Nitroglicerina 0.5mg, 20 comprimate sublinguale, Zentiva

Indicatii
Trinitratul de gliceril este utilizat pentru intreruperea sau prevenirea pe termen scurt a crizelor de angina pectorala si in conditii cu risc de angina pectorala (stres sau efort fizic). In caz de infarct miocardic acut, trinitratul de gliceril poate fi utilizat ca terapie vasodilatatoare in unitatile de terapie intensiva cu posibilitati de monitorizare hemodinamica.

De asemenea, este utilizat in insuficienta cardiaca stanga acuta. Este utilizat si in spasmul arterelor coronare determinat de cateterism in timpul angiografiei coronariene.

Dozaj
Doze

Medicamentul este recomandat pentru adulti. La inceputul crizei de angina pectorala sau cu cateva minute inainte de a planifica o anumita activitate solicitanta (igiena de dimineata, luarea mesei, mersul la servici, caratul greutatilor, efortul fizic intens, trecerea intr-un mediu mai rece, etc.), ½-1 comprimat se dizolva sublingual. In caz de insuficienta cardiaca stanga acuta sau infarct miocardic acut, 1-2 comprimate se dizolva sublingual cu controlul tensiunii arteriale (tensiunea arteriala sistolica peste 100 mmHg). In cazul in care criza de angina pectorala nu cedeaza, doza poate fi repetata.

Inainte de angiografia coronariana, trebuie dizolvate sublingual 1-2 comprimate.

Copii si adolescenti

Medicamentul este destinat doar utilizarii la adulti.

Mod de administrare

Comprimatul sublingual va fi utilizat prin dizolvare sub limba. Se recomanda ca resturile de comprimat sa fie eliminate din gura cu saliva dupa ce efectul a aparut.

Contraindicatii

• hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, la alti nitrati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• insuficienta circulatorie acuta (in conditii de soc cardiogen, hipovolemie severa sau hipotensiune arteriala severa);
• insuficienta cardiaca de cauza obstructiva (stenoza aortica sau mitrala, pericardita constrictiva, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva);
• hipotensiune arteriala (tensiunea arteriala sistolica mai mica de 90 mmHg);
• tulburari circulatorii ortostatice;
• afectiuni asociate cu hipertensiune intracraniana (leziuni cerebrale, hemoragie cerebrala), deoarece trinitratul de gliceril creste presiunea lichidului cefalorahidian;
• anemie severa;
• administrarea concomitenta a substantelor care sunt surse de oxid nitric,
• administrare concomitenta de inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (cum sunt sildenafil, vardenafil, tadalafil), deoarece acestia pot creste considerabil efectele hipotensoare ale tuturor nitratilor (vezi pct. 4.5);
• utilizarea concomitenta a nitratilor in orice forma cu medicamente care stimuleaza guanilat ciclaza solubila, cum este riociguatul, din cauza cresterii riscului de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.5).
• infarct miocardic inferior cu implicarea ventriculului drept (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Medicamentul poate fi administrat doar dupa o evaluare completa a raportului risc/beneficiu la pacientii cu:

• insuficienta ventriculara stanga, cu presiune de umplere scazuta
• hipertiroidie
• hipotiroidie;
• malnutritie;
• hipotermie;
• insuficienta hepatica severa (creste riscul de methemoglobinemie)
• insuficienta renala;
• glaucom (risc de crestere a tensiunii intraoculare)
• infarct miocardic recent.

Agravarea anginei pectorale

La intreruperea tratamentului cu nitrati cu actiune prelungita (de exemplu sisteme transdermice de administrare a trinitratului de gliceril) poate aparea o agravare a anginei pectorale. In aceste situatii este recomandata folosirea unei terapii antianginoase.

Similar altor preparate pe baza de nitrati (de exemplu sisteme transdermice de administrare a trinitratului de gliceril), transferul pacientilor pe o alta forma de medicatie, in administrare de lunga durata, se va face lent, progresiv, prin retragerea treptata a trinitratului de gliceril si instituirea concomitenta a viitoarei medicatii.

Hipoxemia/hipoxie

In cazul pacientilor cu hipoxemie arteriala severa (inclusiv formele induse de deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaza (G-6-PD)), provocata de anemie severa, utilizarea trinitratului de gliceril trebuie facuta cu precautie, deoarece metabolizarea acestuia este redusa.

Hipoxemia poate diminua efectul antianginos al nitroglicerinei.

Aceleasi precautii trebuie avute in vedere si in cazul pacientilor cu dezechilibre ventilatie/perfuzie de cauza pulmonara sau cu insuficienta cardiaca de cauza ischemica.

La pacientii cu hipoventilatie alveolara, poate aparea vasoconstrictie la nivelul zonelor hipoventilate (cu hipoxie alveolara), pentru a redirectiona fluxul sanguin catre zonele normoventilate (mecanism Euler– Liljestrand). Disfunctii ale cailor respiratorii mici (predominant hipoxie alveolara) apar si la pacientii cu angina pectorala, infarct miocardic si ischemie cerebrala. Si la acestia este prezent mecanismul Euler-Liljestrand. Ca urmare a efectului vasodilatator puternic, trinitratul de gliceril poate contracara vasoconstrictia de protectie, poate creste perfuzia in zonele slab ventilate, accentuand dezechilibrul ventilatie-perfuzie si, consecutiv, poate sa scada suplimentar presiunea partiala arteriala a oxigenului.

Cardiomiopatia hipertrofica

Nitratii pot agrava angina pectorala secundara cardiomiopatiei hipertrofice.

Toleranta

Administrarea cronica a trinitratului de gliceril poate produce toleranta (de exemplu sisteme transdermice de administrare a trinitratului de gliceril). Nu exista date care sa sustina ca administrarea sublinguala, ocazionala, a trinitratului de gliceril produce toleranta.

Efecte cardiovasculare

Pot aparea hipotensiune arteriala si tahicardie reflexa (vezi pct. 4.8), care determina cresterea nevoii de oxigen a miocardului. Aceste circumstante pot duce la aritmii, cum este fibrilatia ventriculara (uneori letala), in special la pacienti cu infarct miocardic inferior cu implicare a ventriculului drept (vezi pct. 4.3).

In cazul infarctului miocardic recent sau a insuficientei cardiace acute recente, administrarea trinitratului de gliceril se va face cu precautie, sub stricta supraveghere medicala si monitorizare hemodinamica.

Soc

In caz de soc, trebuie intrerupta administrarea si luate masurile necesare.

Methemoglobinemie

In cazurile in care apare cianoza in timpul tratamentului cu doze mari, investigatiile diagnostice trebuie sa includa analize pentru depistarea methemoglobinemiei (care necesita tratament specific).

Cefalee si hipotensiune arteriala ortostatica

Cefaleea sau simptomele de hipotensiune arteriala, in mod special posturala, pot fi cauzate de supradozaj (care sa necesite ajustarea dozei).

Excipienti

Nitroglicerina contine lactoza anhidra. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Asocieri contraindicate: Urmatoarele clase de medicamente nu trebuie utilizate la pacientii tratati cu nitroglicerina, din cauza posibilei potentari a efectului de scadere a tensiunii arteriale (vasodilatatiei) (vezi pct. 4.3):

Administrarea concomitenta a substantelor care sunt surse de oxid nitric,

Inhibitorii de fosfodiesteraza de tip 5, cum sunt sildenafil, vardenafil, tadalafil;

Administrarea acestor medicamente este contraindicata in timpul tratamentului cu nitrati (vezi pct. 4.3), avand in vedere riscul de eveniment letal prin accentuarea efectului hipotensor.

Medicamente care stimuleaza guanilat ciclaza solubila (GCs), care este receptorul pentru oxidul nitric (NO) (de exemplu riociguatul).

Trinitratului de gliceril trebuie utilizat cu precautie in asociere cu alte medicamente cu efect de scadere a tensiunii arteriale (medicamente antihipertensive, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice, diuretice, medicamente cu efect hipotensor: de exemplu neuroleptice sau antidepresive triciclice, alte vasodilatatoare), cat si impreuna cu alcool etilic, deoarece acestea ii pot creste efectul hipotensor.

Alcaloizi din ergot: Este posibila o interactiune farmacodinamica intre nitrati si alcaloizii din ergot, care poate duce la antagonizarea efectelor nitroglicerinei. Trebuie evitata utilizarea concomitenta de nitrati si alcaloizi din ergot.

Administrarea concomitenta a trinitratului de gliceril cu dihidroergotamina creste concentratia plasmatica si efectul dihidroergotaminei (de crestere a tensiunii arteriale si vasoconstrictie coronariana).

Administrarea concomitenta a trinitratului de gliceril cu heparina poate reduce efectul anticoagulant al heparinei si poate necesita o ajustare a dozelor de heparina si o monitorizare a efectului sau anticoagulant (prin intermediul aPTT). Dupa intreruperea administrarii de trinitrat de gliceril, este necesara ajustarea dozelor de heparina.

In caz de administrare concomitenta cu nitrati, exista riscul reducerii efectului acetilcolinei, histaminei sau noradrenalinei.

Asocierea de trinitrat de gliceril cu alti nitrati nu este adecvata, ducand la posibile reactii adverse.

Sarcina
Fertilitatea

Nu a fost stabilita siguranta la femeile aflate la varsta fertila, care pot ramane gravide.

Sarcina

Trinitratul de gliceril traverseaza probabil placenta. In studiile experimentale la animal nu au putut fi demonstrate efecte toxice asupra fatului.

Nitroglicerina 0,5 mg nu trebuie administrata la femeile gravide, decat atunci cand beneficiul clinic potential depaseste posibilele riscuri pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca trinitratul de gliceril trece in laptele uman. Nu a fost stabilita siguranta administrarii la femeile care alapteaza. Ca urmare, alaptarea nu este recomandata pe durata tratamentului, decat atunci cand beneficiul clinic potential depaseste riscul posibil pentru copil.

Condus auto
Trinitratul de gliceril poate provoca simptome legate de hipotensiunea arteriala ortostatica, cum sunt ametelile, in special la inceputul tratamentului, care pot avea efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse apar cel mai frecvent la inceputul terapiei (mai mult de 8%) si ele sunt corelate cu cresterea dozelor. De obicei, cele mai multe dintre ele se rezolva in cateva zile de la initierea tratamentului.

Tabelul urmator insumeaza reactiile adverse clasificate conform terminologiei MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* se intampla la cresterea dozelor si predominant la supradozaj

** paradoxal poate conduce la o exagerare a simptomelor anginoase

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

Simptomele supradozajului sunt legate in principal de vasodilatatie care poate duce la hipotensiune arteriala severa si posibil tahicardie reflexa. Mai pot aparea senzatie de slabiciune, cefalee, greata, ameteli, vertij, anxietate, hiperemie faciala, febra, varsaturi si diaree. A fost raportata aparitia methemoglobinemiei in asociere cu tratamentul cu doze mari de trinitrat de gliceril (vezi pct. 4.4 si 4.8). Aceasta poate fi semnificativa din punct de vedere clinic, in special in contextul deficitului methemoglobin reductazei sau in cazul variantelor congenitale de methemoglobina.

Methemoglobinemia se manifesta prin cianozarea buzelor, patului unghial si palmelor.

Tratament

Daca prezentarea se face in prima ora de la supradozaj se poate avea in vedere administrarea de carbune activat. Pacientul trebuie mentinut sub stricta monitorizare minim 12 ore.

In afara de masuri obisnuite (lavaj gastric, pozitia orizontala a pacientului cu extremitatile inferioare ridicate), monitorizarea atenta si corectia functiilor vitale este esentiala.

Hipotensiunea arteriala profunda si/sau socul ar trebui sa fie tratate cu inlocuirea de volum si perfuzie de noradrenalina si/sau dopamina pentru corectarea circulatiei. Administrarea de epinefrina si agenti similari este contraindicata.

Urmatoarele medicamente pot fi utilizate pentru gestionarea diferitelor grade de methemoglobinemie:

• vitamina C 1,0 g oral sau saruri de sodiu intravenoase;
• albastru de metilen: pana la 50 ml solutie 1% albastru de metilen intravenos;
• albastru de toluidina: initial 2-4 mg/kg greutate corporala strict intravenos, in cazul in care administrarea de doze multiple este necesara, albastru de toluidina ar trebui sa fie administrat in doza de 2 mg/kg corp la intervale orare;
• terapia cu oxigen, hemodializa, transfuzii.
• In cazul aparitiei convulsiilor se poate avea in vederea administrarea de diazepam sau clonazepam i.v. iar daca pacientul nu raspunde la acest tip de tratament se poate institui tratament cu fenobarbital, fenitoina sau propofol.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: coronarodilatatoare, nitrati organici, codul ATC: C01DA02

Mecanism de actiune

Trinitratul de gliceril este denitrat in celulele musculare netede cu eliberare de oxid nitric, care probabil se leaga de receptorii ce contin gruparea sulfhidril de pe molecula enzimei guanilat-ciclaza, si activeaza acesti receptori. Ca urmare, concentratia GMPc crestesi determina relaxarea musculaturii netede a vaselor de sange. Prima consecinta este venodilatatia, cu cresterea capacitatii patului vascular venos, scaderea intoarcerii venoase (presarcina), a presiunii de umplere a ventriculului stang, precum si a volumului pulmonar. Debitul cardiac si consumul miocardic de oxigen scad, iar perfuzia straturilor subendocardice este imbunatatita, ca urmare a scaderii tensiunii peretelui inimii apare si relaxarea musculaturii netede din portiunile stenotice. Un efect indirect al nitratilor este activarea baroreceptorilor ca raspuns la scaderea presiunii arteriale. A fost demonstrata experimental relaxarea musculaturii netede de la nivelul bronhiilor, tractului gastrointestinal si urogenital.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Dupa administrare sublinguala, trinitratul de gliceril este foarte rapid absorbit prin mucoasa cavitatii bucale. De obicei, efectul apare in 1-3 minute, cu maxim in 15 minute si cel mai tarziu dupa 1 ora. In plasma poate fi detectat in 30 de secunde, concentratia plasmatica maxima fiind atinsa in 2-5 minute.

Metabolizare

Trinitratul de gliceril este metabolizat in ficat si in endoteliul arterelor si venelor pana la dinitrati, metaboliti activi care exercita efecte vasodilatatoare importante si mononitrati, metaboliti inactivi.

Eliminare

Eliminarea se realizeaza la nivel renal sub forma de metaboliti denitrati si conjugati cu acidul glucuronic (22% sunt excretati pe parcursul a 24 ore). Prin hemodializa se indeparteaza 16-29% din metaboliti.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea acuta a trinitratului de gliceril este relativ scazuta, valoarea DL50 la animalele de experienta, dupa administrarea orala, este intre 105 si 120 mg/kg corp. Administrarea cronica a unor doze mari la animalele de laborator, determina methemoglobinemie, scaderea apetitului si reducerea greutatii lor corporale. Trinitratul de gliceril nu are efecte mutagene si carcinogene. Administrarea trinitratului de gliceril la femele gestante nu a determinat embriotoxicitate sau malformatii fetale in studiile la animale.