Pexalit 120mg, 28 comprimate filmate, Dr.Reddys

Indicatii

Tratamentul hiperuricemiei cronice in bolile in care depunerea de urati a avut deja loc (inclusiv tofus gutos si/sau artrita gutoasa in antecedente sau in prezent).

PEXALIT este indicat pentru adulti.

Dozaj

Doze

Doza orala recomandata de PEXALIT este 80 mg o data pe zi, fara legatura cu orarul meselor. Daca concentratia serica de acid uric este mai mult de 6 mg/dl (357 μmol/L) dupa 2-4 saptamani, poate fi luata in considerare administrarea de PEXALIT 120 mg o data pe zi.

PEXALIT actioneaza suficient de rapid, astfel incat sa permita retestarea concentratiei serice de acid uric dupa 2 saptamani. Scopul terapeutic il reprezinta reducerea si mentinerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 μmol/l).

Se recomanda o profilaxie a episoadelor acute de guta timp de cel putin 6 luni (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Eficacitatea si siguranta nu au fost evaluate complet la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/minut, vezi pct. 5.2).

Nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.

Insuficienta hepatica

Eficacitatea si siguranta febuxostat nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh clasa C).

Dozajul recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica usoara este 80 mg. Sunt disponibile doar informatii limitate privind pacientii cu insuficienta hepatica moderata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea febuxostat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare Administrare orala.

PEXALIT se administreaza pe cale orala si poate fi utilizat cu sau fara alimente.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.8).

Atentionari

Tulburari cardiovasculare

Tratamentul cu febuxostat la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau cu insuficienta cardiaca congestiva nu este recomandat.

O incidenta mai mare din punct de vedere numeric a evenimentelor APTC cardiovasculare raportate de investigator (criteriile de evaluare stabilite de APTC care includ decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic non letal, accidentul vascular cerebral non-letal) a fost observata la intregul grup tratat cu febuxostat in comparatie cu grupul tratat cu alopurinol in studiile APEX si FACT (1,3 fata de 0,3 evenimente la 100 pacienti-ani (PA)), dar nu si in studiul CONFIRMS (vezi pct. 5.1 pentru caracteristici in detaliu ale acestui studiu). Incidenta evenimentelor cardiovasculare APTC raportate de investigator in studii de faza 3 combinate (studiile APEX, FACT si CONFIRMS) a fost 0,7 fata de 0,6 evenimente la 100 pacienti ani. In studiile de extensie pe termen lung incidenta evenimentelor APTC raportate de investigator a fost 1,2 si 0,6 evenimente la 100 pacienti-ani pentru pacientii tratati cu febuxostat si, respectiv alopurinol.

Nu au fost constatate diferente semnificative din punct de vedere statistic si nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu febuxostat. Factorii de risc identificati in randul acestor pacienti au fost boala aterosclerotica si/sau infarct miocardic sau insuficienta cardiaca congestiva in antecedente.

Alergie medicamentoasa / hipersensibilitate

Raportari rare de reactii alergice/de hipersensibilitate grave, inclusiv cele care pun viata in pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si a reactiilor anafilactice acute/soc au fost raportate in experienta de dupa punerea pe piata. In cele mai multe cazuri aceste reactii au aparut in timpul primei luni de tratament cu febuxostat. O parte din acesti pacienti au raportat insuficienta renala si/sau hipersensibilitate in antecedente, la alopurinol. Reactii de hipersensibilitate severe, inclusiv reactia medicamentoasa asociata cu eozinofilie si simptome sistemice au fost asociate cu febra, implicarea hematologica, renala sau hepatica, in unele cazuri. Pacientii trebuie avertizati in legatura cu semnele si simptomele si monitorizati cu atentie pentru simptomele de reactii alergice/hipersensibilitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu febuxostat trebuie intrerupt imediat daca apar reactii alergice grave/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson deoarece intreruperea din timp este asociata cu un prognostic mai bun. Daca pacientul a prezentat reactii alergice/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson si reactie acuta anafilactica/soc tratamentul cu febuxostat nu trebuie niciodata reinceput la acest pacient.

Crize gutoase acute (episoade acute de guta)

Tratamentul cu febuxostat nu trebuie initiat pana cand criza gutoasa acuta nu s-a rezolvat complet. Pot aparea episoade acute de guta la inceperea tratamentului, datorita modificarii concentratiilor serice de acid uric care determina mobilizarea uratilor din depunerile tisulare (vezi pct. 4.8 si 5.1). La inceperea tratamentului cu febuxostat, se recomanda profilaxia episoadelor acute de guta timp de cel putin 6 luni cu un medicament antiinflamator nesteroidian sau cu colchicina (vezi pct. 4.2).

Daca in timpul tratamentului cu febuxostat apare un episod acut de guta, tratamentul nu trebuie intrerupt. In acelasi timp, episodul acut de guta trebuie abordat terapeutic dupa cum este necesar pentru fiecare pacient in parte. Tratamentul continuu cu febuxostat reduce frecventa si intensitatea episoadelor acute de guta.

Depunerea de xantina

La pacientii la care viteza de formare a uratilor este mult crescuta (de exemplu patologie maligna si tratamentul acesteia, sindrom Lesch-Nyhan), concentratia absoluta de xantina in urina poate creste, in cazuri rare, suficient de mult astfel incat sa permita depunerea la nivelul tractului urinar.

Deoarece nu exista experienta cu febuxostat, utilizarea la aceste grupuri de pacienti nu este recomandata.

Mercaptopurina/azatioprina

Utilizarea febuxostatului nu se recomanda la pacientii tratati concomitent cu mercaptopurina/azatioprina, deoarece inhibarea de catre febuxostat a xantin oxidazei poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale mercaptopurinei/azatioprinei ce pot duce la toxicitate severa. Nu s-au efectuat studii de interactiune la om.

In cazul in care asocierea nu poate fi evitata, se recomanda o scadere a dozei de mercaptopurina/ azatioprina.

In cazul in care asocierea nu poate fi evitata, este recomandata o scadere a dozei de mercaptopurina/ azatioprina. Pe baza analizei de modelare si simulare a datelor dintr-un studiu preclinic efectuat la sobolan, cand se administreaza concomitent cu febuxostat, doza de mercaptopurina/azatioprina trebuie redusa la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior, in scopul de a evita posibilele efecte hematologice ( vezi pct. 4.5 si 5.3).

Pacientii trebuie atent monitorizati si doza de mercaptopurina/azatioprina trebuie ajustata ulterior pe baza evaluarii raspunsului terapeutic si a aparitiei eventualelor efecte toxice.

Pacienti la care s-a efectuat un transplant de organ

Deoarece nu exista experienta la pacientii la care s-a efectuat un transplant de organ, utilizarea de febuxostat la acesti pacienti nu este recomandata (vezi pct. 5.1).

Teofilina

Administrarea concomitenta de febuxostat 80 mg si o doza unica de 400 mg de teofilina la indivizi sanatosi a aratat ca nu exista interactiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.5). Febuxostat 80 mg poate fi utilizat la pacientii tratati concomitent cu teofilina fara riscul de crestere a concentratiei plasmatice de teofilina.

Nu exista date pentru febuxostat 120 mg.

Tulburari hepatice

In cadrul studiilor clinice combinate de faza 3, s-au observat valori usor anormale ale testului functiei hepatice la pacientii tratati cu febuxostat (5,0%). Se recomanda efectuarea testului functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului cu febuxostat si ulterior periodic, la recomandarea medicului (vezi pct. 5.1).

Tulburari ale glandei tiroide

S-au observat valori crescute ale TSH (mai mult de 5,5 μUI/mL) la pacientii care urmeaza tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) in cadrul studiilor deschise extinse, efectuate pe termen lung. Este necesara prudenta in cazul utilizarii febuxostatului la pacientii cu modificari la nivelul functiei glandei tiroide (vezi pct. 5.1).

Lactoza

Comprimatele de febuxostat contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Mercaptopurina/azatioprina

Pe baza mecanismului de actiune al febuxostatului asupra inhibarii XO, utilizarea concomitenta nu este recomandata. Inhibarea XO de febuxostat poate provoca aparitia de concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente care sa conduca la toxicitate. Studiile de interactiune ale febuxostatului cu medicamente (cu exceptia teofilinei) care sunt metabolizate de catre XO nu au fost efectuate la om.

Analiza de modelare si simulare a datelor dintr-un studiu preclinic efectuat la sobolan, indica faptul ca, in cazul administrarii concomitente cu febuxostat, doza de mercaptopurina/azatioprina trebuie redusa la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Nu au fost efectuate studii de interactiune ale febuxostatului cu alta chimioterapia citotoxica. PEXALIT 80 mg: Nu sunt disponibile date privind siguranta febuxostatului in timpul terapiei citotoxice.

Rosiglitazone/substraturi CYP2C8

Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Intr-un studiu la indivizi sanatosi, administrarea concomitenta a 120 mg febuxostat QD cu o singura doza orala de 4 mg rosiglitazona nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei si metabolitului N-desmetilrosiglitazona, indicand ca febuxostat nu este un inhibitor al enzimei CYP2C8, in vivo. Astfel, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta de febuxostat cu rosiglitazona sau alte substraturi CYP2C8 sa necesite modificarea dozei acestor medicamente.

Teofilina

A fost efectuat un studiu de interactiune la indivizi sanatosi cu febuxostat pentru a evalua daca inhibarea XO poate determina o crestere a concentratiei circulante de teofilina raportata la alti

inhibitori ai XO. Rezultatele studiului au aratat ca administrarea concomitenta de febuxostat 80 mg o data pe zi cu teofilina 400 mg doza unica nu are niciun efect asupra farmacocineticii sau sigurantei teofilinei. De aceea, nu este necesara atentie deosebita daca febuxostat 80 mg si teofilina se administreaza concomitent. Nu exista date disponibile pentru febuxostat 120 mg.

Naproxen si alti inhibitori ai glucuronoconjugarii

Metabolizarea febuxostatului depinde de enzimele uridin glucuronosiltransferaze (UGT). Medicamentele care inhiba glucuronoconjugarea, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene si probenecidul, pot teoretic sa afecteze eliminarea febuxostatului. La subiectii sanatosi, utilizarea concomitenta de febuxostat si naproxen 250 mg de doua ori pe zi a fost asociata cu o crestere a expunerii la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% si T1/2 26%). In cadrul studiilor clinice, utilizarea de naproxen sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/inhibitori COX-2 nu a fost asociata cu o crestere semnificativa clinic a frecventei evenimentelor adverse.

Febuxostat poate fi administrat in asociere cu naproxen, fara a fi necesara modificarea dozei de febuxostat sau de naproxen.

Inductori ai glucuronoconjugarii

Inductorii puternici ai enzimelor UGT pot determina o metabolizare crescuta si o eficacitate redusa a febuxostatului. De aceea, se recomanda monitorizarea concentratiei serice de acid uric timp de 1-2 saptamani de la inceperea tratamentului cu un inductor puternic al glucuronoconjugarii. In mod similar, incetarea tratamentului cu un inductor poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de febuxostat.

Colchicina/indometacin/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat poate fi administrat in asociere cu colchicina sau indometacin, fara a fi necesara modificarea dozei de febuxostat sau de substanta activa administrata concomitent.

Nu este necesara modificarea dozei de febuxostat in cazul administrarii in asociere cu hidroclorotiazida.

Nu este necesara modificarea dozei de warfarina in cazul administrarii in asociere cu febuxostat. La subiectii sanatosi administrarea de febuxostat (80 mg sau 120 mg pe zi) in asociere cu warfarina nu are efect asupra farmacocineticii warfarinei. Activitatea INR si a factorului VII nu au fost, de asemenea, influentate de administrarea concomitenta cu febuxostat.

Desipramina/substraturi CYP2D6

S-a demonstrat ca febuxostat este un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro. In cadrul unui studiu efectuat la subiecti sanatosi, 120 mg PEXALIT zilnic a determinat o crestere medie de 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6 indicand un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vitro. Astfel, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta de febuxostat si alte substraturi CYP2D6 sa necesite modificarea dozei acestor compusi.

Antiacide

S-a demonstrat ca ingerarea concomitenta a unui antiacid care contine hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu intarzie absorbtia febuxostatului (cu aproximativ 1 ora) si determina o scadere cu 32% a Cmax, dar fara a se observa modificari semnificative ale ASC. De aceea, febuxostat poate fi administrat fara a se tine cont de utilizarea de antiacide.

Sarcina

Sarcina

Utilizarea febuxostatului in cursul unui numar foarte limitat de sarcini nu a indicat reactii adverse ale febuxostatului asupra sarcinii sau asupra sanatatii fatului/nou-nascutului. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale sau nasterii (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Febuxostat nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca febuxostatul este excretat in laptele matern. Studiile la animale au aratat excretia acestei substante active in laptele matern si afectarea dezvoltarii puilor alaptati. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studii asupra functiei de reproducere la animale cu doze pana la 48 mg/kg si zi nu au demostrat reactii adverse dependente de doza asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3). Efectul PEXALIT asupra fertilitatii la om este necunoscut.

Condus auto

Au fost raportate somnolenta, ameteli, parestezie si vedere incetosata la utilizarea febuxostat. Pacientii trebuie sa fie prudenti inainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activitati periculoase, pana in momentul in care sunt absolut siguri ca PEXALIT nu le afecteaza negativ performantele.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice (4072 de subiecti tratati cu cel putin o doza de 10 mg pana la 300 mg) si experienta de dupa punerea pe piata sunt crizele acute de guta, functionarea anormala a ficatului, diaree, greata, cefalee, eruptii cutanate tranzitorii si edeme. Aceste reactii adverse au fost in general usoare sau moderate ca gravitate. Reactii rare de hipersensibilitate grava, la febuxostat, unele dintre ele asociate cu simptome sistemice, au fost raportate dupa punerea pe piata.

Tabel cu lista reactiilor adverse

Reactiile adverse frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) si rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) care au aparut la pacientii tratati cu febuxostat sunt prezentate mai jos. PEXALIT 120 mg:

Frecventele se bazeaza pe studii si experienta de dupa punerea pe piata la pacientii cu guta.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse legate de tratament in cadrul studiilor combinate de faza 3, extinse pe termen lung si experienta dupa punerea pe piata

* Reactii adverse raportate dupa punerea pe piata

**Diareea neinfectioasa si modificarile testelor funtionale care au aparut in timpul tratamentului in studiile de faza 3 combinate sunt mai frecvente la pacientii tratati concomitent cu colchicina.

***Pentru incidenta atacurilor acute de guta vezi pct. 5.1, in studiile individuale randomizate controlate de faza 3.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Rare reactii grave de hipersensibilitate la febuxostat care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si reactie anafilactica/soc au aparut dupa punerea pe piata. Sindromul Stevens- Johnson si necroliza epidermica toxica sunt caraterizate prin eruptie cutanata progresiva asociata cu pustule sau leziuni ale mucoasei si iritatie oculara. Reactiile de hipersensibilitate la febuxostat pot fi asociate cu urmatoarele simptome: reactii cutanate caracterizate prin eruptie maculopapulara infiltrativa, eruptie cutanata generalizata sau exfoliativa, dar si leziuni cutanate, edem facial, febra, anomalii hematologice cum este trombocitopenia si eozinofilia si afectarea unuia sau mai multor organe (ficat si rinichi inclusiv nefrita tubulointerstitiala) (vezi pct. 4.4).

Crizele de guta au fost raportate la scurt timp dupa inceperea tratamentului si in timpul primelor luni. Ulterior, frecventa episoadelor de guta scade in timp. Se recomanda profilaxia episoadelor de guta (vezi pct. 4.2 si 4.4)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

La pacientii cu supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic si de sustinere.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: preparate antigutoase, preparate care inhiba productia de acid uric, codul ATC: M04AA03

Mecanism de actiune

Acidul uric este produsul final al metabolismului purinei la om si este generat in cascada hipoxantina

xantina acid uric. Ambele etape ale transformarilor de mai sus sunt catalizate prin xantinoxidaza (XO). Febuxostatul este un derivat 2-ariltiazolic care isi atinge efectul terapeutic de scadere a concentratiei serice de acid uric prin inhibarea selectiva a XO. Febuxostatul este un inhibitor puternic, selectiv, nepurinic al XO (NP-SIXO), cu o valoare in vitro a constantei inhibitorii Ki mai mica decat un nanomol. S-a demonstrat ca febuxostatul inhiba puternic atat forma oxidata a XO, cat si pe cea redusa. La concentratii terapeutice, febuxostatul nu inhiba alte enzime implicate in metabolismul purinic sau pirimidinic, si anume guanindezaminaza, hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferaza, orotat-fosforibozil-transferaza, orotidin-monofosfat-decarboxilaza sau purin-nucleozid- fosforilaza.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea feboxostat a fost demonstrata in cadrul a trei studii pivot de faza 3 (cele doua studii pivot, APEX si FACT si studiul aditional CONFIRMS, descrise mai jos), desfasurate la 4101 pacienti cu hiperuricemie si guta. In fiecare studiu pivot de faza 3, febuxostat a demonstrat o capacitate superioara de a reduce si mentine concentratiile serice de acid uric, comparativ cu alopurinolul.

Criteriul final principal de eficacitate din studiile APEX si FACT l-a reprezentat proportia pacientilor la care ultimele 3 concentratii lunare serice de acid uric au fost mai putin de 6,0 mg/dl (357 μmol/L). In studiul suplimentar de faza 3, CONFIRMS, pentru care rezultatele au devenit disponibile dupa ce a fost eliberata pentru prima data autorizatia de punere pe piata pentru febuxostat, criteriul de evaluare final principal privind eficacitatea a fost proportia de pacienti al caror nivel de urat seric a fost mai putin de 6,0 mg/dl la ultima vizita. In aceste studii nu au fost inclusi pacienti cu transplant de organe (vezi pct. 4.2).

Studiul APEX: Studiul de eficacitate cu febuxostat, controlat cu placebo si alopurinol (APEX), a fost un studiu de faza 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 28 saptamani. Au fost randomizati o mie saptezeci si doi (1072) pacienti: placebo (n=134), febuxostat 80 mg zilnic (n=267), febuxostat 120 mg zilnic (n=269), febuxostat 240 mg zilnic (n=134) sau alopurinol (300 mg zilnic [n=258] pentru pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei mai putin sau egal cu 1,5 mg/dl sau 100 mg zilnic [n=10] pentru pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei mai mult de 1,5 mg/dl si mai putin sau egal cu 2,0 mg/dl). Ca doza de evaluare pentru siguranta s-au folosit doua sute patruzeci mg febuxostat (de 2 ori mai mult decat cea mai mare doza recomandata).

Studiul APEX a aratat superioritatea semnificativa din punct de vedere statistic a ambelor brate de tratament, atat cu febuxostat 80 mg zilnic, cat si cu febuxostat 120 mg zilnic, fata de bratul de tratament cu doze de alopurinol utilizate in mod obisnuit, 300 mg (n=258)/100 mg (n=10), in reducerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 μmol/L) (vezi Tabelul 2 si Figura 1).

Studiul FACT: Studiul clinic cu febuxostat, controlat cu alopurinol (FACT), a fost un studiu de faza 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 saptamani. Au fost randomizati sapte sute saizeci (760) pacienti: febuxostat 80 mg zilnic (n=256), febuxostat 120 mg zilnic (n=251) sau alopurinol 300 mg zilnic (n=253).

Studiul FACT a aratat superioritatea semnificativa din punct de vedere statistic a ambelor brate de tratament, atat cu febuxostat 80 mg, cat si cu febuxostat 120 mg zilnic, fata de bratul de tratament cu doza de alopurinol utilizata in mod obisnuit, 300 mg, in reducerea si mentinerea concentratiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 μmol/L).

Tabelul 2 prezinta rezumatul rezultatelor criteriului de evaluare final principal de eficacitate:

Tabelul 2 Proportia pacientilor cu concentratii serice ale acidului uric mai putin de 6,0 mg/dl (357 μmol/L) Ultimele trei vizite lunare

Capacitatea febuxostat de a reduce concentratiile serice de acid uric a fost rapida si persistenta. Reducerea concentratiei serice de acid uric la mai putin de 6,0 mg/dl (357 μmol/L) a fost observata la vizita din saptamana 2 si s-a mentinut pe toata durata tratamentului. Concentratiile serice medii de acid uric de-a

lungul timpului pentru fiecare grup de tratament din cadrul celor doua studii pivot de faza 3 sunt prezentate in Figura 1.

Nota: 509 pacienti au fost tratati cu alopurinol 300 mg zilnic; 10 pacienti cu creatininemia mai mult de 1,5 si mai putin de 2,0 mg/dl au fost tratati cu 100 mg zilnic. (10 pacienti din 268 din studiul APEX).

S-au folosit 240 mg febuxostat pentru evaluarea sigurantei febuxostatului la o doza de doua ori mai mare decat cea mai mare doza recomandata.

Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de faza 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 saptamani pentru evaluarea sigurantei si eficacitatii febuxostat 40 mg si 80 mg, in comparatie cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacientii cu guta si hiperuricemie. Au fost inrolati un numar total de doua mii doua sute saizeci si noua (2269) de pacienti: PEXALIT 40 mg zilnic (n=757), PEXALIT 80 mg zilnic, (n=756) sau alopurinol 300/200 zilnic (n=756). Cel putin 65% dintre pacienti aveau insuficienta renala usoara-moderata (cu un clearance al creatininei de 30-89 ml/minut). Profilaxia episoadelor acute de guta a fost obligatorie timp de 26 de saptamani.

Proportia pacientilor cu concentratia serica a acidului uric mai putin de 6,0 mg/dl (357 μmol/L) la vizita finala, a fost de 45% pentru 40 mg febuxostat, 67% pentru febuxostat 80 mg si, respectiv 42% pentru alopurinol 300/200 mg.

Criteriul de evaluare final principal in subgrupa de pacienti cu insuficienta renala

Studiul APEX a evaluat eficacitatea la 40 pacienti cu insuficienta renala (adica valoarea initiala a creatininemiei mai mult de 1,5 mg/dl si mai putin sau egal cu 2,0 mg/dl). Pentru subiectii cu insuficienta renala care au fost randomizati la alopurinol, doza a fost limitata la 100 mg zilnic. Febuxostat a atins criteriul final principal de eficacitate la 44% (80 mg zilnic), 45% (120 mg zilnic) si 60% (240 mg zilnic) dintre pacienti, comparativ cu 0% la grupurile cu alopurinol 100 mg zilnic si placebo.

Nu au existat diferente semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentratiei serice de acid uric la subiectii sanatosi, indiferent de functia renala (58% la grupul cu functie renala normala si 55% la grupul cu disfunctie renala severa).

O analiza a pacientilor cu guta si insuficienta renala definita prospectiv in studiul CONFIRMS si care a aratat ca febuxostat a fost semnificativ mai eficace in reducerea concentratiei serice a uratilor la mai putin de 6,0 mg/dl comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg la pacientii care au avut guta cu insuficienta renala usoara spre moderata (65% din pacientii inclusi in studiu).

Criteriul de evaluare final principal in subgrupa de pacienti cu AUs mai mult sau egal cu 10 mg/dl

Aproximativ 40% dintre pacienti (APEX si FACT impreuna) au avut o valoare initiala a AUs mai mult sau egal cu 10 mg/dl. In acest subgrup, febuxostat a atins criteriul final principal de eficacitate (AUs mai putin de 6,0 mg/dl la ultimele 3 vizite) la 41% (80 mg zilnic), 48% (120 mg zilnic) si 66% (240 mg zilnic) dintre pacienti, comparativ cu 9% la grupurile cu alopurinol 300 mg/100 mg zilnic si 0% in grupurile cu placebo.

In studiul CONFIRMS proportia pacientilor care au atins criteriul de evaluare final principal de eficacitate (AUs mai putin de 6,0 mg/dl la vizita finala) pentru pacientii cu concentratia serica initiala a acidului uric mai mult sau egal cu 10 mg/dl tratati cu febuxostat 40 mg zilnic au fost de 27% (66/249), cu febuxostat 80 mg zilnic au fost 49% (125/254) si, respectiv cu alopurinol 300 mg/200 mg zilnic au fost 31% (72/230).

Rezultate clinice: proportia pacientilor care necesita tratament pentru un episod acut de guta Studiul APEX: In perioada de profilaxie de 8 saptamani, o proportie mai mare de subiecti inclusi in grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de guta comparativ cu febuxostat 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) si placebo (20%).

Episoadele acute de guta au crescut dupa perioada de profilaxie si au scazut treptat in timp. Intre 46% si 55% din subiecti fost tratati pentru episoadele acute de guta din saptamana 8 pana in saptamana 28. S-au raportat episoade acute de guta in timpul ultimelor 4 saptamani ale studiului (saptamanile 24-28) 15% la subiectii tratati cu febuxostat 80, 120 mg, 14% (alopurinol 300 mg) si 20% (placebo).

Studiul FACT: In perioada de profilaxie de 8 saptamani, o proportie mai mare de subiecti aflati in grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de guta comparativ cu grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg (22%) si alopurinol 300 mg (21%). Dupa o perioada de 8 saptamani de profilaxie incidenta episoadelor acute a crescut si a scazut treptat in timp, (64% si 70% din subiectii la care s-a administrat tratament pentru episoadele acute de guta din saptamanile 8-52). Episoadele acute de guta in timpul ultimelor 4 saptamani ale studiului (saptamanile 49-52) au fost observate la 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) si 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecti.

Proportia subiectilor care necesita tratament pentru un episod acut de guta (studiile APEX si FACT) a fost mai redusa numeric la grupurile care au atins o concentratie serica medie a uratilor dupa momentul initial mai putin de 6,0 mg/dl, mai putin de 5,0 mg/dl sau mai putin de 4,0 mg/dl, comparativ cu grupul care a atins o concentratie serica medie a uratilor dupa momentul initial mai mult sau egal cu 6,0 mg/dl in ultimele 32 saptamani din perioada de tratament (intervalele saptamana 20 - saptamana 24 pana la saptamanile 49-52).

In timpul studiului CONFIRMS, procentul de pacienti care au necesitat tratament pentru episoade acute de guta (ziua 1 pana in luna a 6-a) a fost 31% pentru grupurile cu febuxostat 80 mg si, respectiv 25% pentru grupurile cu alopurinol. Nu s-a observat nicio diferenta intre proportia de pacienti care au necesitat tratament pentru episoadele acute de guta la pacientii cu febuxostat 80 mg si cei cu 40 mg.

Studii extinse, deschise, de lunga durata

Studiu EXCEL (C02-021): studiu clinic deschis, de faza 3, a fost un studiu de 3 ani, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol de evaluare a sigurantei, extins, la pacientii care au terminat studiile pivot de faza III (APEX sau FACT). Au fost inrolati 1086 pacienti: febuxostat 80 mg zilnic (n=649), febuxostat 120 mg zilnic (n=292) si alopurinol 300/100 mg zilnic (n=145).

Aproximativ 69% dintre pacienti nu au necesitat schimbarea tratamentului pentru a avea un tratament final stabil. Pacientii care au avut 3 valori consecutive a AUs mai mult de 6,0 mg/dl au fost retrasi.

Concentratiile serice de urati au fost mentinute (adica 91% si 93% dintre pacientii aflati in tratament initial cu febuxostat 80 mg si, respectiv 120 mg, care au avut valoarea AUs mai putin de 6 mg/dl in luna 36).

Date provenite din trei ani de studii au aratat o scadere a incidentei episoadelor acute de guta, mai putin de 4% dintre pacienti necesitand tratament pentru un episod acut (adica mai mult de 96% dintre pacienti nu au necesitat tratament pentru un episod acut) la lunile 16-24 si 30-36.

46% si 38% dintre pacientii cu tratament final stabil cu febuxostat 80 sau 120 mg, zilnic, au avut o vindecare completa a tofusului primar palpabil de la inceput la vizita finala.

Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de faza 2 cu durata de 5 ani, deschis, multicentric, extins privind evaluarea sigurantei la pacientii care au terminat studiul dublu orb TMX-00-004, cu durata de 4 saptamani, privind stabilirea dozei de febuxostat. 116 pacienti au fost inrolati si li s-a administrat initial febuxostat 80 mg zilnic. 62% dintre pacienti nu au necesitat ajustarea dozei pentru mentinerea AUs mai putin de 6 mg/dl si 38% dintre pacienti au avut nevoie de ajustarea dozei pentru a atinge o doza finala stabila.

Proportia de pacienti cu concentratia serica de urati mai putin de 6 mg/dl (357 μmol/L) la vizita finala a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doza de febuxostat.

In cadrul studiilor clinice de faza 3, s-au observat valori usor anormale ale testului functiei hepatice la pacientii tratati cu febuxostat (5,0%). Aceste valori au fost similare celor raportate pentru alopurinol (4,2%) (vezi pct. 4.4). S-au observat valori crescute ale TSH (mai mult de 5,5 μUI/mL) la pacientii care urmeaza tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) si cu alopurinol (5,8%) in cadrul studiilor deschise extinse, desfasurate pe termen lung (vezi pct. 4.4).

Proprietati farmacocinetice

La subiectii sanatosi, concentratiile plasmatice maxime (Cmax) si aria de sub curba concentratie plasmatica in functie de timp (ASC) a febuxostatului au crescut proportional cu doza, dupa administrarea de doze unice si repetate de 10 mg pana la 120 mg. Pentru dozele cuprinse intre 120 mg si 300 mg, pentru febuxostat s-a observat o crestere a ASC mai mare decat proportionala cu doza. Nu exista o acumulare importanta in cazul administrarii de doze cuprinse intre 10 mg si 240 mg la intervale de 24 ore. Febuxostatul are un timp mediu aparent terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare (T1/2) de aproximativ 5 pana la 8 ore.

Au fost efectuate analize populationale de farmacocinetica/farmacodinamie la 211 pacienti cu hiperuricemie si guta, tratati cu febuxostat 40-240 mg zilnic. In general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimati prin aceste analize sunt in concordanta cu cei obtinuti de la subiectii sanatosi, indicand faptul ca subiectii sanatosi sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetica/farmacodinamica la populatia pacientilor cu guta.

Absorbtie

Febuxostatul se absoarbe rapid (tmax de 1,0-1,5 ore) si in proportie mare (cel putin 84%). Dupa doze unice sau repetate de 80 si 120 mg administrate oral o data pe zi, Cmax este de aproximativ 2,8-3,2 μg/ml, respectiv 5,0-5,3 μg/ml. Biodisponibilitatea absoluta a formularii comprimat de febuxostat nu a fost studiata.

Dupa administrarea orala a unor doze repetate de 80 mg o data pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masa bogata in grasimi, a existat o scadere a Cmax cu 49%, respectiv 38% si o scadere a ASC cu 18%, respectiv 16%. Cu toate acestea, in timpul studierii nu au fost observate modificari semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentratiei serice de acid uric (doze repetate de 80 mg). De aceea, febuxostat poate fi administrat fara legatura cu orarul meselor.

Distributie

Volumul aparent de distributie al febuxostatului la starea de echilibru (Vss/F) variaza intre 29 si 75 L dupa administrarea orala a unor doze de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice

este de aproximativ 99,2% (in principal de albumina) si este constanta in intervalul concentratiilor atinse la doze de 80 si 120 mg. Legarea metabolitilor activi de proteinele plasmatice variaza intre aproximativ 82% si 91%.

Metabolizare

Febuxostatul este metabolizat in proportie mare prin conjugare prin sistemul enzimatic uridina difosfat glucuronoziltransferaza (UDPGT) si prin oxidare prin sistemul citocromului P450 (CYP). Au fost identificati patru metaboliti hidroxil activi farmacologic, dintre care trei apar in plasma umana.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au aratat ca acesti metaboliti oxidativi s-au format in principal prin intermediul CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostatul glucuronoconjugat s-a format in principal prin UGT 1A1, 1A8 si 1A9.

Eliminare

Febuxostatul se elimina atat pe cale hepatica, cat si renala. Dupa administrarea orala a unei doze de 80 mg febuxostat marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 49% din doza s-a regasit in urina sub forma de febuxostat nemodificat (3%), acil-glucuronoconjugat al substantei active (30%), metabolitii sai oxidativi cunoscuti si conjugatii acestora (13%) si alti metaboliti necunoscuti (3%). In plus fata de excretia pe cale urinara, aproximativ 45% din doza s-a regasit in materiile fecale sub forma de febuxostat nemodificat (12%), acil-glucuronoconjugat al substantei active (1%), metabolitii sai oxidativi cunoscuti si conjugatii acestora (25%) si alti metaboliti necunoscuti (7%).

Insuficienta renala

Dupa administrarea de doze repetate de 80 mg febuxostat la pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, Cmax al febuxostatului nu s-a modificat, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. ASC medie totala a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori de la 7,5 µg·h/mL la grupul cu functie renala normala la 13,2 µg·h/mL la grupul cu disfunctie renala severa. Cmax si ASC ale metabolitilor activi au crescut pana la de 2 ori, respectiv de 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea de doze repetate de 80 mg febuxostat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh clasa A) sau moderata (Child-Pugh clasa B), Cmax si ASC ale febuxostatului si metabolitilor sai nu au suferit modificari semnificative comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. Nu s-au efectuat studii la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C).

Varsta

Nu au fost observate modificari semnificative ale ASC ale febuxostatului sau metabolitilor sai dupa administrarea orala de doze repetate de febuxostat la pacientii varstnici, comparativ cu subiectii sanatosi mai tineri.

Sexul

Dupa administrarea orala de doze repetate de febuxostat, Cmax si ASC au fost cu 24%, respectiv 12% mai mari la femei decat la barbati. Cu toate acestea, Cmax si ASC corectate in functie de greutate au fost similare la ambele sexe. Nu este necesara modificarea dozei in functie de sex.

Date preclinice de siguranta
In studiile non-clinice, in general, au fost observate efecte la expuneri care depasesc expunerea maxima la om.

Modelarea si simularea farmacocinetica a datelor de la sobolan, indica faptul ca, in cazul administrarii concomitente cu febuxostat, doza clinica de mercaptopurina/ azatioprina trebuie redusa la 20% sau mai putin din doza prescrisa anterior, in scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilitatii

La masculii de sobolan, s-a observat o crestere semnificativa statistic a tumorilor vezicii urinare (papilom cu celula tranzitionala si carcinom) numai in asociere cu calculi xantinici la grupul caruia i s-au administrat doze mari, de aproximativ 11 ori expunerea de la om. Nu a existat nicio crestere semnificativa a niciunui alt tip de tumoare la soarece sau sobolan, masculi sau femele. Aceste constatari se considera o consecinta a metabolismului purinic specific speciei si compozitiei urinei si nu au relevanta pentru utilizarea clinica.

O serie standard de teste de genotoxicitate nu a relevat niciun efect genotoxic cu relevanta biologica al febuxostatului.

S-a constatat ca, in doze administrate oral de pana la 48 mg/kg si zi, febuxostatul nu are niciun efect asupra fertilitatii si functiei de reproducere la masculii si femelele de sobolan.

Nu a existat nicio dovada de afectare a fertilitatii, de efecte teratogene sau de efecte nocive pentru fat, datorate febuxostatului. A existat o toxicitate materna la doze mari, insotita de o reducere a indicelui de intarcare si o dezvoltare redusa a puilor la sobolan, la doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decat expunerea la om. Studiile de teratogenitate efectuate la femelele de sobolan gestante, cu doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decat expunerea la om, si la femelele de iepure gestante, cu doze de aproximativ 13 ori mai mari decat expunerea la om, nu au relevat efecte teratogene.