Indicatii
Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltarii foliculare la femeile adulte cu deficit sever de LH si FSH.
Dozaj
Tratamentul cu Pergoveris trebuie inceput sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul tulburarilor de fertilitate.
Doze
La femeile cu deficit de LH si FSH, obiectivul terapiei cu Pergoveris este promovarea dezvoltarii foliculare urmata de maturizare finala dupa administrarea de gonadotropina corionica umana (hCG). Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injectii zilnice. Daca pacienta este amenoreica si are o secretie scazuta de estrogen endogen, tratamentul poate incepe oricand.
Schema de tratament incepe cu doza zilnica recomandata de Pergoveris, care contine 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH. Daca se utilizeaza mai putin decat doza zilnica recomandata de Pergoveris, raspunsul folicular poate fi nesatisfacator deoarece cantitatea de lutropina alfa poate fi insuficienta (vezi pct. 5.1).
Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei prin masurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie si a secretiei de estrogen.
Daca se considera adecvata cresterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie facuta preferabil la intervale de 7-14 zile si se va mari cu 37,5-75 UI utilizand un preparat autorizat pe baza de folitropina alfa. Poate fi acceptata extinderea duratei stimularii in orice ciclu pana la 5 saptamani.
Cand este obtinut un raspuns optim, trebuie administrata o injectie unica cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 000 UI pana la 10 000 UI hCG la 24-48 ore dupa ultimele injectii cu Pergoveris. Se recomanda ca pacienta sa aiba contact sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii de hCG. Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterina sau alta procedura medicala de reproducere asistata, pe baza opiniei medicului in raport cu cazul clinic respectiv.
Se poate avea in vedere sustinerea fazei luteale deoarece deficitul substantelor cu activitate luteotropa (LH/hCG) dupa ovulatie poate determina insuficienta prematura a corpului galben.
Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit si hCG se intrerupe. Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator cu o doza de FSH mai mica decat in ciclul anterior (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu exista indicatii speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la varstnici. Siguranta si eficacitatea acestui medicament la pacientii varstnici nu au fost stabilite.
Insuficienta renala si hepatica
Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica acestui medicament la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost stabilite.
Copii si adolescenti
Acest medicament nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Mod de administrare
Pergoveris este destinat administrarii subcutanate. Prima injectie trebuie administrata sub supraveghere medicala directa. Autoadministrarea trebuie efectuata doar de pacientele bine motivate, instruite adecvat si care au acces la sfaturi de specialitate.
Pentru instructiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:
- hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- tumori ale hipotalamusului si ale glandei hipofize
- cresterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic si de etiologie necunoscuta
- hemoragii genitale de etiologie necunoscuta
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
Pergoveris nu trebuie utilizat atunci cand nu se obtine un raspuns efectiv, cum ar fi:
insuficienta ovariana primara
malformatii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina
tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Recomandari generale
Pergoveris contine substante gonadotropice puternice capabile sa determine reactii adverse usoare pana la severe si trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizati cu problemele de infertilitate si abordarea clinica a acestora.
Inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluata corespunzator infertilitatea cuplului precum si prezumtiva contraindicatie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate in special pentru: hipotiroidie, insuficienta corticosuprarenaliana, hiperprolactinemie si trebuie administrat un tratament specific adecvat.
Terapia cu gonadotropina necesita un angajament pe un anumit timp al medicilor si existenta unui suport din partea profesionistilor din domeniul sanatatii, precum si existenta unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigura si eficace a Pergoveris necesita monitorizarea raspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, in asociere cu masurarea periodica a concentratiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuala a raspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un raspuns slab la FSH/LH la unele paciente. In cazul femeilor, trebuie utilizata cea mai mica doza eficace in raport cu obiectivul tratamentului.
Porfirie
Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atentie in timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate creste riscul unui episod acut. Deteriorarea sau aparitia primului simptom al acestei afectiuni poate necesita oprirea tratamentului.
Sindromul hiperstimularii ovariene (SHSO)
Un anumit grad de marire de volum a ovarelor constituie un efect asteptat al stimularii ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic si, de obicei, regreseaza fara tratament.
Spre deosebire de cresterea ovariana necomplicata, SHSO este o afectiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde crestere ovariana marcata, concentratie plasmatica mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculara marita, care poate duce la acumulare de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala si, rareori, pericardica.
In cazuri de SHSO sever se pot observa urmatoarele simptome: durere abdominala, distensie abdominala, marire semnificativa de volum a ovarelor, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi si diaree.
Examinarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibru electrolitic, ascita, hemoperitoneu, revarsat pleural, hidrotorax sau detresa respiratorie acuta si evenimente tromboembolice.
Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonara, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.
Factorii independenti de risc pentru aparitia SHSO includ varsta tanara, greutatea corporala scazuta, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentratie plasmatica absoluta crescuta a estradiolului sau una caracterizata printr-o crestere rapida (mai mare de 900 pg/ml sau mai mare de 3 300 pmol/l in cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO si un numar mare de foliculi ovarieni in curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de mai mare sau egal 14 mm in cazurile anovulatorii).
Respectarea dozei recomandate de Pergoveris si FSH si a modului de administrare pot scadea riscul hiperstimularii ovariene. Se recomanda monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie si prin determinari ale concentratiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.
Exista probe care sugereaza ca hCG detine un rol in declansarea SHSO si ca sindromul poate fi mult mai sever si mai prelungit in cazul aparitiei unei sarcini. De aceea, daca apar semne de SHSO cum sunt concentratii plasmatice ale estradiolului mai mare de 5 500 pg/ml sau mai mare de 20 200 pmol/l si/sau mai mare sau egal 40 de foliculi in total, se recomanda oprirea administrarii hCG, iar pacienta trebuie sfatuita sa nu aiba contact sexual sau sa foloseasca metode contraceptive de tip bariera timp de cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (in 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge intensitatea maxima in aproximativ sapte pana la zece zile dupa tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruatiei. De aceea, pacientele trebuie urmarite cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.
Daca apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropina trebuie oprit, daca este in desfasurare. Pacienta trebuie spitalizata si se va incepe tratamentul specific pentru SHSO. Acest sindrom apare, cu o incidenta mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.
Daca exista un risc de SHSO, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.
T orsiunea ovariana
Au fost raportate cazuri de torsiune ovariana dupa tratamentul cu gonadotropine. Aceasta afectiune poate fi asociata si cu alti factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, interventiile chirurgicale abdominale in antecedente, antecedente de torsiune ovariana, chisturi ovariene in prezent sau in antecedente si sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sange poate fi limitata prin diagnosticarea precoce si detorsionarea imediata.
Sarcina multipla
La pacientele supuse inducerii ovulatiei, incidenta sarcinilor multiple si a nasterilor este crescuta comparativ cu conceptia naturala. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenta riscurilor mamei dar si a evenimentelor perinatale. Se recomanda monitorizarea cu atentie a raspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.
Pacientele trebuie sa fie prevenite inaintea tratamentului asupra riscului potential al sarcinilor multiple. Daca exista un risc de sarcini multiple, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.
Pierderea sarcinii
Incidenta sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimularii cresterii foliculare pentru inducerea ovulatiei decat la populatia normala.
Sarcina ectopica
La femeile cu afectiuni ale trompelor uterine in antecedente, exista riscul sarcinii ectopice daca sarcina apare prin conceptie spontana sau in urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportata o incidenta crescuta a sarcinii ectopice dupa utilizarea tehnicilor de reproducere asistata (TRA) comparativ cu populatia generala.
Neoplasmele aparatului genital
La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne si maligne. Nu a fost inca stabilit daca tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul aparitiei acestor tumori la femeile infertile.
Malformatii congenitale
Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor crescuta fata de incidenta dupa conceptia spontana. Aceasta se datoreaza diferentelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.
Evenimente tromboembolice
La femeile cu boala tromboembolica recenta sau prezenta sau la femeile cu factori de risc in general recunoscuti pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severa (indice de masa corporala mai mare de 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate creste si mai mult riscul agravarii sau aparitiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrarii de gonadotropine trebuie puse in balanta cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie mentionat ca si sarcina insasi, precum si SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.
Continutul de sodiu
Pergoveris contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Pergoveris solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut nu trebuie administrat in amestec cu alte medicamente, in aceeasi injectie.
Pergoveris solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat concomitent cu un preparat autorizat pe baza de folitropina alfa, ca injectii separate.
Sarcina
Sarcina
Nu exista indicatii privind administrarea Pergoveris in timpul sarcinii. Datele obtinute prin urmarirea unui numar limitat de sarcini expuse nu indica niciun fel de reactii adverse ale folitropinei alfa si lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare sau fetale, nasterii sau a dezvoltarii postnatale dupa stimularea ovariana controlata. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine in cadrul studiilor efectuate la animale. In cazul expunerii in timpul sarcinii, nu exista date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.
Alaptarea
Pergoveris nu este indicat in timpul alaptarii. Fertilitatea
Pergoveris este indicat pentru utilizare in tratamentul infertilitatii (vezi pct. 4.1).
Condus auto
Pergoveris nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezu matul profilului de si guranta
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene si reactiile la locul injectarii (de exemplu durere, eritem, hematom, edem si/sau iritatie la locul injectarii). S-a raportat frecvent SHSO usor sau moderat, iar acesta trebuie luat in considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai putin frecvent (vezi pct. 4.4).
Foarte rar poate aparea tromboembolie, asociata de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, organe si sisteme si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa folosite sunt: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1 000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egla 1/10 000 si mai mic 1/1 000), foarte rare (mai mic 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii usoare pana la severe de hipersensibilitate, incluzand reactii anafilactice si soc anafilactic
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Tulburari vasculare
Foarte rare: Trombembolism, de regula asociat cu SHSO sever
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: Exacerbare sau agravarea astmului bronsic
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale, distensie abdominala, disconfort abdominal, greata, varsaturi, diaree.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: Chisturi ovariene
Frecvente: Mastodinie, dureri pelviene, SHSO usor sau moderat (incluzand simptomatologia asociata)
Mai putin frecvente: SHSO sever (incluzand simptomatologia asociata) (vezi pct. 4.4) Rare: Complicatii ale SHSO sever
Tulburari generale si la nivelul locului de administ rare
Foarte frecvente: Reactii la locul injectarii usoare pana la severe (de exemplu durere, eritem, hematom, echimoze, edem si/sau iritatie la locul injectarii)
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome
Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, exista posibilitatea aparitiei SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.
Abordare terapeutica
Tratamentul este simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA30.
Pergoveris este un preparat care contine hormon de stimulare foliculara uman recombinant (folitropina alfa, r-hFSH) si hormon luteinizant uman recombinant (lutropina alfa, r-hLH) produs in celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Mecanism de actiune
Hormonul luteinizant (LH) si hormonul de stimulare foliculara (FSH) sunt secretati de glanda hipofiza anterioara ca raspuns la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) si joaca un rol complementar in dezvoltarea foliculilor si in ovulatie. In celulele tecale, LH stimuleaza secretia de hormoni
androgeni care sunt transferati in celule granuloase care urmeaza sa fie convertite in estradiol (E2) prin aromataza. La nivelul celulelor granuloase, FSH stimuleaza dezvoltarea foliculilor ovarieni, in timp ce actiunea LH este implicata in dezvoltarea foliculilor, steroidogeneza si maturizare.
Efecte farmacodinamice
Concentratiile de inhibina si estradiol sunt crescute dupa administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioara a dezvoltarii foliculare. Cresterea concentratiei serice de inhibina este rapida si poate fi observata inca din a treia zi de administrare a r-hFSH, in timp ce cresterea concentratiei de estradiol este mai lenta si se observa abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total incepe sa creasca dupa aproximativ 4-5 zile de administrare zilnica a r-hFSH si, in functie de raspunsul pacientei, efectul maxim este atins dupa aproximativ 10 zile de la initierea administrarii de gonadotropina. Efectul principal rezultat din administrarea r-hLH este o crestere a secretiei de E2 asociata dozei, ceea ce imbunatateste efectul r-hFSH asupra cresterii foliculare.
Eficacitate clinica
In studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH si LH au fost definite ca avand o concentratie plasmatica de LH endogen < 1,2 UI/l masurata intr-un laborator central. In aceste studii, rata ovulatiei pe ciclu a fost de 70-75%. Totusi, trebuie avut in vedere ca exista variatii intre determinarile LH efectuate in diferite laboratoare.
Intr-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop si o concentratie plasmatica de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigata doza potrivita de r-hLH. La o doza zilnica de 75 UI
r-hLH ( in asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculara corespunzatoare si sinteza de estrogen. La o doza zilnica de 25 UI r-hLH ( in asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculara insuficienta.
De aceea, administrarea zilnica de Pergoveris care contine mai putin de 75 UI de r-hLH poate determina o activitatea luteotropa prea mica pentru a asigura dezvoltarea foliculara corespunzatoare.
Proprietati farmacocinetice
Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ intre formula liofilizata si formula lichida a demonstrat bioechivalenta intre cele doua formule.
Nu exista interactiuni de ordin farmacocinetic intre folitropina alfa si lutropina alfa, daca sunt administrate concomitent.
Folitropina alfa
Distri butie
Dupa administrare intravenoasa, folitropina alfa este distribuita in lichidul din spatiul extracelular cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ 2 ore si eliminata din organism cu un timp de injumatatire plasmatica de 14-17 ore. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru se situeaza in intervalul 9-11 l.
Dupa administrarea subcutanata, biodisponibilitatea absoluta este de 66%, iar timpul aparent terminal de injumatatire plasmatica se situeaza in intervalul 24-59 ore. Proportionalitatea cu doza dupa administrarea subcutanata a fost demonstrata pana la 900 UI. Dupa administrarea repetata, folitropina alfa se acumuleaza de 3 ori atingand starea de echilibru in decurs de 3-4 zile.
Eliminare
Clearance-ul total este de 0.6 l/h si aproximativ 12% din doza de folitropina alfa este excretata in urina.
Lutropina alfa
Distri butie
Dupa administrare intravenoasa, lutropina alfa este distribuita rapid cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ o ora si eliminata din organism cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 9-11 ore. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru se situeaza in intervalul
5-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluarii ASC, care este direct proportionala cu doza administrata.
Dupa administrare subcutanata, biodisponibilitatea absoluta este de 56%, iar timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare se situeaza in intervalul 8-21 ore. Proportionalitatea cu doza dupa administrarea subcutanata a fost demonstrata pana la 450 UI. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili dupa administrari unice sau repetate de lutropina alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minima.
Eliminare
Clearance-ul total se situeaza in intervalul 1,7-1,8 l/h si mai putin de 5% din doza este excretata in urina.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea.