, placebo-controlate, nu au fost observate diferente semnificative intre mirtazapina si placebo privind obiectivele primare si toate obiectivele secundare in doua studii clinice randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la copii si adolescenti cu varsta intre 7 si 18 ani, cu tulburare depresiva majora (n= 259), utilizand o doza flexibila in primele 4 saptamani (15-45 mg mirtazapina), urmata de o doza fixa (15, 30 sau 45 mg mirtazapina) in urmatoarele 4 saptamani. S-a obervat o crestere semnificativa in greutate ( ≥7%) la 48,8% dintre subiectii tratati cu mirtazapina comparativ cu 5,7 % in bratul cu placebo. Au fost de semenea observate fervent urticarie (11,8% versus 6,8%) si hipertrigliceridemie (2,9% versus 0%).

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrare pe cale orala, substanta activa mirtazapina este rapid si bine absorbita (biodisponibilitate de aproximativ 50%), realizand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ 2 ore de la administrare. Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul de injumatatire plasmatica mediu prin eliminare este de 20-40 ore; valori mai mari ale timpilor de injumatatire de pana la 65 ore au fost evidentiate ocazional iar valori mai mici au fost observate la barbatii mai tineri. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o data pe zi. Starea de echilibru este atinsa in 3-4 zile, dupa care nu mai exista acumulare. Mirtazapina prezinta o farmacocinetica lineara in intervalul de doze recomandat.

Consumul de alimente nu are influenta asupra profilului farmacocinetic al mirtazapinei.

Mirtazapina este metabolizata extensiv si eliminata pe cale urinara si prin fecale in cateva zile. Caile principale de biotransformare sunt demetilarea si oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca enzimele CYP2D6 si CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate in formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, in timp ce CYP3A4 este considerata a fi responsabila pentru formarea metabolitilor N-dimetil si N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic si pare a avea acelasi profil farmacocinetic cu compusul de baza.

Clearance-ul mirtazapinei poate scadea ca rezultat al insuficientei renale sau hepatice.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, carcinogenitatea sau genotoxicitatea.

In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere realizate la sobolani si iepuri nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemica de doua ori mai mare decat expunerea terapeutica maxima la om a existat o crestere a pierderii post-implantare, scaderea greutatii la nastere a puilor si reducerea supravietuirii puilor in primele trei zile de lactatie la sobolan.

Mirtazapina nu a fost genotoxica intr-o serie de teste de evidentiere a mutatiilor genetice sau a defectelor cromozomiale si ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide evidentiate intr-un studiu de carcinogenitate la sobolan si neoplasmele hepatice evidentiate intr-un studiu de carcinogenitate la soarece sunt considerate a fi raspunsuri specifice speciei , non-genotoxice asociate cu tratamentul de lunga durata cu doze mari de inductori enzimatici hepatici.