Indicatii
Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea in tratamentul urmatoarelor infectii fungice la adulti (vezi pct. 4.2 si 5.1):
Aspergiloza invaziva
Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate pentru utilizarea in tratamentul urmatoarelor infectii fungice la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 2 ani care au greutatea corporala de peste 40 kg si la adulti (vezi pct. 4.2 si 5.1):
Aspergiloza invaziva la pacientii cu boala rezistenta la amfotericina B sau itraconazol sau la
pacientii care nu tolereaza aceste medicamente;
Fusarioza la pacientii cu boala rezistenta la amfotericina B sau la pacienti care nu tolereaza
amfotericina B;
Cromoblastomicoza si micetom la pacientii cu boala rezistenta la itraconazol sau la pacienti care nu tolereaza itraconazolul;
Coccidioidomicoza la pacienti cu boala rezistenta la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienti care nu tolereaza aceste medicamente.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infectiei sau ca lipsa de ameliorare dupa minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
Comprimatele gastrorezistente Noxafil sunt indicate si pentru profilaxia infectiilor fungice sistemice la urmatorii copii si adolescenti cu varsta incepand de la 2 ani care au greutatea corporala de peste
40 kg si pacienti adulti (vezi pct. 4.2 si 5.1):
Pacienti care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii in leucemia mielocitara acuta (LMA) sau in sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de asteptat aparitia neutropeniei prelungite si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice;
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt in tratament imunosupresor in doze mari pentru prevenirea bolii grefa contra gazda (BGcG) si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice.
Pentru utilizare in candidoza orofaringiana, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil suspensie orala.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a infectiilor fungice sau in tratamentul de sustinere al pacientilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat in scop profilactic.
Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil comprimate si Noxafil suspensie oralaComprimatul si suspensia orala nu trebuie utilizate unul in locul celuilalt din cauza diferentelor dintre aceste doua formulari privind frecventa de dozare, administrarea cu alimentele si concentratia atinsa de medicament in plasma. Prin urmare, trebuie urmate recomandarile de dozare specifice pentru fiecare formulare.
Doze
Noxafil este disponibil si sub forma de suspensie orala 40 mg/ml, 300 mg concentrat pentru solutie perfuzabila si 300 mg pulbere gastrorezistenta si solvent pentru suspensie orala. Comprimatele Noxafil determina, in general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decat Noxafil suspensie orala, atat in cazul administrarii cu alimente, cat si in conditii de repaus alimentar. Prin urmare, comprimatele reprezinta formularea preferata pentru optimizarea concentratiilor plasmatice.
Doza recomandata la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 2 ani care au greutatea corporala de peste 40 kg si la adulti este prezentata in Tabelul 1.
Noxafil pulbere gastrorezistenta si solvent pentru suspensie orala este recomandat pentru utilizarea pe cale orala la copii si adolescenti cu varsta de 2 ani si peste, care au greutatea corporala de 40 kg sau mai putin. Pentru informatii suplimentare referitoare la doze, consultati RCP-ul pentru pulbere gastrorezistenta si solvent pentru suspensie orala.
Tabel 1. Doza recomandata la copii si adolescenti cu varsta incepand de la 2 ani care au greutatea corporala de peste 40 kg si la adulti, in functie de indicatie
| Indicatie | Doza si durata tratamentului(vezi pct. 5.2) |
| Tratamentul aspergilozei invazive (numai pentru adulti) | Doza de incarcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru solutie perfuzabila) de doua ori pe zi in prima zi, dupa care 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru solutie perfuzabila) o data pe zi. Fiecare doza de comprimat se poate administra fara legatura cuingestia de alimente.Durata totala recomandata a tratamentului este de 6-12 saptamani. Trecerea de la administrarea intravenoasa la administrarea orala este adecvata atunci cand este indicata clinic. |
| Infectii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienti cu IFS si intoleranta la medicamenteledin prima linie de terapie | Doza de incarcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de douaori pe zi in prima zi, dupa care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o data pe zi. Fiecare doza se poate administra fara a tine cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului se stabileste in functie de severitatea bolii de baza, de revenirea din starea de imunosupresie si de raspunsul clinic. |
| Indicatie | Doza si durata tratamentului(vezi pct. 5.2) |
| Profilaxia infectiilor fungicesistemice | Doza de incarcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de douaori pe zi in prima zi, dupa care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o data pe zi. Fiecare doza se poate administra fara a tine cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilita in functie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacientii cu leucemie mielocitara acuta sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie initiata cu cateva zile inainte de debutul anticipat al neutropeniei si trebuie continuata timp de inca 7 zile dupa cresterea numarului deneutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este de asteptat ca insuficienta renala sa modifice farmacocinetica posaconazolului si nu este recomandata modificarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Datele limitate privind efectul insuficientei hepatice (inclusiv Clasa C in clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstreaza o crestere a expunerii plasmatice comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, dar nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2). Se recomanda precautie din cauza potentialului pentru expunere plasmatica crescuta.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu varsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date clinice.
Mod de administrare Pentru administrare orala
Comprimatele gastrorezistente Noxafil se pot administra cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie inghitite intregi cu apa si nu trebuie sa fie zdrobite, mestecate sau rupte.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Administrarea concomitenta cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu substante substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutiva a intervalului QTc si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina si atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta in perioada de initiere a tratamentului si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacientii cu leucemie limfocitara cronica (LLC) (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Atentionari
Hipersensibilitate
Nu exista date disponibile privind sensibilitatea incrucisata intre posaconazol si alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazolului la pacientii cu hipersensibilitate la alti azoli trebuie facuta cu precautie.
Toxicitate hepatica
Reactii hepatice (de exemplu cresteri usoare pana la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale si/sau hepatita manifesta clinic) au fost raportate in timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor functionale hepatice au fost in general reversibile la oprirea tratamentului si, in unele cazuri, acestea s-au normalizat fara ca tratamentul sa fie intrerupt. Reactii hepatice mai grave, unele cu evolutie letala, au fost raportate rar.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica din cauza experientei clinice limitate si posibilitatii ca nivelele plasmatice de posaconazol sa fie mai mari la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Monitorizarea functiei hepatice
La inceputul tratamentului cu posaconazol si pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele functiei hepatice. Pacientii la care apar anomalii ale valorilor testelor functionale hepatice in timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizati repetat pentru a identifica aparitia de leziuni hepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie sa includa evaluarea functiei hepatice prin analize de laborator (in special teste functionale hepatice si bilirubina). in cazul aparitiei de semne si simptome clinice care sugereaza aparitia unei afectiuni hepatice trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu posaconazol.
Alungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 si 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectiuni proaritmogene, cum sunt:
Alungire congenitala sau dobandita a QTc
Cardiomiopatie, mai ales in prezenta insuficientei cardiace
Bradicardie sinusala
Aritmii simptomatice prezente
Administrarea concomitenta cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decat cele mentionate la pct. 4.3).
Tulburarile electrolitice, mai ales cele in care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate si corectate, daca este cazul, inainte si in timpul tratamentului cu posaconazol.
Interactiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 si trebuie utilizat doar in cazuri speciale in timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de catre CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam si alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungita si posibilitatatii deprimarii respiratorii, administrarea concomitenta de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luata in considerare numai daca este absolut necesar.
Trebuie luata in considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina a fost asociata cu neurotoxicitate si alte reactii adverse grave, incluzand convulsii, neuropatie periferica, sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic si ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzand posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate creste toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de liza tumorala (SLT) si neutropenie (vezi pct. 4.3 si 4.5). Pentru informatii detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicina, rifabutina), anumite anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona) si efavirenz.
Concentratiile de posaconazol pot fi scazute semnificativ in cazul utilizarii in asociere; prin urmare, administrarea in asociere cu posaconazol trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul (vezi pct. 4.5).
Expunerea plasmatica
Concentratiile plasmatice de posaconazol dupa administrarea comprimatelor de posaconazol sunt, in general, mai mari decat cele obtinute cu posaconazol suspensie orala. Concentratiile plasmatice de posaconazol dupa administrarea comprimatelor de posaconazol pot creste in timp, la unii pacienti (vezi pct. 5.2).
Tulburari gastrointestinale
Datele de farmacocinetica la pacientii cu tulburari gastrointestinale severe (cum este diareea severa) sunt limitate. Pacientii cu diaree sau varsaturi severe trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea unei suprainfectii fungice.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) si in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicina, rifabutina, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor cai de metabolizare pot sa creasca, respectiv sa
scada concentratiile plasmatice ale posaconazolului.
Rifabutina
Rifabutina (300 mg o data pe zi) a scazut Cmax (concentratia plasmatica maxima) si ASC (aria de sub curba concentratie plasmatica – timp) a posaconazolului cu 57% si, respectiv 51%. Administrarea concomitenta de posaconazol si rifabutina sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul. Vezi mai jos si informatiile privind efectul posaconazolului asupra concentratiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o data pe zi) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului cu 45% si respectiv 50%. Administrarea concomitenta de posaconazol si efavirenz trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir si posaconazol poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de posaconazol. Daca este necesara administrarea concomitenta, se recomanda monitorizarea atenta pentru decelarea unor suprainfectii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de doua ori pe zi, timp de 10 zile) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului suspensie orala (200 mg o data pe zi in prima zi, 200 mg de doua ori pe zi in ziua a doua, urmate de 400 mg de doua ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% si, respectiv 23%. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra concentratiilor de fosamprenavir, atunci cand fosamprenavirul este administrat impreuna cu ritonavir.
Fenitoina
Fenitoina (200 mg o data pe zi) scade Cmax si ASC ale posaconazolului cu 41% si respectiv 50%. Administrarea in asociere de posaconazol si fenitoina sau inductori similari (de exemplu carbamazepina, fenobarbital, primidona) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul.
Antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni
Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci cand comprimatele de posaconazol sunt administrate in asociere cu antiacide, antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesara ajustarea dozei comprimatelor de posaconazol atunci cand acestea sunt administrate in asociere cu antiacide, antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni.
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitenta de posaconazol si substante substrat ale CYP3A4 poate duce la cresteri foarte mari ale expunerii la substante substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir si midazolam. Se recomanda precautie in timpul utilizarii concomitente a posaconazolului cu substante substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, si poate fi necesara reducerea dozei acestora. Daca posaconazolul este utilizat concomitent cu substante substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orala, si pentru care cresterea concentratiilor plasmatice poate fi asociata cu reactii adverse inacceptabile, concentratiile plasmatice ale substantei substrat a CYP3A4 si/sau reactiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustata in consecinta. Cateva dintre studiile de interactiune au fost efectuate la voluntari sanatosi la care s-a obtinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacientii la care s-a administrat aceeasi doza. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substantelor substrat ale CYP3A4 la pacienti sa fie ceva mai mic decat cel observat la voluntarii sanatosi si este de asteptat sa difere intre pacienti datorita expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrarii concomitente de posaconazol asupra concentratiilor plasmatice ale substantelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea sa fie diferit la acelasi pacient.
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina si chinidina (substraturi ale CYP3A4) Administrarea in asociere de posaconazol si terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina este contraindicata. Administrarea in asociere poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutiva a intervalului QTc si, in cazuri rare, la aparitia torsadei varfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din ergot (ergotamina si dihidroergotamina), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea in asociere de posaconazol si alcaloizi din ergot este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizati de catre CYP3A4 (de exemplu simvastatina, lovastatina, si atorvastatina)
Posaconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizati de catre CYP3A4. Tratamentul cu acesti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie intrerupt in timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentratiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliza (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina, a fost asociata cu reactii adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate creste concentratiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate si alte reactii adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutina
Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale rifabutinei cu 31% si, respectiv 72%. Trebuie evitata administrarea in asociere de posaconazol si rifabutina cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile (vezi de asemenea informatiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentratiilor plasmatice de posaconazol). in cazul administrarii acestor medicamente in asociere, se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei complete si a reactiilor adverse care pot apare in cazul cresterii concentratiei plasmatice de rifabutina (de exemplu uveita).
Sirolimus
Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax si ASC ale sirolimus (doza unica de 2 mg) in medie de 6,7 ori si, respectiv 8,9 ori (variind intre 3,1 si 17,5 ori) la subiectii sanatosi. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienti, dar se anticipeaza ca acesta sa fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacientilor la posaconazol. Administrarea concomitenta de posaconazol si sirolimus nu este recomandata si trebuie evitata ori de cate ori este posibil. in cazul in care se considera ca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda ca doza de sirolimus sa fie mult redusa in momentul initierii tratamentului cu posaconazol si sa se monitorizeze foarte frecvent concentratiile minime de sirolimus in sangele total. Concentratiile plasmatice de sirolimus trebuie masurate la initierea, in timpul administrarii concomitente si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate in consecinta. Trebuie retinut faptul ca relatia dintre concentratia plasmatica minima si ASC ale sirolimus se modifica in timpul administrarii concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentratiile plasmatice minime ale sirolimus, care in mod obisnuit sunt in limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentratiile plasmatice minime care se gasesc in partea superioara a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate si intreaga atentie trebuie indreptata asupra semnelor clinice si simptomelor, valorilor analizelor de laborator si biopsiei tisulare.
Ciclosporina
La pacientii cu transplant cardiac, tratati cu doze fixe de ciclosporina, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orala o data pe zi a crescut concentratiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitand reduceri ale dozei. in studii de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de reactii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate si un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentratiile crescute de ciclosporina. in cazul initierii tratamentului cu posaconazol la pacientii care primesc deja ciclosporina, doza de ciclosporina trebuie redusa (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curenta). in continuare, pe parcursul administrarii concomitente, trebuie monitorizate cu atentie concentratiile sanguine de ciclosporina, iar in momentul intreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporina trebuie ajustata dupa cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doza unica) cu 121% si, respectiv 358%. in studiile de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de interactiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/si intreruperea tratamentului cu posaconazol. La initierea tratamentului cu posaconazol la pacienti care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scazuta (de exemplu la o treime din doza curenta). Ulterior, concentratiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atentie in timpul administrarii in asociere si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustata, daca este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substante substrat ale CYP3A4 este de asteptat ca posaconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupa administrarea concomitenta de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) si atazanavir (300 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiecti sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 2,6 ori si respectiv 3,7 ori (intre 1,2 si 26 ori). Dupa administrarea concomitenta de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir si ritonavir (300 mg/100 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiectii sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 1,5 ori si, respectiv 2,5 (intre 0,9 si 4,1 ori). Adaugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de bilirubina. in timpul administrarii concomitente cu posaconazol, se recomanda monitorizarea frecventa pentru aparitia reactiilor adverse si a toxicitatii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substante substrat ale CYP3A4.
Midazolam si alte benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4 intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, posaconazolul suspensie orala (200 mg o data pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. in alt studiu la voluntari sanatosi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orala (200 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax si ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doza unica) in medie de 1,3 ori si respectiv de 4,6 ori (intre 1,7 si 6,4 ori); Posaconazol suspensie orala 400 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax si ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori si respectiv 6,2 ori (intre 1,6 si 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax si ASC ale midazolamului oral (2 mg intr-o singura doza orala) de 2,2 ori si respectiv 4,5 ori. in plus, administrarea de posaconazol suspensie orala (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore in timpul administrarii concomitente.
Din cauza riscului de sedare prelungita se recomanda luarea in considerare a ajustarii dozei in timpul administrarii de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepina care este metabolizata de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu in timpul administrarii in asociere cu posaconazol. Poate fi necesara ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxina
Administrarea altor azoli a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de digoxina. Prin urmare, posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a digoxinei si, de aceea, digoxinemia trebuie sa fie monitorizata la initierea sau dupa intreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sanatosi, glicemia a scazut atunci cand glipizida a fost administrata in asociere cu
posaconazol. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei la pacientii diabetici.
Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin
Deoarece AATR este metabolizat de catre enzimele hepatice CYP450, in special CYP3A4, administrarea concomitenta cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la
cresterea expunerii la tretinoin, avand ca rezultat o toxicitate crescuta (in special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate si, daca este necesar, trebuie luate in considerare ajustari adecvate ale dozei de tretinoin in timpul tratamentului cu posaconazol si in urmatoarele zile dupa tratament.
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat in monoterapie, administrarea concomitenta a 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg si 100 mg timp de 7 zile la 12 pacienti, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori si respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori si respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 si 4.4).
A se consulta RCP pentru venetoclax.
Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiul pentru mama depaseste in mod clar riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Posaconazolul se excreta in lapte la femelele de sobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiata excretia posaconazolului in laptele uman. Alaptarea trebuie intrerupta la initierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilitatii la sobolanii masculi la doze de pana la 180 mg/kg (de 3,4 ori mai mare decat comprimatul de 300 mg, bazat pe concentratiile plasmatice la starea de echilibru la pacienti) sau la sobolanii femele la o doza de pana la 45 mg/kg (de 2,6 ori mai mare decat comprimatul de 300 mg, bazat pe concentratiile plasmatice la starea de echilibru la pacienti). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reactii adverse (de exemplu ameteala, somnolenta, etc.) care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, se impun masuri de precautie in timpul utilizarii.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Datele privind siguranta provin, in principal, din studii efectuate cu suspensia orala. Siguranta administrarii posaconazolului sub forma de suspensie orala a fost evaluata la mai mult de 2400 pacienti si voluntari sanatosi inrolati in studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata. Cele mai frecvent raportate reactii adverse grave au inclus greata, varsaturi, diaree, febra si cresterea bilirubinei.
Posaconazol comprimate
Siguranta administrarii posaconazolului sub forma de comprimat a fost evaluata la 104 voluntari sanatosi si 230 pacienti inscrisi intr-un studiu clinic privind profilaxia antifungica.
Siguranta administrarii posaconazolului sub forma de concentrat pentru solutie perfuzabila si a posaconazolului sub forma de comprimat a fost evaluata la 288 pacienti inscrisi intr-un studiu clinic privind tratamentul aspergilozei, dintre care la 161 pacienti s-a administrat concentrat pentru solutie perfuzabila si la 127 pacienti s-a administrat formularea sub forma de comprimat.
Formularea sub forma de comprimat a fost investigata doar la pacienti cu LMA si SMD si la cei carora li s-a efectuat TCSH, cu risc de boala grefa-contra-gazda (BGcG). Durata maxima a expunerii la formularea sub forma de comprimat a fost mai mica decat in cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatica determinata de formularea sub forma de comprimat a fost mai mare decat cea observata in cazul suspensiei orale.
Siguranta administrarii comprimatelor de posaconazol a fost evaluata la 230 pacienti inscrisi in studiul clinic pivot. Pacientii au fost inscrisi intr-un studiu farmacocinetic si de siguranta non-comparativ, efectuat cu posaconazol comprimate administrat ca antifungic profilactic. Pacientii erau imunocompromisi si prezentau afectiuni subiacente incluzand afectiuni maligne hematologice, neutropenie postchimioterapie, BGcG si post-TCSH. Tratamentul cu posaconazol a fost administrat pe o perioada medie de 28 zile. La 20 pacienti s-a administrat o doza zilnica de 200 mg, iar la 210 s-a administrat o doza zilnica de 300 mg (dupa dozare de doua ori pe zi in Ziua 1 in fiecare cohorta).
Siguranta administrarii posaconazolului sub forma de comprimate si concentrat pentru solutie perfuzabila a fost investigata, de asemenea, intr-un studiu controlat privind tratamentul aspergilozei invazive. Durata maxima a tratamentului aspergilozei invazive a fost similara cu cea studiata in cazul administrarii suspensiei orale pentru tratamentul de salvare si a fost mai lunga decat in cazul administrarii comprimatelor sau concentratului pentru solutie perfuzabila in profilaxie.
Lista tabelara reactiilor adverse in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate utilizand urmatoarele frecvente: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 si <1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100); rare (≥1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabel 2. Reactii adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, raportate in studii clinice si/sau in perioada ulterioara introducerii pe piata*
| Tulburari hematologice si limfaticeFrecvente:Mai putin frecvente:Rare: | neutropenietrombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenicsindrom hemolitic uremic, purpura trombocitopenicatrombotica, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie |
| Tulburari ale sistemului imunitarMai putin frecvente:Rare: | reactii alergicereactii de hipersensibilitate |
| Tulburari endocrineRare: | insuficienta suprarenala, scaderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism |
| Tulburari metabolice si de nutritieFrecvente:Mai putin frecvente: | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scazut, hipokaliemie, hipomagneziemiehiperglicemie, hipoglicemie |
| Tulburari psihiceMai putin frecvente : Rare: | vise anormale, stare confuzionala, tulburari ale somnului tulburari psihice, depresie |
| Tulburari ale sistemului nervosFrecvente:Mai putin frecvente: Rare: | parestezii, ameteala, somnolenta, cefalee, disgeuzie convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferica, sincopa |
| Tulburari oculareMai putin frecvente:Rare: | vedere incetosata, fotofobie, reducerea acuitatii vizuale diplopie, scotoame |
| Tulburari acustice si vestibulareRare: | afectarea auzului |
| Tulburari cardiaceMai putin frecvente:Rare: | sindrom QT prelungit§, electrocardiograma anormala§, palpitatii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardietorsada varfurilor, moarte subita, tahicardie ventriculara, stopcardio-respirator, insuficienta cardiaca, infarct miocardic |
| Tulburari vasculareFrecvente:Mai putin frecvente:Rare: | hipertensiune arteriala hipotensiune arteriala, vasculitaembolie pulmonara, tromboza venoasa profunda |
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinaleMai putin frecvente: Rare: | tuse, epistaxis, sughit, congestie nazala, durere pleuritica, tahipneehipertensiune pulmonara, pneumonie interstitiala,pneumonita |
| Tulburari gastrointestinaleFoarte frecvente: Frecvente:Mai putin frecvente:Rare: | greatavarsaturi, durere abdominala, diaree, dispepsie, xerostomie, flatulenta, constipatie discomfort la nivelul zonei anorectale pancreatita, distensie abdominala, enterite, disconfort epigastric, eructatie, boala de reflux gastroesofagian, edem bucalhemoragii gastrointestinale, ileus |
| Tulburari hepatobiliareFrecvente:Mai putin frecvente:Rare: | cresterea valorilor testelor functionale hepatice (cresterea ALT, cresterea AST, cresterea bilirubinei, crestereafosfatazei alcaline, cresterea GGT)leziuni hepatocelulare, hepatita, icter, hepatomegalie, colestaza, toxicitate hepatica, anomalii ale functiei hepatice insuficienta hepatica, hepatita colestatica, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatica, asterixis |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatFrecvente:Mai putin frecvente:Rare: | eruptie cutanata tranzitorie, pruritulceratii bucale, alopecie, dermatita, eritem, petesii sindrom Stevens-Johnson, eruptie veziculara |
| Tulburari musculo-scheletice si aletesutului conjunctivMai putin frecvente: | durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,dureri ale extremitatilor |
| Tulburari renale si ale cailor urinareMai putin frecvente:Rare: | insuficienta renala acuta, insuficienta renala, crestereacreatininei sanguineacidoza tubulara renala, nefrita interstitiala |
| Tulburari ale aparatului genital sisanuluiMai putin frecvente:Rare: | tulburari menstruale durere la nivelul sanilor |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente:Mai putin frecvente:Rare: | pirexie (febra), astenie, fatigabilitateedem, durere, frisoane, greata, disconfort la nivelul pieptului, intoleranta la medicament, stare de nervozitate, inflamarea mucoaseiedem lingual, edem facial |
| Investigatii diagnosticeMai putin frecvente: | modificarea concentratiilor medicamentului, valori sanguinescazute de fosfor, radiografie toracica anormala |
* Pe baza reactiilor adverse observate pentru suspensie orala, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru solutie perfuzabila si pulbere gastrorezistenta si solvent pentru suspensie orala.
§ Vezi pct. 4.4.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Tulburari hepatobiliare
in timpul supravegherii dupa punerea pe piata a posaconazolului suspensie orala au fost raportate
leziuni hepatice severe cu evolutie letala (vezi pct 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu exista experienta cu privire la supradozajul comprimatelor de posaconazol.
in timpul studiilor clinice, pacientii care au primit doze de posaconazol suspensie orala de pana la 1600 mg/zi au prezentat aceleasi reactii adverse ca cele raportate la pacientii care au primit doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orala 1200 mg de doua ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a inregistrat nicio reactie adversa.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializa. Nu exista disponibil niciun tratament special in caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua in considerare tratamentul de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antimicotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC04. Mecanism de actiune
Posaconazolul inhiba enzima lanosterol 14α-demetilaza (CYP51), care catalizeaza o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului.
Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul ca posaconazolul este activ impotriva urmatoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, si specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor si Rhizopus.
Datele de microbiologie sugereaza ca posaconazolul este activ impotriva Rhizomucor, Mucor, si Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt in prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului impotriva acestor agenti cauzali.
Sunt disponibile urmatoarele date in vitro, dar semnificatia clinica a acestora nu este cunoscuta. intr-un studiu de supraveghere a mai mare de 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro urmatoarea concentratie minima inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l si Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenta
in clinica s-au identificat suse cu susceptibilitate scazuta la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenta este acela de achizitie a unei substitutii la nivelul proteinei tinta, CYP51.
Valori limita epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.
Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferentiind populatia de tip salbatic de tulpinile cu rezistenta dobandita, au fost determinate prin metoda EUCAST.
Valori ECOFF conform EUCAST:
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice in cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenta (R)]:
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mare de 0,06 mg/l
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mare de 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mare de 0,06 mg/l
Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mare de 0,06 mg/l
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice in cazul altor specii de Candida.
Asocierea cu alte antifungice
Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie sa scada nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu exista dovezi clinice care sa ateste ca tratamentul asociat furnizeaza un beneficiu suplimentar.
Experienta clinica
Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub forma de concentrat pentru solutie perfuzabila si
comprimat in aspergiloza invaziva
Siguranta si eficacitatea administrarii posaconazolului pentru tratamentul pacientilor cu aspergiloza invaziva au fost evaluate intr-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienti cu infectii fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.
Pacientii au fost tratati cu posaconazol (n=288) concentrat pentru solutie perfuzabila sau comprimat, administrat in doza de 300 mg o data pe zi (de doua ori pe zi in Ziua 1). Pacientii din grupul comparator au fost tratati cu voriconazol (n=287) administrat intravenos in doza de 6 mg/kg de doua ori pe zi in Ziua 1, urmata de 4 mg/kg de doua ori pe zi, sau pe cale orala in doza de 300 mg de doua ori pe zi in Ziua 1, urmata de 200 mg de doua ori pe zi. Durata mediana a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) si 64 zile (voriconazol).
in cadrul populatiei cu intentie de tratament (ITT) (toti subiectii carora li s-a administrat cel putin o doza de medicament de studiu), la 288 pacienti s-a administrat posaconazol si la 287 pacienti s-a administrat voriconazol. Setul populational complet de analiza (FAS) este subsetul tuturor subiectilor din populatia ITT care au fost clasificati prin adjudecare independenta ca avand aspergiloza invaziva dovedita sau probabila: 163 subiecti in cazul administrarii posaconazolului si 171 subiecti in cazul administrarii voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele si raspunsul clinic global la aceste doua tipuri populationale sunt prezentate in Tabelul 3 si respectiv Tabelul 4.
Tabel 3. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 si Ziua 84, in cadrul populatiilor ITT si FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populatie | N | n (%) | N | n (%) | Diferenta* (Ii 95%) |
| Mortalitatea in cadrul ITT laZiua 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6 - 1,0) |
| Mortalitatea in cadrul ITT laZiua 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9 - 4,9) |
| Mortalitatea in cadrul FAS laZiua 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2 - 8,8) |
| Mortalitatea in cadrul FAS laZiua 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9 - 13,1) |
| * Diferenta in functie de tratament ajustata pe baza metodei lui Miettinen si Nurminen stratificata in functie de factorul derandomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizand grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
global la Saptamana 6 si Saptamana 12, in cadrul populatiei FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populatie | N | Succes (%) | N | Succes (%) | Diferenta* (Ii 95%) |
| Raspunsul clinic globalin cadrul FAS la 6 saptamani | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2 - 10,1) |
| Raspunsul clinic globalin cadrul FAS la 12 saptamani | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9 - 7,1) |
| * Raspunsul clinic global de succes a fost definit ca supravietuirea cu un raspuns partial sau completDiferenta in functie de tratament ajustata pe baza metodei lui Miettinen si Nurminen stratificata in functie de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizand grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. |
Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol comprimat
Studiul 5615 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietatilor farmacocinetice, sigurantei si tolerabilitatii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuat pe pacienti asemanatori celor studiati anterior in cadrul programului clinic pivot efectuat cu posaconazol suspensie orala. Datele farmacocinetice si de siguranta din Studiul 5615 au fost corelate cu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orala.
Printre pacienti s-au numarat: 1) pacienti cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie si au dezvoltat sau despre care s-a anticipat ca vor dezvolta neutropenie semnificativa sau 2) pacienti care au efectuat un TCSH si carora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. S-au evaluat doua grupuri carora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de doua ori pe zi in Ziua 1, urmata de 200 mg o data pe zi ulterior (Partea IA) si 300 mg de doua ori pe zi in Ziua 1, urmata de 300 mg o data pe zi ulterior (Partea 1B si Partea 2).
S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici (FC) in Ziua 1 si la starea de echilibru in Ziua 8 pentru toti pacientii din Partea 1 si pentru un subgrup de pacienti din Partea 2. De asemenea, s-au prelevat probe sporadice ale parametrilor FC timp de cateva zile in timpul starii de echilibru inainte de administrarea urmatoarei doze (Cmin) pentru un numar mai mare de pacienti. Pe baza concentratiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentratie medie previzionata (Cmed) pentru 186 subiecti carora li s-a administrat o doza de 300 mg. Analiza FC realizata pe pacientii Cmed a aratat ca 81% dintre subiectii tratati cu doza de 300 mg o data pe zi au obtinut Cmed previzionata la starea de echilibru intre 500 si 2500 ng/ml. Un pacient (< 1%) a prezentat Cmed previzionata sub 500 ng/ml si 19% dintre pacienti au prezentat Cmed previzionata peste 2500 ng/ml. Subiectii au atins Cmed medie previzionata de 1970 ng/ml la starea de echilibru.
in Tabelul 5 este prezentata o comparatie a expunerii (Cmed) dupa administrarea la pacienti a posaconazol sub forma de comprimate si a suspensiei orale de posaconazol in doze terapeutice, descrisa ca analiza utilizand cuartile. Expunerile dupa administrarea comprimatului sunt, in general, mai mari decat, dar suprapuse cu expunerile dupa administrarea suspensiei orale de posaconazol.
Tabel 5. Analizele Cmed utilizand cuartile ale pacientilor din cadrul studiilor pivot cu posaconazol comprimat si suspensie orala
| Posaconazol comprimat | Posaconazol suspensie orala | |||
| Profilaxie la pacienti cu LMA si TCSHStudiul 5615 | Profilaxie la pacienti cu BGcGStudiul 316 | Profilaxie la pacienti cu neutropenieStudiul 1899 | Tratament – Aspergiloza invazivaStudiul 0041 | |
| 300 mg o data pe zi (Ziua 1, 300 mg de doua ori pe zi)* | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de patru ori pe zi (spitalizare) apoi 400 mg de doua ori pe zi | |
| Cuartila | Interval pCmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) | Interval Cmed (ng/ml) |
| C1 | 442 – 1223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| C2 | 1240 – 1710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| C3 | 1719 – 2291 | 915 – 1563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| C4 | 2304 – 9523 | 1563 – 3650 | 734 - 2200 | 877 – 2010 |
| pCmed: Cmed previzionataCmed = concentratie medie masurata la starea de echilibru*20 pacienti au primit 200 mg o data pe zi (Ziua 1, 200 mg de doua ori pe zi) | ||||
Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orala
Aspergiloza invaziva
intr-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluata administrarea unei doze de posaconazol suspensie orala de 800 mg/zi divizata in mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienti cu boala refractara la amfotericina B (incluzand formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienti care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit in urma analizei
retrospective a fiselor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienti tratati cu medicamente disponibile (cele mentionate mai sus) in majoritatea cazurilor in acelasi timp si in aceleasi centre ca pacientii tratati cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloza au fost considerate refractare la tratamentul anterior in ambele grupuri, atat in cel cu posaconazol (88%) cat si in grupul de control extern (79%).
Dupa cum se prezinta in Tabelul 6, s-a observat un raspuns pozitiv (rezolutie completa sau partiala) la sfarsitul tratamentului la 42% dintre pacientii tratati cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacientii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv si, prin urmare, toate comparatiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precautie.
Tabel 6. Eficacitatea generala a posaconazolului suspensie orala la sfarsitul tratamentului pentru aspergiloza invaziva in comparatie cu grupul de control extern
| Posaconazol suspensie orala | Grup | de control | extern | |||
| Raspuns global | 45/107 | (42%) | 22/86 | (26%) | ||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.2 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) | ||
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) | ||
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) | ||
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) | ||
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) | ||
Specii de Fusarium
11 din 24 pacienti cu fusarioza diagnosticata sau probabila au fost tratati cu succes cu posaconazol
suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pe o perioada medie de 124 de zile pana la
212 de zile. Din optsprezece pacienti care nu au tolerat sau au avut infectii refractare la amfotericina B sau itraconazol, sapte pacienti au fost clasificati ca responsivi.
Cromoblastomicoza/Micetom
9 din 11 pacienti au fost tratati cu succes cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pentru o perioada medie de 268 de zile pana la 377 de zile. Cinci dintre acestia au avut cromoblastomicoza determinata de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticati cu micetom, in
majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoza
11 din 16 pacienti au fost tratati cu succes (la sfarsitul tratamentului rezolutie completa sau partiala a semnelor si simptomelor prezentate la momentul initial) cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pentru o perioada medie de 296 de zile pana la 460 de zile.
Profilaxia infectiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 si 1899)
Au fost efectuate doua studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienti cu risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orala de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o data pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boala grefa contra gazda (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost reprezentat de incidenta IFI dovedite/probabile la 16 saptamani dupa randomizare, stabilita de un grup orb independent de experti externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenta IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doza de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacientilor inclusi aveau BGcG acuta de grad 2 sau 3, ori cronica extinsa (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile in cazul posaconazolului si de 77 de zile in cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orala (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o data pe zi) sau cu itraconazol solutie orala (200 mg de doua ori pe zi) la pacienti cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxica pentru leucemie mielocitara acuta sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficientei a fost reprezentat de incidenta IFI dovedite/probabile, determinata de un grup orb independent de experti externi, in timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de
evaluare a fost incidenta IFI dovedite/probabile la 100 zile dupa randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitara acuta a fost cea mai frecventa afectiune subiacenta (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile in cazul posaconazolului si de 25 de zile in cazul
fluconazolului/itraconazolului.
2 Inclusiv alte specii mai putin frecvente sau specii necunoscute
in ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventa suprainfectie. Vezi Tabelele 7 si 8 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai putine suprainfectii cu Aspergillus la pacientii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacientii din lotul de control.
Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infectiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazol suspensieorala | Controla | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienti cu IFI dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioada de timp stabilitac | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la ultima doza de medicament al studiului plus inca 7 zile;
in studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doza pana la ultima doza de medicament al studiului plus 7 zile.
c: in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la 100 zile dupa randomizare; in studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul initial pana la 111 zile de la momentul initial.
d: Toti randomizati
e: Toti tratati
Tabel 8. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infectiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazolsuspensie orala | Controla |
| Procentul (%) de pacienti cu aspergiloza dovedita/probabila | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilitac | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la ultima doza de medicament al studiului plus inca 7 zile; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doza pana la ultima doza de medicament al studiului plus 7 zile
in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la 100 zile dupa randomizare; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul initial pana la 111 zile de la momentul initial.
Toti randomizati
Toti tratati
in Studiul 1899, s-a inregistrat o scadere semnificativa a mortalitatii de toate cauzele in favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) fata de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimarilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravietuire pana la 100 zile dupa randomizare a fost semnificativ
mai mare in cazul celor carora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu in ceea ce priveste supravietuirea a fost demonstrat si cand analiza a luat in considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum si decesele legate de IFI (P= 0,0209).
in Studiul 316, mortalitatea globala a fost similara (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scazut in lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii si adolescenti
Exista experienta limitata privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii si adolescenti.
Trei pacienti cu varsta cuprinsa intre 14 si 17 ani au fost tratati cu posaconazol sub forma de concentrat pentru solutie perfuzabila si comprimat 300 mg/zi (de doua ori pe zi in Ziua 1, urmat de o data pe zi ulterior) in cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive.
Siguranta si eficacitatea posaconazolului (Noxafil pulbere gastrorezistenta si solvent pentru suspensie orala; Noxafil concentrat pentru solutie perfuzabila) au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta de 2 ani pana la mai putin de 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de varsta este sustinuta de dovezile obtinute in cadrul studiilor adecvate si bine controlate efectuate cu posaconazol la adulti si de datele de farmacocinetica si de siguranta din cadrul studiilor efectuate la copii si adolescenti (vezi
pct. 5.2). in cadrul studiilor efectuate la copii si adolescenti nu au fost identificate semnale noi privind
siguranta asociate cu utilizarea posaconazolului la copii si adolescenti (vezi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea la copii cu varsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date.
Evaluarea electrocardiografica
Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore inainte si in timpul administrarii de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi, cu mese bogate in lipide) la 173 de voluntari sanatosi, barbati si femei, cu varsta cuprinsa intre 18 si 85 ani. Nu au fost inregistrate modificari semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) fata de momentul initial.
Proprietati farmacocinetice
Relatii farmacocinetica/farmacodinamie
S-a observat o corelatie intre expunerea totala la medicament raportata la CMI (ASC/CMI) si rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacientii cu infectii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important sa se incerce sa se asigure valori plasmatice maxime la pacientii infectati cu Aspergillus (vezi pct. 4.2 si 5.2 despre schemele detratament recomandate).
Absorbtie
Comprimatele de posaconazol sunt absorbite intr-un Tmax mediu de 4 pana la 5 ore si prezinta o farmacocinetica proportionala cu dozele, dupa doze unice si doze multiple de pana la 300 mg.
Dupa administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol comprimate dupa o masa bogata in lipide la voluntari sanatosi, ASC0-72 ore si Cmax au fost mai mari fata de administrarea in conditii de repaus alimentar (51% si 16% pentru ASC0-72 ore si respectiv Cmax). Pe baza unui model farmacocinetic populational, valoarea Cmed a posaconazolului este crescuta cu 20% atunci cand este administrat impreuna cu alimente comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar.
Concentratiile plasmatice de posaconazol dupa administrarea comprimatelor de posaconazol poate
creste in timp, la unii pacienti. Motivul acestei dependente de timp nu este complet elucidat.
Distributie
Dupa administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distributie de 394 l (42%), variind intre 294-583 l in cadrul studiilor efectuate la voluntari sanatosi.
Posaconazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice ( mai mare de 98%), predominant de albumina serica.
Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliti circulanti importanti si este putin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 sa modifice concentratiile acestuia. Dintre metabolitii circulanti ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugati si doar o mica parte metaboliti oxidati (prin intermediul CYP450). Metabolitii eliminati in urina si materii fecale reprezinta aproximativ 17% din doza radiomarcata administrata.
Eliminare
Posaconazolul, dupa administrarea comprimatelor, se elimina lent, avand o valoare medie a timpului de injumatatire plasmatica (t½) de 29 ore (intre 26 si 31 ore) si un clearance aparent mediu intre 7,5 si 11 l/ora. Dupa administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regasit preponderent in scaun (77% din doza radiomarcata), iar componenta majoritara a fost compusul de baza (66% din doza
radiomarcata). Clearance-ul renal reprezinta o cale minora de eliminare, 14% din doza radiomarcata fiind excretata in urina ( mai mic de 0,2% din doza radiomarcata este compusul de baza). Concentratiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse pana in Ziua 6 la o doza de 300 mg (o data pe zi dupa doza de incarcare de doua ori pe zi in Ziua 1).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Pe baza unui model farmacocinetic populational care evalueaza farmacocinetica posaconazolului, concentratiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacientii carora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru solutie perfuzabila sau comprimate 300 mg o data pe zi, ulterior administrarii dozei de doua ori pe zi in Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive si profilaxia infectiilor fungice invazive.
Tabel 9. Valoarea mediana estimata in populatie (a 10-a percentila, a 90-a percentila) pentru concentratiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienti dupa administrarea posaconazolului sub forma de concentrat pentru solutie perfuzabila sau comprimate 300 mg o data pe zi (de doua ori pe zi in Ziua 1)
| Schema de tratament | Populatie | Cmed (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaxie | 1550 | 1330 | |
| (874 - 2690) | (667 - 2400) | ||
| Comprimat-(Repaus alimentar) | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 1780 | 1490 | |
| invazive | (879 - 3540) | (663 - 3230) | |
| Profilaxie | 1890 | 1500 | |
| (1100 - 3150) | (745 - 2660) | ||
| Concentrat pentru solutie perfuzabila | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 2240 | 1780 | |
| invazive | (1230 - 4160) | (874 - 3620) |
Analiza farmacocinetica populationala a administrarii posaconazolului la pacienti sugereaza ca rasa, sexul, insuficienta renala si boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului.
Copii si adolescenti ( mai mic de 18 ani)
Exista experienta limitata (n=3) privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii si adolescenti.
Farmacocinetica suspensiei orale de posaconazol a fost evaluata la copii si adolescenti.
Dupa administrarea a 800 mg posaconazol suspensie orala pe zi divizat in mai multe prize pentru
tratamentul infectiilor fungice sistemice, concentratiile plasmatice medii minime la 12 pacienti cu
varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentratiilor de la 194 pacienti cu varsta
cuprinsa intre 18 si 64 ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetica pentru copii cu
varsta sub 8 ani. in mod similar, in studiile privind profilaxia, concentratia medie de posaconazol (Cmed) la echilibru de la zece adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) a fost in medie comparabila cu Cmed de la pacientii adulti (cu varsta ≥ 18 ani).
Sex
Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabila la barbati si femei.
Pacienti varstnici
Nu s-au observat diferente globale privind siguranta intre pacientii varstnici si pacientii mai tineri.
Modelul farmacocinetic populational al posaconazolului sub forma de concentrat de pentru solutie perfuzabila si comprimate indica faptul ca clearance-ul posaconazolului este legat de varsta. Cmed a
posaconazolului este, in general, comparabila intre pacientii tineri si cei varstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescuta cu 11% la cei foarte varstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor foarte varstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.
Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabila la subiectii tineri si varstnici
(≥ 65 ani).
Diferentele farmacocinetice in functie de varsta nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei.
Rasa
Datele privind administrarea comprimatelor de posaconazol in randul diferitelor rase sunt insuficiente.
La subiectii ce apartin rasei negre s-a inregistrat o usoara scadere (16%) a ASC si Cmax a posaconazolului suspensie orala fata de subiectii ce apartin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranta a posaconazolului a fost similar la subiectii din rasa neagra si caucaziana.
Greutate
Modelul farmacocinetic populational al posaconazolului sub forma de concentrat pentru solutie
perfuzabila si comprimate indica faptul ca clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea
corporala. La pacientii mai mare de 120 kg, Cmed este scazuta cu 25%, iar la pacientii mai mic de 50 kg, Cmed este crescuta
cu 19%.
Prin urmare, se recomanda monitorizarea indeaproape a suprainfectiilor fungice la pacientii care cantaresc peste 120 kg.
Insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orala, nu s-a inregistrat nicio modificare
a farmacocineticii posaconazolului la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata (n=18, Cl cr
≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa (n=6, Cl cr mai mic de 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost inalt variabila [ mai mare de 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienti cu insuficienta renala [ mai mic de 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimina in mod semnificativ pe cale renala, nu este de asteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului in caz de insuficienta renala severa si nu se recomanda ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializa.
Recomandari similare se aplica si in cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizand comprimatele de posaconazol.
Insuficienta hepatica
ASC medie a fost de 1,3 pana la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obtinuta la pacienti martor potriviti, cu functie hepatica normala, dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orala la pacienti cu insuficienta hepatica (sase in fiecare grup) usoara (Clasa A Child Pugh), moderata (Clasa B Child-Pugh) sau severa (Clasa C Child Pugh). Nu au fost masurate concentratiile libere si nu poate fi exclusa existenta unei cresteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decat cresterea observata de 60% a ASC total. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare
(t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore in grupurile respective. Nu este recomandata ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la severa, dar se recomanda precautie din cauza posibilitatii unei expuneri plasmatice mai mari.
Recomandari similare se aplica si in cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizand comprimatele de posaconazol.
Date preclinice de sigurantaSimilar altor medicamente antifungice din clasa azoli, in studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. in studii de
toxicitate la sobolani si caini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decat cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronala a aparut la cainii carora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decat cele obtinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimutele carora li s-a administrat tratament timp de un an. in studii de neurotoxicitate
de 12 luni la caini si maimute, nu s-au fost observat efecte functionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decat cele atinse la doze terapeutice.
in cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la sobolani s-au observat dilatarea si obstructia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indica neaparat un potential de modificari functionale la om.
intr-un studiu farmacologic de siguranta cu doze repetate, la maimute, cu concentratii plasmatice
maxime de 8,5 ori mai mari decat concentratiile obtinute la doze terapeutice la om nu s-au evidentiat
modificari electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT si QTc. Ecocardiografia nu a evidentiat semne de decompensare cardiaca intr-un studiu farmacologic de siguranta cu doze repetate, la sobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decat cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de pana la 29 mmHg) la sobolani si maimute la
expuneri sistemice de 2,1 si respectiv 8,5 ori mai mari decat cele atinse la doze terapeutice la om.
S-au efectuat studii de toxicitate reproductiva si de dezvoltare peri- si postnatala la sobolani. Pentru expuneri mai mici decat cele obtinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificari si malformatii scheletale, distocie, cresterea duratei de gestatie, reducerea marimii medii a puilor si a viabilitatii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decat cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra functiei reproductive au fost considerate a fi in relatie cu influenta tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate in studiile in vitro si in vivo. Studiile de carcinogenicitate
nu au evidentiat riscuri speciale pentru om.
intr-un studiu non-clinic utilizand administrarea intravenoasa a posaconazolului la caini foarte tineri (administrat de la varsta de 2-8 saptamani) a fost observata o crestere a incidentei de marire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observata nicio diferenta intre incidenta de marire a ventriculului cerebral la animalele de control si animalele tratate dupa perioda ulterioara de 5 luni fara tratament. Nu s-au inregistrat tulburari neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la cainii care au prezentat aceasta modificare si nu s-a observat nicio modificare similara la nivel cerebral la cainii tineri (cu varsta cuprinsa intre 4 zile si 9 luni)
carora li s-a administrat posaconazol oral sau la cainii tineri (cu varsta cuprinsa intre 10 saptamani si 23 saptamani) carora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei constatari.