Perjeta concentrat pentru solutie perfuzabila 420mg/14ml, 14ml, Roche

Indicatii
Cancer mamar incipient

Perjeta este indicat in asociere cu trastuzumab si chimioterapie pentru:

• tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER2 pozitiv, avansat local,
• inflamator sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta (vezi pct. 5.1)
• tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu
• risc inalt de recurenta (vezi pct. 5.1).

Cancer mamar metastazat

Perjeta este indicat pentru utilizare in asociere cu trastuzumab si docetaxel la pacientii adulti cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti- HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatica.

Dozaj
Tratamentul cu Perjeta trebuie initiat numai sub supravegherea unui medic cu experienta in administrarea medicamentelor antineoplazice. Perjeta trebuie administrat de catre personal medical specializat in controlul anafilaxiei si intr-un spatiu in care sunt disponibile imediat facilitati complete de resuscitare.

Doze

Pacientii tratati cu Perjeta trebuie sa aiba un status al tumorii HER2-pozitiv, definit printr-un scor 3+ determinat prin imunohistochimie (IHC) si/sau un raport ≥ 2,0 evaluat printr-o metoda validata de hibridizare in situ (ISH).

Pentru asigurarea acuratetii si reproductibilitatii rezultatelor, testele trebuie efectuate intr-un laborator specializat, care poate asigura validarea procedurilor de testare. Pentru instructiuni complete referitoare la performanta metodei si interpretare, va rugam sa consultati prospectele testelor validate pentru HER2.

Doza initiala de incarcare recomandata de pertuzumab este de 840 mg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa pe durata a 60 minute, urmata apoi la fiecare 3 saptamani de o doza de intretinere de 420 mg, administrata pe o durata de 30 pana la 60 minute. Se recomanda o perioada de supraveghere de 30 - 60 de minute dupa terminarea fiecarei perfuzii. Perioada de supraveghere trebuie sa se incheie inainte de inceperea oricarei perfuzii ulterioare de trastuzumab sau de chimioterapie (vezi pct. 4.4).

Perjeta si trastuzumab trebuie administrate consecutiv si nu trebuie amestecate in aceeasi punga de perfuzie. Perjeta si trastuzumab se pot administra in orice ordine. Atunci cand se administreaza cu Perjeta, recomandarea este de a urma o schema de tratament la 3 saptamani pentru trastuzumab, administrata fie ca:

o perfuzie IV cu o doza initiala de incarcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporala, urmata apoi la fiecare 3 saptamani de o doza de intretinere de 6 mg/kg greutate corporala fie ca o doza fixa de trastuzumab sub forma de injectie subcutanata (600 mg) la fiecare 3 saptamani, indiferent de greutatea corporala a pacientului. In cazul pacientilor care urmeaza un tratament cu taxani, Perjeta si trastuzumab trebuie administrate inainte de taxani.

Atunci cand se administreaza cu Perjeta, doza initiala recomandata de docetaxel este de 75 mg/m2 si doza urmatoare crescuta la 100 mg/m2, in functie de schema terapeutica aleasa si de tolerabilitatea dozei initiale. Alternativ, doza de docetaxel poate fi de 100 mg/m2 o dupa o schema de tratament la 3 saptamani la inceput, din nou in functie de schema terapeutica aleasa. Daca este utilizata o schema de tratament pe baza de carboplatina, doza recomandata de docetaxel pe toata durata este de 75 mg/m2 (fara cresterea dozei). Atunci cand se administreaza Perjeta in tratamentul adjuvant, doza recomandata de paclitaxel este de 80 mg/m2, o data pe saptamana, timp de 12 cicluri.

In cazul pacientilor care urmeaza o schema de tratament pe baza de antracicline, Perjeta si trastuzumab trebuie administrate dupa finalizarea intregii scheme de tratament cu antracicline (vezi pct. 4.4).

Cancer mamar metastazat

Perjeta trebuie administrat in asociere cu trastuzumab si docetaxel. Tratamentul cu Perjeta si trastuzumab poate continua pana la aparitia progresiei bolii sau pana la toxicitate inacceptabila, chiar daca tratamentul cu docetaxel este intrerupt.

Cancerul mamar incipient

In cazul tratamentului neoadjuvant, Perjeta trebuie administrat pentru 3 pana la 6 cicluri terapeutice, in asociere cu trastuzumab si chimioterapie, in cadrul schemei de tratament complet pentru cancerul mamar incipient (vezi pct. 5.1).

In cazul tratamentului adjuvant, Perjeta trebuie administrat in asociere cu trastuzumab pentru o perioada totala de un an (pana la 18 cicluri sau pana la recurenta bolii sau toxicitate inacceptabila, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient si indiferent de momentul interventiei chirurgicale.

Tratamentul trebuie sa includa chimioterapie standard cu antracicline si/sau pe baza de taxani. Tratamentul cu Perjeta si trastuzumab trebuie sa inceapa in prima zi din primul ciclu de administrare de taxani si trebuie sa continue chiar daca se intrerupe chimioterapia.

Doze omise sau intarziate

Pentru recomandari privind dozele omise sau intarziate, consultati Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1 Recomandari privind dozele omise sau intarziate

Modificarea dozei

Nu este recomandata reducerea dozei de Perjeta sau de trastuzumab. Pentru detalii privind trastuzumab, faceti referire la Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP).

Pacientii pot continua tratamentul in timpul perioadelor de mielosupresie reversibila indusa de chimioterapie, dar in tot acest timp trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea complicatiilor neutropeniei. Pentru informatii privind modificarile dozei de docetaxel si a altui tip de chimioterapie, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) relevant.

Daca se intrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie intrerupt si tratamentul cu Perjeta.

Disfunctie ventriculara stanga

Tratamentul cu Perjeta si trastuzumab trebuie intrerupt pentru cel putin 3 saptamani in cazul aparitiei oricaror semne si simptome sugestive de insuficienta cardiaca congestiva. Administrarea de Perjeta trebuie intrerupta daca este confirmata insuficienta cardiaca (vezi pct. 4.4 pentru mai multe detalii).

Pacientii cu cancer mamar metastatic

Anterior inceperii tratamentului, pacientii trebuie sa aiba fractia de ejectie ventriculara stanga (FEVS) de ≥ 50%. Perjeta si trastuzumab trebuie intrerupte cel putin 3 saptamani pentru:

• o scadere a FEVS sub 40 %
• FEVS cuprinsa intre 40% - 45% asociata cu o scadere de ≥ 10% puncte sub valorile anterioare tratamentului.

Administrarea de Perjeta si trastuzumab poate fi reluata daca FEVS a revenit la o valoare mai mare de 45% sau cuprinsa in intervalul 40-45% asociata cu o diferenta de mai putin de 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului.

Pacientii cu cancer mamar incipient

Anterior inceperii tratamentului, pacientii trebuie sa aiba FEVS de ≥ 55% (≥ 50% dupa incheierea administrarii componentei de antraciclina in cadrul chimioterapiei, daca se administreaza).

Administrarea de Perjeta si trastuzumab trebuie intrerupta timp de cel putin 3 saptamani pentru:

• o scadere a FEVS sub 50% asociata cu o scadere de ≥ 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului.

Administrarea de Perjeta si trastuzumab poate fi reluata daca FEVS a revenit la o valoare ≥ 50% sau daca exista la o diferenta de mai putin de 10% puncte sub valorile anterioare ale tratamentului.

Pacienti varstnici

Nu au fost observate diferente generale privind eficienta Perjeta la pacientii cu varsta ≥ 65 de ani si cei cu varsta mai mica de 65 de ani. Nu este necesara ajustarea dozei la populatia varstnica ≥ 65 de ani. Sunt disponibile date limitate referitoare la pacientii cu varsta mai mare de 75 de ani. Va rugam sa consultati pct. 4.8 pentru evaluarea sigurantei Perjeta la pacientii varstnici.

Insuficienta renala

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor de pertuzumab la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Nu se pot face recomandari in ceea ce priveste dozele pentru pacientii cu insuficienta renala severa, din cauza datelor limitate de farmacocinetica disponibile (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Siguranta si eficacitatea Perjeta la pacientii cu insuficienta hepatica nu a fost studiata. Nu se pot face

recomandari specifice in ceea ce priveste dozele.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Perjeta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date relevante privind utilizarea Perjeta la copii si adolescenti in indicatia de cancer mamar.

Mod de administrare

Perjeta se administreaza prin perfuzie intravenoasa. Medicamentul nu trebuie administrat prin injectie intravenoasa rapida sau in bolus. Pentru instructiuni privind diluarea Perjeta inainte de administrare, vezi pct. 6.2 si 6.6.

Pentru doza initiala, se recomanda o durata a perfuziei de 60 de minute. Daca prima perfuzie este bine tolerata, urmatoarele perfuzii se pot administra pe o durata de 30 minute pana la 60 minute (vezi pct. 4.4).

Reactii la administrarea perfuziei

Viteza de perfuzare poate fi incetinita sau perfuzia poate fi intrerupta daca pacientul manifesta o reactie la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Perfuzia poate fi reluata atunci cand simptomele dispar. De asemenea, tratamentul incluzand oxigen, beta-agonisti, antihistaminice, solutii cu administrare rapida i.v. si antipiretice poate contribui la ameliorarea simptomelor.

Reactii de hipersensibilitate/anafilaxie

Perfuzia trebuie intrerupta imediat si administrarea nu mai trebuie reluata daca pacientul prezinta o reactie adversa de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasm sau sindrom de detresa respiratorie acuta (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Disfunctie ventriculara stanga (inclusiv insuficienta cardiaca congestiva)

S-au raportat scaderi ale FEVS cu medicamente care blocheaza activitatea HER2, incluzand Perjeta. Incidenta disfunctiei sistolice ventriculare stanga (DVS) simptomatice [insuficienta cardiaca congestiva] a fost mai ridicata la pacientii tratati cu Perjeta in asociere cu trastuzumab si chimioterapie, comparativ cu trastuzumab si chimioterapie. Pacientii care au fost tratati anterior cu antracicline sau au facut radioterapie in zona toracelui pot prezenta un risc mai mare de scaderi ale FEVS. Majoritatea cazurilor de insuficienta cardiaca simptomatica raportate in cazul tratamentului adjuvant s-au inregistrat la pacientii care au urmat chimioterapie pe baza de antracicline (vezi pct. 4.8).

Perjeta nu a fost studiat la pacientii cu: o valoare FEVS anterioara tratamentului de mai mica de 50%; antecedente de insuficienta cardiaca congestiva (ICC); scaderi ale FEVS de mai putin de 50% in timpul tratamentului anterior adjuvant cu trastuzumab; sau conditii care pot deteriora functia ventriculului stang, cum sunt hipertensiunea arteriala necontrolata, infarctul miocardic recent, aritmiile cardiace grave care necesita tratament sau o expunere anterioara cumulativa la antracicline de mai mare de 360 mg/m2 de doxorubicina sau echivalentul acesteia.

Este necesara evaluarea FEVS inainte de a incepe tratamentul cu Perjeta si la intervale regulate in timpul acestuia (de exemplu, o data in timpul tratamentului neoadjuvant si la fiecare 12 saptamani in schema de tratament adjuvant sau metastatic) pentru a se asigura ca FEVS este in limitele normale. Daca valoarea FEVS scade asa cum este indicat la pct. 4.2 si nu s-a imbunatatit sau continua sa scada la o evaluare ulterioara, trebuie luata serios in considerare intreruperea definitiva a tratamentului cu Perjeta si trastuzumab, cu exceptia cazului in care beneficiile pentru fiecare pacient in parte sunt considerate mai importante decat riscurile.

Inainte de administrarea Perjeta in asociere cu o antraciclina, trebuie analizat cu atentie riscul de a dezvolta o afectiune cardiaca si trebuie evaluat in functie de necesitatea administrarii tratamentului pentru fiecare pacient. Pe baza actiunii farmacologice a medicamentelor directionate HER2 si a antraciclinelor, este de asteptat sa existe un risc crescut de toxicitate cardiaca in urma administrarii concomitente de Perjeta si antracicline, comparativ cu administrarea secventiala.

Administrarea secventiala a Perjeta (in asociere cu trastuzumab si un taxan) a fost evaluata dupa componenta de epirubicina sau doxorubicina a multor scheme de tratament pe baza de antracicline in cadrul studiilor clinice APHINITY si BERENICE. Cu toate acestea, exista doar date limitate privind siguranta referitoare la administrarea concomitenta a Perjeta impreuna cu o antraciclina. In cadrul studiului clinic TRYPHAENA, Perjeta a fost administrat concomitent cu epirubicina, ca parte a unei scheme de tratament FEC (5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida) (vezi pct. 4.8 si 5.1). Doar pacientii care nu au mai primit chimioterapie au fost tratati si li s-au administrat doze cumulative scazute de epirubicina (pana la 300 mg/m2). In acest studiu, siguranta cardiaca a fost similara cu cea observata la pacientii care au urmat aceeasi schema de tratament, dar cu Perjeta administrat consecutiv (ca urmare a chimioterapiei FEC). Reactii la administrarea perfuziei

Tratamentul cu Perjeta a fost asociat cu reactii cauzate de perfuzie, inclusiv evenimente cu o evolutie letala (vezi pct.4.8). Se recomanda o supraveghere atenta a pacientului pe durata si timp de 60 minute dupa prima perfuzie si pe durata si timp de 30-60 minute dupa perfuziile urmatoare cu Perjeta. Daca apare o reactie adversa importanta cauzata de perfuzie, viteza de perfuzare trebuie incetinita sau perfuzia intrerupta si trebuie administrat tratamentul medical adecvat. Pacientii trebuie evaluati si monitorizati cu atentie pana la disparitia completa a semnelor si simptomelor. La pacientii cu reactii severe cauzate de perfuzie trebuie sa se aiba in vedere intreruperea definitiva a tratamentului. Aceasta decizie clinica trebuie sa fie bazata pe severitatea reactiilor adverse anterioare si pe raspunsul la tratamentul administrat pentru reactia adversa (vezi pct. 4.2).

Reactii de hipersensibilitate/anafilaxie

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a identifica orice reactie de hipersensibilitate. In timpul tratamentului cu Perjeta au fost raportate cazuri de hipersensibilitate severa, inclusiv anafilaxie si evenimente cu o evolutie letala (vezi pct. 4.8). Pentru tratarea unor astfel de reactii, trebuie sa fie disponibile, pentru a fi utilizate imediat, atat medicamente, cat si echipamente de urgenta. Tratamentul cu Perjeta trebuie intrerupt definitiv in cazul aparitiei reactiilor de hipersensibilitate de grad 4 conform NCI-CTCAE (anafilaxie), bronhospasmului sau sindromului de detresa respiratorie acuta (vezi pct. 4.2).

Neutropenie febrila

Pacientii tratati cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel prezinta risc crescut de neutropenie febrila, comparativ cu pacientii tratati cu placebo in asociere cu trastuzumab si docetaxel, in special in timpul primelor 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.8). In studiul clinic CLEOPATRA, desfasurat la pacienti cu cancer mamar metastazat, numarul minim de neutrofile a fost similar la pacientii tratati cu Perjeta si la pacientii la care s-a administrat placebo. La pacientii tratati cu Perjeta, incidenta mai mare de neutropenie febrila a fost asociata cu incidenta mai mare de mucozita si diaree. Trebuie luat in considerare un tratament simptomatic pentru mucozita si diaree. Nu au fost raportate evenimente de neutropenie febrila dupa incetarea administrarii de docetaxel.

Diaree

Perjeta poate determina aparitia diareei severe. Diareea este mai frecventa in timpul administrarii concomitente a terapiei cu taxani. Pacientii varstnici (mai mare de 65 ani) au un risc mai crescut de diaree comparativ cu pacientii tineri (mai mic de 65 ani). Diareea se trateaza in conformitate cu ghidurile si practicile standard. Trebuie luata in considerare interventia timpurie cu loperamida, inlocuirea de lichide si electroliti, in special la pacientii varstnici si in cazul diareei severe si prelungite. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu pertuzumab, daca starea pacientului nu se amelioreaza.

Tratamentul cu pertuzumab poate fi reluat atunci cand diareea este sub control.

Interactiuni
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice (PK) intre pertuzumab si trastuzumab, sau intre pertuzumab si docetaxel intr-un substudiu care a inclus 37 pacienti cu cancer mamar metastazat, din studiul clinic pivot, randomizat, CLEOPATRA. In plus, din analiza parametrilor PK ai populatiei, nu s-a evidentiat nicio interactiune medicament-medicament intre pertuzumab si trastuzumab sau intre pertuzumab si docetaxel. Aceasta absenta a interactiunii medicament-medicament a fost confirmata de datele farmacocinetice din studiile clinice NEOSPHERE si APHINITY.

In cadrul a cinci studii s-au evaluat efectele pertuzumab asupra PK medicamentelor citotoxice, docetaxelului, paclitaxelului, gemcitabinei, capecitabinei, carboplatinului si erlotinibului, administrate concomitent. Nu s-a evidentiat nicio interactiune PK intre pertuzumab si oricare dintre aceste medicamente. PK pertuzumab in aceste studii a fost comparabila cu cea observata in studiile efectuate cu un singur medicament.

Sarcina
Contraceptia

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu Perjeta si o perioada de 6 luni dupa ultima doza de pertuzumab.

Sarcina

Exista un numar limitat de date privind administarea de pertuzumab la gravide.

Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Perjeta nu este recomandat in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive.

Alaptarea

Deoarece anticorpul uman IgG se elimina in laptele matern, iar potentialul de absorbtie si nocivitatea asupra copilului nu sunt cunoscute, trebuie sa se decida intreruperea alaptarii sau intreruperea tratamentului, luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului cu Perjeta pentru mama (vezi pct. 5.2).

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale, care sa evalueze efectul pertuzumabului. In studii de toxicitate cu doze repetate efectuate la maimute cynomolgus, nu au putut fi trase concluzii definitive, in ceea ce priveste efectele adverse asupra organelor de reproducere masculine. Nu s-au observat reactii adverse in cazul maimutelor femele cynomolgus, mature din punct de vedere sexual, expuse la pertuzumab (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pe baza reactiilor adverse raportate, Perjeta are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In timpul tratamentului cu Perjeta pot aparea ameteli (vezi pct. 4.8). Pacientii care prezinta simptome legate de administrarea perfuziei trebuie atentionati sa nu conduca vehicule si sa nu utilizeze utilaje pana la disparitia simptomelor.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Siguranta Perjeta a fost evaluata la un numar mai mare de 6000 de pacienti inclusi in studii clinice de faza I, II si III, efectuate la pacienti cu diverse tumori maligne si care au fost tratati in principal cu Perjeta administrat in asociere cu alte medicamente antineoplazice. Aceste studii au inclus studiile pivot CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) si APHINITY (n=4804) [centralizate in tabelul 2]. Siguranta Perjeta a fost concordanta, in general, la nivelul studiilor, desi incidenta si cele mai frecvente reactii adverse (RA) la medicament au variat in functie de administrarea Perjeta ca monoterapie sau cu medicamente antineoplazice administrate concomitent.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul 2 sumarizeaza RA la medicament din grupele tratate cu Perjeta din urmatoarele studii clinice pivot:

CLEOPATRA, in care Perjeta a fost administrat in asociere cu docetaxel si trastuzumab pacientilor cu cancer mamar metastazat (n=453)

NEOSPHERE (n=309) si TRYPHAENA (n=218), in care tratamentul neoadjuvant cu Perjeta a fost administrat in asociere cu trastuzumab si chimioterapie pacientilor cu cancer mamar incipient, inflamator sau avansat local APHINITY, in care tratamentul adjuvant cu Perjeta a fost administrat in asociere cu trastuzumab si chimioterapie pe baza de antracicline sau pe baza de non-antracicline, continand taxani, pacientilor cu cancer mamar incipient (n=2364)

Suplimentar, RA raportate in perioada de dupa punerea pe piata, sunt incluse in Tabelul 2. Deoarece Perjeta a fost utilizat in asociere cu trastuzumab si chimioterapie, in aceste studii clinice, este difícil sa se stabileasca o relatie de cauzalitate intre o reactie adversa si un anumit medicament.

RA sunt enumerate mai jos in conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO) si categorii de frecventa:

Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

In cadrul fiecarei grupe de frecventa si clasa (ASO), RA sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Cele mai frecvente RA (≥30%) din aceste date centralizate au fost diareea, alopecia, greata, oboseala, neutropenia si varsaturile. Cele mai frecvente RA de grad 3-4 conform NCI-CTCAE (≥10%) au fost neutropenia si neutropenia febrila.

Tabelul 2 Sumar al RA la pacientii tratati cu Perjeta in studiile clinice^ si in perioada de dupa punerea pe piata†

^ Tabelul 2 prezinta date centralizate din perioada de tratament general din studiul CLEOPATRA (data limita 11 februarie 2014; numarul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 24) si din perioada de tratament neoadjuvant din cadrul studiului NEOSPHERE (numarul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 4 in toate bratele de tratament) si TRYPHAENA (numarul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 3-6 in cadrul bratelor de tratament) si din perioada de tratament din cadrul studiului APHINITY (numarul median de cicluri terapeutice cu Perjeta a fost 18).

* S-au raportat RA cu evolutie letala.

** Pentru perioada de tratament general din cele 4 studii. Incidenta disfunctiei ventriculare stangi si a insuficientei cardiace congestive reflecta termenii preferati MedDRA, raportati in studiile individuale.

° Reactia de hipersensibilitate/anafilactica se bazeaza pe un grup de termeni.

°° Reactia la perfuzie include o serie de termeni diferiti intr-un interval de timp, a se vedea mai jos “Descrierea reactiilor adverse selectate”.

† RA raportate in perioada de dupa punerea pe piata

Descrierea reactiilor adverse selectate

Disfunctia ventriculara stanga (DVS)

In studiul clinic pivot CLEOPATRA, in cancerul mamar metastazat, incidenta DVS pe durata tratamentului din studiu a fost mai ridicata in grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu grupul tratat cu Perjeta (8,6% si, respectiv, 6,6%). Incidenta DVS simptomatica a fost, de asemenea, mai scazuta in grupul tratat cu Perjeta (1,8% in grupul caruia i s-a administrat placebo, comparativ cu 1,5% in grupul tratat cu Perjeta) (vezi pct. 4.4).

In studiul cu tratament neoadjuvant NEOSPHERE, in care pacientilor li s-au administrat 4 cicluri de Perjeta ca tratament neoadjuvant, incidenta DVS (pe durata tratamentului general) a fost mai mare in grupul tratat cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel (7,5%), comparativ cu grupul tratat cu trastuzumab si docetaxel (1,9%). A existat un caz de DVS simptomatica in grupul tratat cu Perjeta si trastuzumab.

In studiul cu tratament neoadjuvant TRYPHAENA, incidenta DVS (pe durata tratamentului general) a fost de 8,3% in grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab si FEC (5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida), urmat de Perjeta plus trastuzumab si docetaxel; 9,3% in grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab si docetaxel dupa FEC; si 6,6% in grupul tratat cu Perjeta in asociere cu TCH (docetaxel, carboplatina si trastuzumab). Incidenta DVS simptomatice (insuficienta cardiaca congestiva) a fost de 1,3% in grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab si docetaxel dupa FEC (este exclus astfel pacientul care a avut DVS simptomatica pe durata tratamentului cu FEC inainte de a i se administra Perjeta plus trastuzumab si docetaxel) si, de asemenea, 1,3% in grupul tratat cu Perjeta in asociere cu TCH. Niciun pacient din grupul tratat cu Perjeta plus trastuzumab si FEC, urmate de Perjeta plus trastuzumab si docetaxel, nu a avut DVS simptomatica.

In perioada de tratament neoadjuvant din studiul BERENICE, incidenta DVS simptomatice (insuficienta cardiaca congestiva potrivit NCI-CTCAE v.4) potrivit Clasa III/IV NYHA a fost de 1,5% in grupul tratat cu “dose dense“ doxorubicina si ciclofosfamida (AC), urmate de Perjeta plus trastuzumab si paclitaxel si niciunul dintre pacienti (0%) nu a inregistrat DVS simptomatica in grupul tratat cu FEC, urmat de Perjeta in asociere cu trastuzumab si docetaxel. Incidenta DVS simptomatice (scaderea fractiei de ejectie potrivit NCI –CTCAE v.4) a fost de 7% in grupul tratat cu “dose dense“ AC, urmata de Perjeta plus trastuzumab si paclitaxel si 3,5% in grupul tratat cu FEC, urmata de Perjeta plus trastuzumab si docetaxel.

In cadrul studiului clinic APHINITY, incidenta insuficientei cardiace simptomatice (clasa III sau IV NYPHA), cu o scadere a FEVS de cel putin 10% fata de momentul initial si sub 50%, a fost mai mic de 1% (0,6% la pacientii tratati cu Perjeta comparativ cu 0,3% la pacientii tratati cu placebo). Dintre pacientii care au prezentat insuficienta cardiaca simptomatica, 46,7% dintre pacientii tratati cu Perjeta si 57,1% dintre pacientii tratati cu placebo si-au revenit (definit ca 2 masuratori consecutive ale FEVS peste 50%) la colectarea datelor. Majoritatea evenimentelor au fost raportate la pacientii tratati cu antracicline. Scaderi asimptomatice sau usor simptomatice (clasa II NYPHA) ale FEVS de cel putin 10% fata de momentul initial si sub 50% au fost raportate la 2,7% dintre pacientii tratati cu Perjeta si la 2,8% dintre pacientii tratati cu placebo dintre care 79,7% pacienti tratati cu Perjeta si 80,6% pacienti tratati cu placebo isi revenisera la momentul colectarii datelor.

Reactii la administrarea perfuziei

O reactie asociata perfuziei a fost definita in studiile clinice pivot ca orice reactie adversa raportata ca hipersensibilitate, reactie anafilactica, reactie acuta cauzata de perfuzie sau sindrom de eliberare de citokine, care apare in timpul perfuziei sau in ziua administrarii perfuziei. In studiul clinic pivot CLEOPATRA, doza initiala de Perjeta a fost administrata cu o zi inainte de a se administra trastuzumab si docetaxel, pentru a permite examinarea reactiilor asociate cu Perjeta. In prima zi in care a fost administrat numai Perjeta, frecventa globala a reactiilor asociate perfuziei a fost de 9,8% in grupul tratat cu placebo si de 13,2% in grupul tratat cu Perjeta, majoritatea reactiilor asociate perfuziei fiind de intensitate usoara sau moderata. Cele mai frecvente reactii asociate perfuziei (≥ 1,0%) in grupul tratat cu Perjeta au fost febra, frisoane, fatigabilitate, cefalee, astenie, hipersensibilitate si varsaturi.

In timpul celui de-al doilea ciclu, atunci cand toate medicamentele au fost administrate in aceeasi zi, cele mai frecvente reactii asociate perfuziei in grupul tratat cu Perjeta (≥ 1,0%) au fost fatigabilitate, disgeuzie, hipersensibilitate la medicament, mialgie si varsaturi (vezi pct. 4.4).

In studiile adjuvante si neoadjuvante, Perjeta a fost administrat in aceeasi zi cu celelalte medicamente din tratamentul studiului, in toate ciclurile. Reactiile la administrarea perfuziei au aparut la 18,6% - 25,0% din pacienti in prima zi de administrare de Perjeta (in asociere cu trastuzumab si chimioterapie). Tipul si severitatea evenimentelor au fost similare celor observate in studiul CLEOPATRA, la ciclurile in care Perjeta a fost administrata in aceeasi zi cu trastuzumab si docetaxel, majoritatea acestora fiind usoare sau moderate ca severitate.

Reactii de hipersensibilitate/anafilaxie

In studiul clinic pivot CLEOPATRA, privind cancerul mamar metastazat, frecventa globala a reactiilor de hipersensibilitate/anafilaxie raportate de catre investigator pe parcursul intregii perioade de tratament a fost de 9,3% in grupul la care s-a administrat placebo si de 11,3% in grupul tratat cu Perjeta, din care 2,5% si 2,0% au fost de gradul 3, respectiv 4 conform NCI-CTCAE. In total, 2 pacienti din grupul la care s-a administrat placebo si 4 pacienti din grupul tratat cu Perjeta au prezentat reactiile adverse descrise de investigator ca anafilaxie (vezi pct. 4.4).

In general, majoritatea reactiilor de hipersensibilitate au fost de severitate usoara sau moderata si au disparut dupa intreruperea tratamentului. Pe baza modificarilor facute in tratament pe perioada studiului, majoritatea reactiilor au fost evaluate ca fiind reactii secundare asociate perfuziilor de docetaxel.

In studiile adjuvante si neoadjuvante, evenimentele de hipersensibilitate/anafilaxie au fost similare celor observate in CLEOPATRA. In studiul NEOSPHERE, doi pacienti din grupul tratat cu Perjeta si docetaxel au prezentat anafilaxie. Atat in studiul TRYPHAENA, cat si in studiul APHINITY, frecventa globala a hipersensibilitatii/anafilaxiei a fost cea mai mare in grupul tratat cu Perjeta si TCH (13,2% si, respectiv 7,6%), din care 2,6% si, respectiv 1,3% din evenimente au fost de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE.

Neutropenia febrila

In studiul clinic pivot CLEOPATRA, majoritatea pacientilor din ambele grupuri de tratament a prezentat cel putin o reactie leucopenica (63,0% dintre pacientii din grupul tratat cu Perjeta si 58,3% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo), dintre care majoritatea au fost reactii neutropenice (vezi pct. 4.4). Neutropenia febrila a aparut la 13,7% dintre pacientii tratati cu Perjeta si la 7,6% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. In ambele grupuri de tratament, procentul de pacienti care a prezentat neutropenie febrila a fost cel mai mare in primul ciclu de tratament si a scazut ulterior in mod constant. O incidenta crescuta a neutropeniei febrile a fost observata la pacientii asiatici din ambele grupuri de tratament, in comparatie cu pacientii de alte rase si din alte regiuni geografice. Din randul pacientilor asiatici, incidenta neutropeniei febrile a fost mai mare in grupul tratat cu Perjeta (25,8%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (11,3%).

In studiul NEOSPHERE, 8,4% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel au prezentat neutropenie febrila, comparativ cu 7,5% dintre pacientii tratati cu trastuzumab si docetaxel. In studiul TRYPHAENA, neutropenia febrila a aparut la 17,1% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH si la 9,3% dintre cei carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, dupa FEC. In studiul TRYPHAENA, incidenta neutropeniei febrile a fost mai mare la pacientii carora li s-au administrat sase cicluri de tratament cu Perjeta, comparativ cu pacientii carora li s-au administrat trei cicluri de tratament cu Perjeta, independent de chimioterapia administrata. Ca si in studiul CLEOPATRA, a fost observata o incidenta mai mare a neutropeniei si a neutropeniei febrile in randul pacientilor asiatici, comparativ cu alti pacienti, in ambele studii privind tratamentul neoadjuvant. In studiul NEOSPHERE, 8,3% dintre pacientii asiatici carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, au prezentat neutropenie febrila, comparativ cu 4,0% dintre pacientii asiatici carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu trastuzumab si docetaxel.

In studiul APHINITY, neutropenia febrila a aparut la 12,1% dintre pacientii tratati cu Perjeta si 11,1% dintre pacientii tratati cu placebo. La fel ca in cazul studiilor clinice CLEOPATRA, TRYPHAENA si NEOSPHERE, s-a observat o incidenta mai mare a neutropeniei febrile in randul pacientilor asiatici tratati cu Perjeta, comparativ cu alte rase din cadrul studiului APHINITY (15,9% dintre pacientii tratati cu Perjeta si 9,9% dintre pacientii tratati cu placebo).

Diareea

In studiul pivot CLEOPATRA, in cancerul mamar metastazat, diareea a aparut la 68,4% dintre pacientii tratati cu Perjeta si la 48,7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). Cele mai multe reactii au fost de severitate usoara pana la moderata si au aparut in cursul primelor cicluri de tratament. Incidenta diareei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE a fost de 9,3% la pacientii tratati cu Perjeta comparativ cu 5,1% la pacientii la care s-a administrat placebo. Durata mediana a celui mai lung episod a fost de 18 zile la pacientii tratati cu Perjeta si de 8 zile la pacientii la care s-a administrat placebo. Evenimentele diareice au raspuns bine la tratamentul proactiv cu medicamente anti-diareice.

In studiul NEOSPHERE, diareea a aparut la 45,8% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, comparativ cu 33,6% dintre pacientii tratati cu trastuzumab si docetaxel. In studiul TRYPHAENA, diareea a aparut la 72,3% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH si la 61,4% dintre cei carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, dupa FEC. In ambele studii, majoritatea evenimentelor au fost de severitate usoara pana la moderata.

In studiul APHINITY, s-a raportat o incidenta mai mare a diareei in bratul tratat cu Perjeta (71,2%), comparativ cu bratul tratat cu placebo (45,2%). Diareea de grad ≥ 3 a fost raportata la 9,8% dintre pacientii din bratul tratat cu Perjeta, comparativ cu 3,7% din bratul tratat cu placebo. Majoritatea evenimentelor raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate. Cea mai mare incidenta a diareei (pentru toate gradele) a fost raportata in timpul terapiei directionate+perioada de chimioterapie cu taxani (61,4% dintre pacientii din bratul tratat cu Perjeta, comparativ cu 33,8% dintre pacientii din bratul placebo). Incidenta de aparitie a diareei a fost mai scazuta la incetarea chimioterapiei, afectand 18,1% dintre pacientii din bratul Perjeta, comparativ cu 9,2% dintre pacientii din bratul placebo dupa perioada de chimioterapie tintita.

Eruptia cutanata tranzitorie

In studiul pivot CLEOPATRA, in cancerul mamar metastazat, eruptia cutanata tranzitorie a aparut la 51,7% dintre pacientii tratati cu Perjeta, comparativ cu 38,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Majoritatea reactiilor au fost de severitate gradul 1 sau 2, au aparut in primele 2 cicluri de tratament si au raspuns la tratamentele standard, cum sunt tratamentul topic sau oral pentru acnee.

In studiul NEOSPHERE, eruptia cutanata tranzitorie a aparut la 40,2% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, comparativ cu 29,0% dintre pacientii tratati cu trastuzumab si docetaxel. In studiul TRYPHAENA, eruptia cutanata tranzitorie a aparut la 36,8% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH si la 20,0% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, dupa tratamentul cu FEC. Incidenta eruptiei cutanate tranzitorii a fost mai mare la pacientii carora li s-au administrat sase cicluri de tratament cu Perjeta, comparativ cu pacientii carora li s-au administrat trei cicluri de tratament cu Perjeta, independent de chimioterapia administrata.

In studiul APHINITY, evenimentul advers de eruptie cutanata tranzitorie a aparut la 25,8% dintre pacientii din bratul Perjeta, comparativ cu 20,3% dintre pacientii din grupul placebo. Majoritatea evenimentelor de eruptie cutanata tranzitorie au fost de gradul 1 sau 2.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

In studiul pivot CLEOPATRA, in cancerul mamar metastazat, incidenta de aparitie a neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 a fost echilibrata intre cele doua grupuri de tratament (86,3% la pacientii tratati cu Perjeta si 86,6% la pacientii la care s-a administrat placebo, incluzand neutropenie de grad 4 la 60,7%, respectiv 64,8% dintre pacienti).

In studiul NEOSPHERE, incidenta neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v. 3 a fost de 74,5% la pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel, comparativ cu 84,5% dintre pacientii tratati cu trastuzumab si docetaxel, incluzand neutropenie de grad 4 la 50,9%, respectiv 60,2% dintre pacienti. In studiul TRYPHAENA, incidenta neutropeniei de grad 3-4 conform NCI-CTCAE v.3 a fost de 85,3% la pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta + TCH si de 77,0% la pacientii carora li s-a administrat tratament neoadjuvant cu Perjeta, trastuzumab si docetaxel dupa tratamentul cu FEC, incluzand neutropenie de grad 4 la 66,7%, respectiv 59,5% dintre pacienti.

In studiul APHINITY, incidenta neutropeniei de gradul 3-4 conform NCI-CTCAE v.4 a fost de 40,6% la pacientii tratati cu Perjeta, trastuzumab si chimioterapie, comparativ cu 39,1% la pacientii tratati cu placebo, trastuzumab si chimioterapie, inclusiv 28,3%, respectiv 26,5%, in cazul neutropeniei de gradul 4.

Pacienti varstnici

Incidenta urmatoarelor reactii adverse de toate gradele a fost cu cel putin 5% mai ridicata la pacientii cu varsta ≥ 65 ani, comparativ cu pacientii cu varsta mai mica de 65 ani: scadere a apetitului alimentar, anemie, scadere in greutate, astenie, disgeuzie, neuropatie periferica, hipomagneziemie si diaree. Sunt disponibile date limitate referitoare la pacientii cu varsta mai mare de 75 de ani.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Doza maxima tolerata de pertuzumab nu a fost determinata. In studiile clinice, nu a fost testata o doza unica mai mare de 25 mg/kg (1727 mg).

In cazul supradozajului, pacientii trebuie atent monitorizati pentru decelarea semnelor sau simptomelor reactiilor adverse si trebuie instituit tratament simptomatic adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC13 Mecanism de actiune

Pertuzumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant, care actioneaza in mod specific in domeniul de dimerizare extracelular (subdomeniul II) al proteinei receptorului 2 al factorului de crestere epidermal uman (HER2) si, prin urmare, blocheaza heterodimerizarea ligand-dependenta a HER2 cu alti membri ai familiei HER, inclusiv EGFR, HER3 si HER4. Ca urmare, pertuzumab inhiba semnalizarea intracelulara initiata de liganzi prin doua cai de semnalizare importante, protein kinaza - activata de mitogeni (MAP) si fosfoinozitol 3- kinaza (PI3K). Inhibarea acestor cai de semnalizare poate avea ca efect oprirea cresterii celulelor si, respectiv apoptoza. In plus, pertuzumab mediaza citotoxicitatea mediata celular, dependenta de anticorpi (ADCC).

In timp ce monoterapia cu pertuzumab a inhibat proliferarea celulelor tumorale umane, asocierea de pertuzumab cu trastuzumab a majorat semnificativ activitatea antitumorala in modele de xenogrefa cu HER2 exprimat in exces.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea Perjeta in cancerul mamar HER2-pozitiv este sustinuta printr-un studiu clinic de faza III randomizat si un studiu de faza II cu un singur brat in cancerul mamar metastazat, de doua studii clinice de faza II randomizate, neoadjuvante in cancerul mamar incipient (unul controlat), un studiu clinic de faza II, randomizat, neadjuvant si un studiu clinic de faza III, randomizat in tratamentul adjuvant.

Excesul de HER2 a fost determinat la un laborator central si definit ca un punctaj de 3+ conform IHC sau ca raport de amplificare ISH ≥2.0 in studiile prezentate mai jos.

Cancer mamar metastatic

Perjeta in asociere cu trastuzumab si docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) este un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza III, efectuat la 808 pacienti cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv sau recurent local inoperabil. Pacientii care prezentau factori de risc cardiovascular importanti clinic nu au fost inclusi in studiu (vezi pct. 4.4). Din cauza excluderii pacientilor cu metastaze cerebrale, nu exista date disponibile cu privire la activitatea Perjeta asupra metastazelor cerebrale. Exista foarte putine date disponibile provenind de la pacienti cu boala recurenta locala inoperabila. Pacientii au fost randomizati 1:1 sa li se administreze placebo+trastuzumab+docetaxel sau Perjeta+trastuzumab+docetaxel.

Perjeta si trastuzumab au fost administrate la doze standard intr-un regim de cate 3 saptamani. Pacientii au fost tratati cu Perjeta si trastuzumab pana la progresia bolii, retragerea consimtamantului sau toxicitate inacceptabila. Docetaxel a fost administrat ca doza initiala de 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasa la fiecare trei saptamani pentru o perioada de cel putin 6 cicluri. Doza de docetaxel putea fi crescuta la 100 mg/m2 la decizia investigatorului, daca doza initiala era bine tolerata.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravietuirea fara progresie a bolii (SFP), asa cum a fost evaluata de catre o unitate de analiza independenta (IRF) si definita ca intervalul de timp de la data randomizarii pana la data progresiei bolii sau deces (din orice cauza), in cazul in care decesul a avut loc in termen de 18 saptamani de la ultima evaluare a tumorii. Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au fost supravietuirea globala (SG), SFP (evaluata de investigator), rata de raspuns obiectiv (ORR), durata raspunsului si timpul pana la progresia simptomelor conform chestionarului FACT B referitor la calitatea vietii.

Aproximativ jumatate dintre pacientii din fiecare grup de tratament au avut boala cu status-ul receptorilor hormonali pozitiv (definiti ca receptori de estrogen (RE) pozitivi si/sau receptori de progesteron (RPg) pozitivi) si aproximativ jumatate dintre pacientii din fiecare grup de tratament a urmat anterior tratament adjuvant sau neoadjuvant. Cei mai multi dintre acesti pacienti au urmat anterior tratament cu antracicline si 11% din totalul de pacienti au urmat anterior tratament cu trastuzumab. La un total de 43% dintre pacienti provenind din ambele grupe de tratament s-a efectuat anterior radioterapie. Valoarea FEVS mediana a pacientilor la momentul initial a fost de 65,0% (intervalul cuprins intre 50% si 88%) in ambele grupuri.

Rezultatele eficacitatii provenite din studiul CLEOPATRA sunt sumarizate in Tabelul 3. O imbunatatire semnificativa statistic a SFP evaluata-IRF a fost demonstrata in grupul tratat cu Perjeta, comparativ cu grupul tratat cu placebo. Rezultatele pentru SFP evaluate de catre investigator au fost similare cu cele obtinute prin evaluare IRF.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea provenite din studiul clinic CLEOPATRA

* Analiza primara a supravietuirii fara progresie a bolii, cu data limita 13 Mai 2011.

** Analiza finala a supravietuirii generale, bazata pe evenimente, cu data limita 11 Februarie 2014.

*** Pacienti cu cel mai bun raspuns general al RC sau RP, conform criteriilor RECIST.

†Evaluata la pacientii cu cel mai bun raspuns general al RC sau RP.

^ Rata de raspuns obiectiv si durata raspunsului se bazeaza pe evaluarile IRF ale tumorii.

Au fost observate rezultate concludente in randul subgrupurilor prestabilite de pacienti care includ subgrupurile bazate pe factori de stratificare in functie de regiunea geografica si tratamentul anterior adjuvant /neoadjuvant sau cancer mamar metastatic “de novo” (a se vedea Figura 1). O analiza exploratorie ulterioara a relevat faptul ca in cazul pacientilor care au urmat anterior tratament cu trastuzumab (n = 88), raportul de risc pentru SFP evaluata-IRF a fost de 0,62 (II 95% 0,35; 1,07), comparativ cu 0,60 (II 95% 0,43; 0,83) in cazul pacientilor carora li s-a administrat anterior tratament care nu a inclus trastuzumab (n = 288).

Figura 1 SFP evaluata IRF pe subgrup de pacienti
Analiza finala a SG, bazata pe evenimente, a fost efectuata atunci cand 389 pacienti (221 din grupul caruia i s-a administrat placebo si 168 din grupul tratat cu Perjeta) au decedat. Beneficiul semnificativ statistic in ceea ce priveste SG, care a fost observat anterior in analiza interimara a SG (efectuata la 1 an dupa analiza primara), s-a mentinut in favoarea grupului tratat cu Perjeta (RR 0,68, p = 0,0002 testul log-rank). Timpul median pana la deces a fost de 40,8 luni in grupul caruia i s-a administrat placebo si 56,5 luni in grupul tratat cu Perjeta (vezi Tabelul 3, Figura 2).

O analiza descriptiva a SG efectuata la sfarsitul studiului cand 515 pacienti au decedat (280 din grupul caruia i s-a administrat placebo si 235 din grupul tratat cu Perjeta) a aratat ca beneficiul semnificativ statistic in ceea ce priveste SG in favoarea grupului tratat cu Perjeta s-a mentinut de-a lungul timpului dupa o monitorizare mediana de 99 de luni (RR 0,69, p
msi mic de 0,0001 testul log-rank; timpul median pana la deces de 40,8 luni [grupul tratat cu placebo] fata de 57,1 luni [grupul tratat cu Perjeta]). Estimarile de supravietuire ale reperului la 8 ani au fost de 37% in grupul caruia i s-a administrat Perjeta si 23% in grupul tratat cu placebo.

Figura 2 Curba Kaplan-Meier a supravietuirii generale, bazata pe evenimente
RR=raport de risc; II=interval de incredere; Pla=placebo; Ptz=pertuzumab (Perjeta); T=trastuzumab (Herceptin); D=docetaxel

Nu s-au identificat diferente semnificative statistic intre cele doua grupuri de tratament in ceea ce priveste Calitatea Vietii Legata de Starea de Sanatate evaluta conform scorurilor FACT-B TOI-PFB.

Informatii suplimentare de sustinere din studiile clinice

BO17929 – studiu clinic cu un singur brat in cancerul mamar metastazat
BO17929 a fost un studiu clinic de faza II, nerandomizat efectuat la pacienti cu cancer mamar metastatic ale caror tumori au progresat in timpul tratamentului cu trastuzumab. Tratamentul cu Perjeta si trastuzumab a avut ca rezultat o rata de raspuns de 24,2%, si in plus 25,8% dintre pacienti au prezentat stabilizarea bolii pe o durata de cel putin 6 luni, indicand faptul ca Perjeta este activa continuand progresia determinata de trastuzumab.

Cancerul mamar incipient Tratament neoadjuvant

In cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local si inflamator este considerat cu risc inalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali. In cancerul mamar in stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie sa tina cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali si de metastazele ganglionare.

Indicatia privind tratamentul neoadjuvant al cancerului mamar se bazeaza pe demonstrarea unei imbunatatiri a ratei de raspuns complet patologic si pe tendintele de crestere a supravietuirii fara progresia bolii care, insa, nu stabilesc sau determina in mod precis un beneficiu in privinta rezultatelor pe termen lung, cum sunt supravietuirea globala sau supravietuirea fara progresia bolii.

NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE este un studiu clinic de faza II, multinational, randomizat, controlat, multicentric, in care s-a administrat Perjeta si a fost efectuat la 417 femei adulte cu cancer mamar nou diagnosticat, in stadiu incipient, inflamator sau avansat local, HER2-pozitiv (T2-4d; tumora primara cu diametrul mai mare 2 cm), carora nu li s-a efectuat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse pacientele cu metastaze, cancer mamar bilateral, factori importanti clinic de risc cardiac (vezi pct. 4.4) sau FEVS mai mic 55%. Majoritatea pacientelor au avut varsta sub 65 de ani.

Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre urmatoarele scheme de tratament

neoadjuvant cu 4 cicluri terapeutice, inainte de interventia chirurgicala:

Trastuzumab plus docetaxel

Perjeta plus trastuzumab si docetaxel

Perjeta plus trastuzumab

Perjeta plus docetaxel