Indicatii
Carcinom ovarian: in chimioterapia de prima linie a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afectiune reziduala ( mai mare de 1 cm), dupa laparotomia initiala, in asociere cu cisplatina.in chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian metastazat, dupa esecul terapiei standard cu compusi de platina.
Carcinom de san: ca terapie adjuvanta, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacientilor cu carcinom de san cu afectare ganglionara, dupa terapia cu antraciclina si ciclofosfamida (AC).Tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Accord trebuie privit ca o alternativa la terapia extinsa cu AC.
Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul initial al cancerului de san avansat local sau cu metastaze, fie in asociere cu antraciclina la pacientii la care terapia cu antracicline este adecvata fie in asociere cu trastuzumab la pacientii care prezinta o exprimare in exces a receptorului 2 pentru factorul de crestere epidermal (HER-2) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie si pentru care tratamentul cu antraciclina nu este adecvat (vezi pct. 4.4 si 5.1).
in monoterapie, Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul carcinomului de san metastazat la pacientii la care terapia standard cu antraciclina a esuat sau nu sunt candidati pentru tratamentul standard cu antraciclina.
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decat cu celule mici: Paclitaxel Accord, in asociere cu cisplatina, este indicat pentru tratamentul carcinomului bronho-pulmonar avansat altul decat cu celule mici (NSCLC), la pacientilor carora nu li se vor efectua interventii chirurgicale curative si/sau radioterapiei. Sarcom Kaposi la pacienti cu SIDA: Paclitaxel Accord este indicat pentru tratamentul pacientilor cu forma avansata de sarcom Kaposi (SK) la pacientii cu SIDA, dupa esecul tratamentului anterior cu antraciclina inglobata in lipozomi.Aceasta indicatie este sustinuta de un numar limitat de date privind eficacitatea tratamentului, rezumatul studiilor relevante fiind prezentat la pct. 5.1.
Dozaj
Doze
Paclitaxel Accord trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, in unitati specializate in administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).
Toti pacientii trebuie tratati anterior cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonisti ai receptorilor H2, inaintea terapiei cu Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila, de exemplu:
| Medicament | Doza | Administrare inainte de Paclitaxel Accord |
| dexametazona | 20 mg oral* saui.v. | Pentru administrare orala: aproximativ 12 si 6 oresau pentru administrare i.v.: 30 pâna la 60 de minute |
| difenhidramina** | 50 mg i.v. | 30 pâna la 60 de minute |
| cimetidina sau ranitidina | 300 mg i.v.50 mg i.v. | 30 pâna la 60 de minute |
*8-20 mg pentru pacientii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramina
Chimioterapie de prima linie a carcinomului ovarian: desi se fac investigatii si asupra altor scheme de administrare, se recomanda o asociere de paclitaxel si cisplatina. in functie de durata perfuziei, se recomanda doua doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos in decurs de 3 ore, urmat de cisplatina in doza de 75 mg/m2 la fiecare trei saptamani sau paclitaxel 135 mg/m2 sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatina 75 mg/m2, la fiecare trei saptamani (vezi pct. 5.1).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrata in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.
Chimioterapie adjuvanta in carcinomul de san: doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrata in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani, pentru patru cicluri terapeutice, aplicata dupa terapia cu AC.
Chimioterapie de prima linie a carcinomului de san: cand este utilizat in asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore dupa doxorubicina. Doza recomandata de paclitaxel este de 220 mg/m2, administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 4.5 si 5.1). Cand este utilizat in asociere cu trastuzumab, doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi initiata in ziua urmatoare dupa administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat dupa dozele ulterioare de trastuzumab, daca doza anterioara de trastuzumab a fost bine tolerata (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului de san: doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2, administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare 3 saptamani.
Tratamentul formei avansate de carcinom bronho-pulmonar altul decat cu celule mici (NSCLC): doza recomandata de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrata in decurs de 3 ore, urmata de cisplatina 80 mg/m2, la fiecare 3 saptamani.
Tratamentul SK la pacientii cu SIDA: doza recomandata de paclitaxel este de 100 mg/m2, administrata intravenos in decurs de 3 ore, la fiecare doua saptamani.
Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate in functie de tolerabilitatea individuala a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decat daca numarul neutrofilelor este ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pentru pacientii cu SK) si numarul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacientii cu SK). Pacientiilor care prezinta neutropenie severa (neutrofilele mai putin de 500/mm3 pentru o saptamana sau mai mult) sau cu neuropatie periferica severa trebuie sa li se administreze o doza mai mica cu 20% in urmatoarele cicluri de tratament (25% pentru pacientii cu SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica: nu exista date adecvate disponibile pentru recomandarea modificarilor dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.Copii si adolescenti
Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
Mod de administrare
Trebuie luate masuri de precautie inaintea manipularii sau administrarii medicamentului.
Concentratul pentru solutie perfuzabila trebuie diluat inainte de utilizare (vezi pct. 6.6) si trebuie administrat doar intravenos.
Paclitaxel Accord trebuie administrat intravenos printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, prevazut cu o membrana microporoasa ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Paclitaxel Accord este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate severa la paclitaxel sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, in special la uleiul de ricin 35 polietoxilat (vezi pct. 4.4).
Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la pacientii cu valoarea initiala a neutrofilelor mai putin de 1500/mm3 ( mai putin de 1000/mm3 pentru pacientii cu SK) la initierea tratamentului.
Paclitaxel Accord este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.6).
in SK, Paclitaxel Accord este, de asemenea, contraindicat la pacientii cu infectii concomitente, grave si necontrolate.
Atentionari
Paclitaxel Accord trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzator terapiei de sustinere a functiilor vitale trebuie sa fie disponibil, deoarece pot aparea reactii semnificative de hipersensibilitate.
Data fiind posibilitatea extravazarii, se recomanda monitorizarea atenta a locului de perfuzare, pentru a fi observata posibila infiltratie pe durata administrarii medicamentului.
Pacientii trebuie tratati in prealabil cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonisti ai receptorilor H2 (vezi pct. 4.2).
Paclitaxel Accord trebuie administrat inaintea cisplatinei cand acestea sunt utilizate in asociere (vezi pct. 4.5).
Reactii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee si hipotensiune arteriala necesitand tratament, angioedem si urticarie generalizata au aparut la mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu paclitaxel, dupa o premedicatie adecvata. Cel mai probabil aceste reactii sunt mediate de histamina. in cazul unor reactii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie intrerupta imediat, trebuie initiata terapia simptomatica si pacientului nu trebuie sa i se mai administreze acest medicament.Mielosupresia (neutropenia primara) reprezinta toxicitatea limitanta a dozei. Trebuie instituita monitorizarea frecventa a numarului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat pana cand numarul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥ 1500/mm3 (≥ 1000/mm3 pentru pacientii cu SK) si numarul trombocitelor nu revine la o valoare ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacientii cu SK). in cadrul studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacientilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF).
Pacientii cu insuficienta hepatica pot prezenta un risc crescut de toxicitate, in special de mielosupresie gradul 3-4. Nu sunt disponibile date care sa sustina ca toxicitatea paclitaxelului este crescuta daca medicamentul este administrat sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore la pacienti cu functia hepatica usor afectata. Cand paclitaxel este administrat sub forma de perfuzie cu durata mai lunga, o crestere a mielosupresiei poate fi remarcata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu exista date adecvate pentru recomandarea modificarii dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2).Nu sunt disponibile date pentru pacientii cu colestaza initiala severa. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu trebuie tratati cu paclitaxel.
Anomalii de conducere cardiaca severe au fost raportate, rar, dupa tratamentul cu paclitaxel in monoterapie. Daca pacientii prezinta anomalii de conducere cardiaca severe la nivelul cordului in timpul administrarii de paclitaxel, trebuie administrata o terapie adecvata si functia cardiaca trebuie monitorizata continuu in timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. in timpul administrarii de paclitaxel au fost observate hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala si bradicardie; de obicei, pacientii sunt asimptomatici si, in general, nu necesita tratament. Se recomanda monitorizarea frecventa a semnelor vitale, in special in decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacientii cu NSCLC comparativ cu cei cu cancer de san sau ovarian. in cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de insuficienta cardiaca determinata de paclitaxel.Cand paclitaxel este utilizat in asociere cu doxorubicina sau trastuzumab pentru tratamentul initial al cancerului de san metastazat, trebuie acordata atentie monitorizarii functiei cardiace. Pacientii care sunt candidati pentru tratamentul cu paclitaxel in aceste asocieri trebuie sa efectueze o examinare cardiaca initiala, incluzand anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma si/sau arteriografia cu achizitie multipla (MUGA). Functia cardiaca trebuie monitorizata pe intreaga durata a tratamentului (de exemplu, la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor la care apar tulburari cardiace si medicii trebuie sa evalueze cu atentie doza cumulata (mg/m2) de antraciclina administrata, atunci cand se iau decizii privind frecventa evaluarii functiei ventriculare. Cand testele indica deteriorarea functiei cardiace, chiar si asimptomatica, medicii trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile clinice ale continuarii terapiei fata de potentiala afectare cardiaca, incluzand posibila afectare ireversibila. Daca se decide continuarea tratamentului, functia cardiaca trebuie monitorizata mai frecvent (de exemplu, la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicina.
Desi aparitia neuropatiei periferice este frecventa, dezvoltarea unor simptome severe este rara. in cazuri severe, se recomanda o reducere cu 20% (25% pentru pacientii cu SK) a dozei pentru toate ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacientii cu NSCLC si la cei tratati cu paclitaxel ca terapie de prima linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub forma de perfuzie cu durata de trei ore, in asociere cu cisplatina, a dus la o incidenta mai mare a neurotoxicitatii severe, decat in cazul administrarii paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmata de cisplatina.
Trebuie acordata atentie evitarii administrarii de paclitaxel pe cale intraarteriala, avand in vedere ca, in studiile de toleranta locala efectuate la animale, au fost observate reactii severe la nivelul tesuturilor, dupa administrarea intraarteriala.
Paclitaxel administrat in asociere cu radioterapia pulmonara, indiferent de ordinea lor cronologica, poate contribui la aparitia pneumonitei interstitiale.
Deoarece Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine etanol anhidru (391 mg/ml), trebuie luata in considerare aparitia unor efecte asupra SNC si a altor efecte.
Paclitaxel Accord 6 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila contine ulei de ricin 35 polietoxilat, care poate provoca reactii alergice severe.
Colita pseudomembranoasa a fost raportata rar, incluzand cazuri de pacienti care nu au fost tratati concomitent cu antibiotice. Aceasta reactie trebuie considerata in cadrul diagnosticului diferential al cazurilor de diaree severa sau persistenta, aparute in timpul sau la scurt timp dupa tratamentul cu paclitaxel.La pacientii cu SK, mucozita severa este rara. Daca apar reactii severe, doza de paclitaxel trebuie redusa cu 25%.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic si mutagen in cadrul mai multor sisteme experimentale.
Prin urmare, femeile si barbatii aflati in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa tratamentul cu paclitaxel (vezi pct. 4.6).
Contraceptia hormonala este contraindicata in cazul tumorilor pozitive pentru receptor hormonal.
Interactiuni
in schema de administrare a Paclitaxel Accord ca terapie de prima linie in carcinomul ovarian, se recomanda ca Paclitaxel Accord sa fie administrat inaintea cisplatinei. Cand Paclitaxel Accord este administrat inaintea cisplatinei, profilul de siguranta al Paclitaxel Accord corespunde cu cel raportat la utilizarea lui in monoterapie. Cand paclitaxelul a fost administrat dupa cisplatina, pacientii au prezentat o mielosupresie marcata si o scadere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului.
Pacientele tratate cu Paclitaxel Accord in asociere cu cisplatina pot prezenta un risc crescut de a dezvolta insuficienta renala, comparativ cu cele tratate cu cisplatina in monoterapie, in cazul cancerelor aparatului genital feminin.
Deoarece eliminarea doxorubicinei si a metabolitilor sai activi poate fi redusa cand paclitaxelul si doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celalalt, Paclitaxel Accord ca tratament initial al cancerului de san metastatic trebuie administrat la 24 de ore dupa doxorubicina (vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizata, in parte, de izoenzimele citocromului P450 CYP2C8 si CYP3A4. Prin urmare, in absenta unui studiu de interactiune farmacocinetica medicament- medicament, trebuie sa se exercite precautie atunci cand se administreaza paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute pentru a inhiba CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol si alti antifungici imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, saquinavir, indinavir si nelfinavir) deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescuta datorita expunerii mai mari la paclitaxel. Administrarea paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute pentru a induce CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) nu este recomandata, deoarece eficacitatea poate fi compromisa din cauza expunerilor mai mici de paclitaxel.
Studiile efectuate la pacientii cu SK, care utilizau concomitent mai multe medicamente, au sugerat faptul ca clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic in prezenta nelfinavirului si ritonavirului, dar nu si a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informatii privind interactiunea cu alti inhibitori de proteaza. in consecinta, paclitaxelul trebuie administrat cu precautie la pacientii carora li se administreaza inhibitori de proteaza ca terapie concomitenta.
Sarcina
Sarcina
Exista date foarte limitate privind utilizarea paclitaxel la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat ca produce malformatii grave daca este administrat in timpul sarcinii. S-a demonstrat ca paclitaxelul este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si reduce fertilitatea la sobolani. Similar altor medicamente citotoxice, Paclitaxel Accord poate afecta fatul daca este administrat la femei gravide. Prin urmare, Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. De asemenea, Paclitaxel Accord nu trebuie utilizat la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza o metoda de contraceptie eficace, decat daca starea clinica a mamei necesita tratament cu paclitaxel.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in cursul terapiei si timp de 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Pacientii barbati tratati cu paclitaxel sunt sfatuiti sa nu procreeze in cursul terapiei si timp de 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu Paclitaxel Accord.
Alaptarea
Paclitaxel Accord este contraindicat in cursul alaptarii (vezi pct. 4.3). Nu se stie daca paclitaxelul se excreta in laptele uman. Studiile la animale au demonstrat ca paclitaxelul se elimina in laptele matern (vezi pct. 5.3). Alaptarea trebuie intrerupta in cursul tratamentului.
Fertilitatea
Paclitaxel Accord a indus infertilitate la sobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscuta relevanta pentru om. Pacientii barbatii trebuie sa solicite consiliere privind crioconservarea spermei inainte de tratamentul cu paclitaxel, din cauza posibilitatii infertilitatii ireversibile.
Condus auto
Paclitaxel Accord nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie notat ca aceasta forma farmaceutica contine alcool etilic (vezi pct. 4.4 si 6.1).
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scazuta datorita continutului in alcool etilic al acestui medicament.
Reactii adverse
Cu exceptia situatiilor in care s-a mentionat altfel, urmatoarele informatii se refera la baza de date privind siguranta globala la 812 pacienti cu tumori solide tratati cu paclitaxel in monoterapie in cadrul studiilor clinice. Avand in vedere ca pacientii cu SK constituie o populatie foarte specifica, la sfarsitul acestei sectiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfasurat la 107 astfel de pacienti.
Frecventa si severitatea reactiilor adverse, cu exceptia situatiilor in care s-a mentionat altfel, sunt in general similare la pacientii tratati cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de san sau NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influentat, in mod clar, de varsta.
O reactie semnificativa de hipersensibilitate care poate pune viata in pericol (caracterizata prin hipotensiune arteriala care a necesitat tratament, angioedem, detresa respiratorie care a necesitat terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizata) a aparut la doi dintre pacienti ( mai putin de 1%). Treizeci si patru de procente dintre pacienti (17% din toate curele) au manifestat reactii usoare de hipersensibilitate. Aceste reactii usoare, in principal hiperemia faciala si eruptia cutanata tranzitorie, nu au necesitat tratament si nici nu au dus la intreruperea tratamentului cu paclitaxel.Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventa reactie adversa semnificativa. Neutropenia severa ( mai putin de 0,5 x 109 celule/l) a aparut la 28% dintre pacientii, dar nu a fost asociata cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienti au prezentat neutropenie severa timp de ≥ 7 zile.
La 11% dintre pacienti a fost raportata trombocitopenie. Cel putin o data pe durata studiului, trei procente dintre pacienti au prezentat un numar de trombocite mai putin de 50000/mm3. Anemia a fost observata la 64% dintre pacienti, dar a fost severa (Hb mai putin de 5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienti. Incidenta si severitatea anemiei sunt in relatie cu valorile initiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, in principal neuropatia periferica, a parut a fi mai frecventa si in forma mai severa in cazul perfuzarii pe durata a 3 ore a 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decat in cazul perfuzarii pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferica, 3% forme severe ) cand paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacientii cu NSCLC si pacientii cu cancer ovarian tratati cu paclitaxel in perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatina, exista o crestere aparenta a incidentei neurotoxicitatii severe. Neuropatia periferica poate aparea dupa prima cura si se poate agrava in cazul cresterii expunerii la Paclitaxel Accord. in cateva cazuri, neuropatia periferica a determinat intreruperea tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, in decurs de cateva luni dupa intreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor terapii anterioare, nu reprezinta o contraindicatie pentru terapia cu Paclitaxel Accord. Mai mult, s-a demonstrat ca neuropatiile periferice pot persista dupa mai mult de 6 luni de la oprirea administrarii paclitaxelului.
Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienti si au fost severe la 13% dintre pacienti. Reactiile aparute la locul de injectare, in timpul administrarii intravenoase, pot conduce la aparitia de edem local, durere, eritem si induratie; ocazional, extravazarea poate duce la celulita. Au fost raportate cazuri de tegumente umede si/sau descuamarea pielii, uneori in legatura cu extravazarea. De asemenea, pot sa apara modificari de culoare la nivel cutanat. A fost raportata, rar, reaparitia reactiilor cutanate la locul extravazarii anterioare cu ocazia administrarii de paclitaxel in alt loc, ceea ce poate fi numita o reactie de „reamintire”. Pana in prezent nu se cunoaste un tratament specific al reactiilor de extravazare.in unele cazuri, debutul reactiei de la locul de injectare a fost observat in timpul unei perfuzii de durata sau abia dupa un interval de o saptamana pana la 10 zile.
Alopecia: Alopecia a fost observata la 87% dintre pacienti si a fost cu debut brusc. O cadere a parului pronuntata ≥50% este de asteptat la majoritatea pacientilor care prezinta alopecie.
A fost raportata coagulare intravasculara diseminata (CID), adesea in asociere cu sepsis sau insuficienta multipla de organe.
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel in monoterapie, sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, in stadiul metastatic (812 pacienti tratati in cadrul studiilor clinice), precum si pe cele raportate in cadrul supravegherii de dupa punerea pe piata a paclitaxelului*. Cele din urma pot fi atribuite paclitaxelului indiferent de schema de tratament.
Frecventa reactiilor adverse enumerate mai jos este definita utilizand urmatoarea conventie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificarea pe sisteme si organe | Frecventa/Reactiile adverse |
| Infectii si infestari: | Foarte frecvente: infectie (în principal infectii la nivelul aparatului urinar si respirator superior), cu raportari de cazuri finalizate cu decesMai putin frecvente: soc septicRare*: pneumonie, peritonita, septicemie Foarte rare*: colita pseudomembranoasa |
| Tulburari hematologice si limfatice: | Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie, trombocitopenie, leucopenie, sângerariRare*: neutropenie febrilaFoarte rare*: leucemie mieloida acuta, sindrom mielodisplazic Cu frecventa necunoscuta: coagulare intravasculara diseminata |
| Tulburari ale sistemului imunitar: | Foarte frecvente: reactii minore de hipersensibilitate (în principal hiperemie faciala excesiva si eruptie cutanata tranzitorie)Mai putin frecvente: reactii semnificative de hipersensibilitate care necesita tratament (de exemplu, hipotensiune arteriala, edem angioneurotic, detresa respiratorie, urticarie generalizata, frisoane, dorsalgie, durere toracica anterioara, tahicardie, durere abdominala, durere la nivelul extremitatilor, diaforeza si hipertensiune arteriala) Rare*: reactii anafilacticeFoarte rare*: soc anafilacticCu frecventa necunoscuta*: bronhopasm |
| Tulburari metabolice si de nutritie: | Rare*: deshidratare Foarte rare*: anorexieCu frecventa necunoscuta*: sindrom de liza tumorala |
| Tulburari psihice: | Foarte rare*: stare de confuzie |
| Tulburari ale sistemului nervos: | Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferica)Rare*: neuropatie motorie ** (având ca rezultat o stare de slabiciune minora la nivelul extremitatilor)Foarte rare*: convulsii “grand mal“, neuropatie vegetativa(determinând ileus paralitic si hipotensiune arteriala ortostatica), encefalopatie, convulsii, ameteli, ataxie, cefalee |
| Tulburari oculare: | Foarte rare*: tulburari la nivelul nervului optic si/sau tulburari de vedere (scotoame scintilante), în special la pacientii carora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandateCu frecventa necunoscuta *: edem macular, fotopsie, flocoanevitroase |
| Tulburari acustice si vestibulare: | Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij |
| Tulburari cardiace: | Frecvente: bradicardie.Mai putin frecvente: infarct miocardic, bloc AV si sincopa, cardiomiopatie, tahicardie ventriculara asimptomatica, tahicardie cu bigeminismRare: insuficienta cardiacaFoarte rare*: fibrilatie atriala, tahicardie supraventriculara |
| Tulburari vasculare: | Foarte frecvente: hipotensiune arterialaMai putin frecvente: tromboza, hipertensiune arteriala, tromboflebitaFoarte rare*: socCu frecventa necunoscuta*: flebita |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: | Rare*: insuficienta respiratorie, embolism pulmonar, fibroza pulmonara, pneumonie interstitiala, dispnee, efuziune pleuralaFoarte rare*: tuse |
| Tulburari gastro-intestinale: | Foarte frecvente: diaree, varsaturi, greata,Rare*: obstructie intestinala, perforatie intestinala, colita ischemica, pancreatitaFoarte rare*: tromboza mezenterica, colita neutropenica, ascita, esofagita, constipatie |
| Tulburari hepatobiliare: | Foarte rare*: necroza hepatica, encefalopatie hepatica (ambele cucazuri raportate de deces) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: | Foarte frecvente: alopecie.Frecvente: modificari usoare si tranzitorii la nivelul unghiilor si modificari cutanateRare*: prurit, eruptie cutanata tranzitorie, eritemFoarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica, eritem polimorf, dermatita exfoliativa, urticarie, onicoliza (pacientii care efectueaza terapia trebuie sa utilizeze protectie împotriva razelor solare la nivelul mâinilor si picioarelor)Cu frecventa necunoscuta*: sclerodermie, Sindrom deeritrodisestezie palmo-plantara* |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv: | Foarte frecvente: artralgie, mialgieCu frecventa necunoscuta*: lupus eritematos sistemic |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: | Foarte frecvente: inflamatii ale mucoaselorFrecvente: reactii la locul injectarii (incluzând edem localizat, durere, eritem, induratie, ocazional în caz de extravazare se poate ajunge la celulita, fibroza cutanata si necroza cutanata)Rare*: febra, astenie, edem, stare generala de rau |
| Investigatii diagnostice: | Frecvente: crestere severa a valorilor serice a AST (GOT), crestere severa a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcalineMai putin frecvente: crestere severa a bilirubinei Rare*: crestere a creatininemiei |
*raportate in cadrul supravegherii de dupa punerea pe piata
** Poate persista dupa mai mult de 6 luni de la oprirea administrarii paclitaxelului
Pacientii cu cancer de san carora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, dupa administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzoriala mai marcata, reactii de hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infectii, febra, greata/varsaturi si diaree, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat AC in monoterapie. Cu toate acestea, frecventa acestor evenimente a fost concordanta cu utilizarea paclitaxelului in monoterapie, asa cum s-a mentionat anterior.
Tratament asociatMentiunile care urmeaza se refera la doua studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de prima linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatina: peste 1050 de pacienti), doua studii de faza III referitoare la tratamentul de prima linie a cancerului de san metastazat: unul investigand asocierea cu doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 de pacienti), altul investigand asocierea cu trastuzumab (analiza de subgrup planificata paclitaxel + trastuzumab: 188 de pacienti) si doua studii de faza III referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatina: peste 360 de pacienti) (vezi pct. 5.1).
in cazul administrarii sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de prima linie a cancerului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia si hipersensibilitate au fost raportate ca fiind mai frecvente si severe, la pacientii carora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatina, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat ciclofosfamida urmata de cisplatina. Mielosupresia a parut a fi mai putin frecventa si severa, in cazul administrarii de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de 3 ore urmat de cisplatina, comparativ cu administrarea de ciclofosfamida urmata de cisplatina.
Pentru chimioterapia de prima linie a cancerului de san metastazat, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febra si diareea au fost raportate mai frecvent si sub o forma mai severa, in cazul administrarii de paclitaxel (220 mg/m2) sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 de ore dupa administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2). Greata si varsaturile au parut a fi mai putin frecvente si severe, in cazul schemei de administrare paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicina (50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecventei si severitatii gretei si varsaturilor la bratul tratat cu paclitaxel/doxorubicina.
Cand paclitaxelul a fost administrat sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore in asociere cu trastuzumab ca tratament de prima linie la pacientii cu cancer de san metastazat, urmatoarele evenimente (indiferent de relatia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decat in cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienta cardiaca (8% fata de 1%), infectie (46% fata de 27%), frisoane (42% fata de 4%), febra (47% fata de 23%), tuse (42% fata de 22%), eruptie cutanata tranzitorie (39% fata de 18%), artralgie (37% fata de 21%), tahicardie (12% fata de 4%), diaree (45% fata de 30%), hipertonie (11% fata de 3%), epistaxis (18% fata de 4%), acnee (11% fata de 3%), herpes simplex (12% fata de 3%), raniri accidentale (13% fata de 3%), insomnie (25% fata de 13%), rinita (22% fata de 5%), sinuzita (21% fata de 7%) si reactie la locul de injectare (7% fata de 1%).
Anumite diferente ale frecventei de aparitie pot fi datorate cresterii numarului si duratei tratamentelor, in cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, fata de administrarea de paclitaxel in monoterapiei.
Evenimentele severe au fost raportate cu aceeasi frecventa pentru paclitxel/trastuzumab si pentru paclitaxel in monoterapie.
Cand doxorubicina a fost administrata in asociere cu paclitaxel pentru tratamentul cancerului de san metastazat, anomalii ale contractilitatii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fractiei de ejectie a ventriculului stang) au fost observate la 15% dintre pacienti, fata de 10% la cei tratati cu schema standard FAC. Insuficienta cardiaca congestiva a fost observata la mai putin de 1% atat la pacientii tratati cu paclitaxel/doxorubicina, cat si la cei tratati cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab in asociere cu paclitaxel la pacientii tratati anterior cu antracicline a dus la o crestere a frecventei si severitatii disfunctiei cardiace fata de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% fata de 0%; clasa NYHA III/IV 2% fata de 1%) si a fost, rar, asociata cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). Cu exceptia acestor cazuri rare, toti pacientii au raspuns corespunzator la tratamentul medical.
Pneumonita de iradiere a fost raportata la pacientii tratati concomitent prin radioterapie. Sarcom Kaposi la pacientii cu SIDAAsa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienti, cu exceptia reactiilor adverse hematologice si hepatice (vezi mai jos), frecventa si severitatea reactiilor adverse sunt, in general, similare in cazul pacientilor cu SK si a celor tratati cu paclitaxel in monoterapie pentru alte tumori solide.
Tulburari hematologice si limfatice: supresia maduvei hematopoietice a fost toxicitatea principala care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologica cea mai importanta. in cursul primei cure de tratament, a aparut o neutropenie severa ( mai putin de 500 celule/mm3) la 20% dintre pacienti. Pe intreaga perioada de tratament, neutropenia severa a fost observata la 39% dintre pacienti. Neutropenia a fost prezenta la 41% dintre pacienti pentru mai mult de 7 zile si la 8% dintre pacienti pentru 30-35 de zile. Aceasta s-a remis in decurs de 35 de zile la toti pacientii monitorizati. Incidenta neutropeniei de gradul 4 cu durata ≥ 7 zile a fost de 22%.
Febra neutropenica in relatie cu paclitaxelul a fost raportata la 14% dintre pacienti si la 1,3% dintre ciclurile terapeutice. in timpul administrarii paclitaxelului, au existat 3 episoade septice (2,8%) cu evolutie letala, legate de utilizarea acestui medicament.
Trombocitopenia a fost observata la 50% dintre pacienti si a fost severa ( mai putin de 50000 celule/mm3) in 9% dintre cazuri. Numai 14% dintre pacienti au prezentat o scadere a numarului de trombocite
mai putin de 75000 celule/mm3, cel putin o data pe durata tratamentului. Episoade hemoragice in relatie cu paclitaxelul au fost raportate la mai putin de 3% dintre pacienti, dar episoadele hemoragice au fost localizate.
Anemia (Hb mai putin de 11 g/dl) a fost observata la 61% dintre pacienti si a fost severa (Hb mai putin de 8 g/dl) in 10% dintre cazuri. Transfuziile de masa eritocitara au fost necesare la 21% dintre pacienti.
Tulburari hepatobiliare: dintre pacientii ( mai mare de 50% tratati cu inhibitori de proteaza) cu o functie hepatica initial normala, 28%, 43% si 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre acesti parametri, cresterile au fost severe in 1% dintre cazuri.Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Nu se cunoaste un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. in caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atentie. Tratamentul trebuie directionat spre principalele reactii toxice anticipate, care constau in supresia maduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferica si mucozita.
Copii si adolescenti
Supradozajul la copii si adolescenti poate fi asociat cu toxicitate acuta produsa de alcoolul etilic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice (taxani), codul ATC: L01CD01.
Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care initiaza asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulina si stabilizeaza microtubulii prin prevenirea depolimerizarii. Aceasta stabilizare conduce la inhibarea reorganizarii dinamice normale a retelei microtubulare, care este esentiala pentru functiile celulare vitale in interfaza si mitoza. in plus, paclitaxelul induce formarea de insiruiri sau grupari anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular si a mai multor pozitii steliforme de microtubuli in cursul mitozei.
Carcinom ovarian
in chimioterapia de prima linie a carcinomului ovarian, siguranta si eficacitatea utilizarii paclitaxelului au fost evaluate in cadrul a doua studii principale, randomizate, controlate (fata de ciclofosfamida 750 mg/m2/cisplatina 75 mg/m2). in cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de paciente cu cancer ovarian primar aflate in stadiul IIb-c, III sau IV s-a administrat un numar de maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 in perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de cisplatina (75 mg/m2) sau medicatia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA 139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² in perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat de cisplatina (75 mg/m²) sau medicatia control, la peste 400 de paciente cu cancer ovarian primar in stadiul III/IV, cu o tumora reziduala mai mare de 1 cm dupa efectuarea laparotomie sau cu metastaze la distanta. Desi cele doua scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct intre ele, in ambele studii pacientii carora li s-a administrat paclitaxel in asociere cu cisplatina au prezentat o frecventa de raspuns semnificativ mai mare, un timp pana la aparitia progresiei tumorale semnificativ mai lung si un timp de supravietuire mai lung comparativ cu terapia standard. La pacientele cu cancer ovarian avansat la care s-a administrat paclitaxel/cisplatina in perfuzie cu durata de 3 ore, a fost observata o incidenta mai crescuta a neurotoxicitatii si artralgiei/mialgiei, dar o reducere a mielosupresiei, fata de pacientele carora li s-a administrat ciclofosfamida/cisplatina.
Carcinom de san
in tratamentul adjuvant al carcinomului de san, 3121 de pacienti cu carcinom de san cu afectare ganglionara au fost tratati cu paclitaxel ca terapie adjuvanta sau cu niciun fel de chimioterapie, dupa patru cure cu doxorubicina si ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediana de urmarire a fost de 69 de luni. in general, pacientii carora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o reducere semnificativa cu 18% a riscului de recurenta a bolii fata de pacientii carora li s-a administrat numai AC (p=0,0014) si o reducere semnificativa cu 19% a riscului de deces (p=0,0044) fata de pacientii carora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate subgrupele de pacienti. La pacientii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea riscului recurentei bolii a fost de 28% (Ii 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupul de pacienti cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, reducerea riscului recurentei bolii a fost de 9% (Ii 95%: 0,78 - 1,07).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, ca efectele observate se pot datora partial duratei diferite a chimioterapiei intre cele doua brate (AC 4 cicluri, AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativa la terapia prelungita cu AC.
intr-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al cancerului de san cu afectare ganglionara ce a utilizat un proiect similar, 3060 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2, dupa 4 cure cu AC (NSABP
B-28, BMS CA139-270). in cazul unei perioade mediane de urmarire de 64 de luni, la pacientii carora li s-a administrat paclitaxel s-a inregistrat o reducere semnificativa de 17% a riscului de recurenta a bolii fata de pacientii carora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (Ii 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor subgrupelor au favorizat bratul tratat cu paclitaxel. in cadrul acestui studiu, pacientii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurentei bolii de 23% (Ii 95%: 0,6 - 0,92); la
subgrupul de pacienti cu test negativ pentru receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenta a bolii a fost de 10% (Ii 95%: 0,7 - 1,11).
in tratamentul de prima linie al cancerului de san metastazat, eficacitatea si siguranta utilizarii
paclitaxelului a fost evaluata in doua studii clinice pivot, de faza III, randomizate, controlate, deschise. in primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicina (50 mg/m2) administrata in bolus, urmata la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 in perfuzie cu durata de 3 ore) (AT) a fost comparata cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 saptamani, pentru un total de 8 cure. in acest studiu randomizat, au fost inclusi 267 de pacienti cu cancer de san metastazat, care fie au fost tratati anterior cu chimioterapie, fie au fost tratati numai cu chimioterapice neantraciclinice ca tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenta semnificativa privind timpul pana la progresia bolii, la pacientii carora li s-a administrat AT, comparativ cu cei carora li s-au administrat FAC (8,2 fata de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediana de supravietuire a fost favorabila asocierii paclitaxel/doxorubicina fata de FAC (23,0 fata de 18,3 luni, p=0,004). in bratele tratate cu AT si FAC, 44%, respectiv 48% au fost tratati cu chimioterapie ulterioara care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generala de raspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la bratul cu AT fata de bratul FAC (68% fata de 55%). Raspunsuri complete au fost observate la 19% dintre pacientii din bratul paclitaxel/doxorubicina fata de 8% dintre pacientii bratului FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiza independenta de tip orb.
in al doilea studiu pivot, eficacitatea si siguranta in utilizare a asocierii paclitaxel si Herceptin au fost evaluate intr-o analiza de subgrup planificata (pacientii cu cancer de san metastazat carora li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea Herceptin in asociere cu paclitaxel, la pacientii carora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline, nu a fost demonstrata. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doza initiala, apoi 2 mg/kg saptamanal) si paclitaxel (175 mg/m2) in perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 saptamani, a fost comparata cu administrarea paclitaxelului in monoterapie (175 mg/m2) sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 saptamani la 188 de pacienti cu cancer de san
metastazat, care exprimau HER-2 in exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice) si care au fost tratati anterior cu antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 saptamani, timp de cel putin 6 cicluri terapeutice, in timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat saptamanal pana la progresia bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, in ceea ce priveste timpul pana la progresia bolii (6,9 luni fata de 3,0 luni), rata de raspuns (41% fata de 17%) si durata de raspuns (10,5 luni fata de 4,5 luni) fata de monoterapia cu paclitaxel. Cea mai semnificativa toxicitate observata in cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfunctia cardiaca (vezi pct. 4.8).
Carcinom bronho-pulmonar avansat altul decat cu celule mici
in tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatina 80 mg/m2 a fost evaluat in cadrul a doua studii de faza III (367 de pacienti carora li s-a administrat tratament care continea si paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul facand comparatie cu tratamentul cu cisplatina 100 mg/m2, celalalt utilizand ca si comparator tenipozid 100 mg/m2 urmat de cisplatina
80 mg/m2 (367 pacienti inclusi in comparatie). Rezultatele din fiecare studiu au fost similare. Pentru criteriul final principal al mortalitatii nu au existat diferente semnificative intre schema de tratament continand paclitaxel si cea continand comparatorul (durata mediana de supravietuire 8,1 si 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel fata de 8,6 si 9,9 luni a comparatorului). in mod similar, nu au existat diferente semnificative intre tratamente privind supravietuirea fara progresie a bolii. A existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de raspuns clinic. Rezultatele privind calitatea vietii indica un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel in ceea ce priveste pierderea apetitului alimentar si ofera dovezi clare privind inferioritatea schemelor care contin paclitaxel in ceea ce priveste neuropatia periferica (p mai putin de 0,008).
Sarcom Kaposi la pacienti cu SIDA
in tratamentul SK la pacienti cu SIDA, eficacitatea si siguranta tratamentului cu paclitaxel au fost investigate in cadrul unui studiu necomparativ la pacientii cu forme avansate de SK, tratati anterior cu
chimioterapie pe cale sistemica. Criteriul final principal a fost raspunsul tumoral. Dintre cei 107 pacienti, 63 au fost considerati ca fiind rezistenti la antraciclinele inglobate in lipozomi. Acest subgrup de pacienti este considerat a fi populatia de referinta in ceea ce priveste eficacitatea. Frecventa generala de succes (raspuns complet/partial) dupa 15 cicluri de tratament a fost de 57%
(Ii 44 - 70%) la pacientii rezistenti la antraciclinele inglobate in lipozomi. Peste 50% dintre raspunsuri au fost evidente dupa primele 3 cicluri de tratament. La pacientii rezistenti la antraciclinele inglobate in lipozomi, frecventa raspunsurilor a fost comparabila pentru pacientii care nu au fost tratati niciodata cu un inhibitor de proteaza (55,6%) si cei tratati cu unul, cu cel putin 2 luni inainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Valoarea mediana a timpului pana la progresie, in populatia de referinta, a fost de 468 de zile (Ii 95% 257-NE). Valoarea mediana a timpului de supravietuire nu a putut fi calculata, dar limita inferioara a intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacientii de referinta.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea intravenoasa a paclitaxelului, concentratia plasmatica de paclitaxel prezinta o reducere bifazica. Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinati dupa perfuzii cu durata de 3 si 24 de ore, la doze de 135 si 175 mg/m2. Timpul mediu de injumatatire plasmatica estimat variaza intre 3 si 52,7 ore si valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un model farmacocinetic necompartimental variaza intre 11,6 si 24 l/ora si m2; clearance-ul corporal total pare sa scada odata cu cresterea concentratiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de distributie la starea de echilibru este cuprinsa intre 198 si 688 l/m2, indicand o distributie extensiva extravasculara si/sau legare tisulara. in cazul perfuziei cu durata de 3 ore cresterea dozelor duce la o farmacocinetica neliniara a paclitaxelului. La o crestere cu 30% a dozei, de la 135 pana la 175 mg/m2, valorile Cmax si ASC-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.
Dupa o doza administrata intravenos de 100 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19 pacienti cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind intre 761-2,860 ng/ml) si valoarea medie a ASC a fost de 5,619 ng.ora si ml (variind intre2,609 - 9,428 ng.ora si ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/ora si m2 (variind intre 11 - 38) si volumul de distributie a fost de 291 l/m2 (variind intre 121
- 638). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (variind intre 12 - 33).
Variabilitatea intre pacienti in urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minima. Nu exista dovezi privind acumularea de paclitaxel in urma ciclurilor terapeutice repetate.
in studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidentiat o legare a 89 - 98% din medicament. Prezenta cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afecteaza legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.
Distributia paclitaxelului in organism nu a fost elucidata in totalitate la om. Valorile medii privind cantitatea cumulativa a medicamentului nemodificat in urina au variat intre 1,3% - 12,6% din doza administrata, indicand un clearance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatica si clearance-ul biliar pot constitui principalul mecanism pentru distributia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat, in principal, de enzimele citocromului P450. Dupa administrarea de paclitaxel radiomarcat, in medie 26,2% si 6% din radioactivitate a fost eliminata prin fecale sub forma de
6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliti hidroxilati este catalizata de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 si CYP3A4. Nu a fost investigat efectul disfunctiei hepatice sau renale asupra eliminarii paclitaxelului in urma administrarii in perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obtinuti de la un pacient care a efectuat hemodializa, caruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2, cu durata de 3 ore, au avut valori cuprinse in limitele celor obtinute de la pacientii nedializati.
in studiile clinice, in care au fost asociate paclitaxel si doxorubicina, distributia si eliminarea doxorubicinei si a metabolitilor sai au fost prelungite. Expunerea plasmatica totala la doxorubicina a fost cu 30% mai mare in cazul in care paclitaxelul a fost administrat imediat dupa doxorubicina fata de cazul in care intre administrarea celor doua medicamente a existat un interval de 24 de ore.
Pentru informatii privind utilizarea paclitaxel in asociere cu alte medicamente, va rugam a se vedea Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatina, doxorubicina sau trastuzumab pentru informatii privind utilizarea acestor medicamente.
Date preclinice de sigurantaPotentialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, paclitaxelul este un medicament potential carcinogen si genotoxic, datorita mecanismului farmacodinamic de actiune. Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, in sistemele de teste pentru mamifere, atat in vitro cat si in cele in vivo.
De asemenea, s-a demonstrat ca paclitaxelul este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si reduce fertilitatea la sobolani.
Reactia adversa asupra organelor reproductive masculine a fost observata la doze mici, afectarea fertilitatii masculine si feminine fiind observata la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetala indicata de mortalitatea intrauterina, cresterea resorbtiilor si deceselor fetale au fost observate la doze toxice materne, la sobolani si iepuri. La iepuri, efecte teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea materna. Excretia limitata a paclitaxelului a fost observata in laptele femelelor de sobolan care alaptau. Paclitaxel nu a fost mutagen, dar a produs aberatii cromozomiale in vitro si in vivo. Potentialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice intarziate au fost observate histopatologic, dupa doze repetate, fara dovada/cu dovada limitata a insanatosirii.