Indicatii
Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei la pacientii cu boala Parkinson idiopatica.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer sau dementei asociate bolii Parkinson.
Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.
Doze
Rivastigmina trebuie administrata de doua ori pe zi, la masa de dimineata si la masa de seara.
Comprimatul orodispersabil de Nimvastid trebuie introdus in cavitatea bucala, unde se va dispersa rapid in saliva, astfel incat poate fi inghitit cu usurinta. Indepartarea comprimatului orodispersabil intact din cavitatea bucala este dificila. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, trebuie administrat imediat dupa extragerea din blister.
Comprimatele orodispersabile de rivastigmina sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigmina, prezentand viteza si capacitate de absorbtie similare. Nimvastid prezinta acelasi dozaj si aceeasi frecventa de administrare cu ale capsulelor de rivastigmina. Comprimatele orodispersabile de rivastigmina pot fi utilizate ca alternativa la capsulele de rivastigmina.
Doza initiala
1,5 mg de doua ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza initiala este de 1,5 mg de doua ori pe zi. Daca aceasta doza este bine tolerata dupa minim doua saptamani de tratament, doza poate fi crescuta la 3 mg de doua ori pe zi. De asemenea, cresteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg si apoi 6 mg de doua ori pe zi trebuie sa se bazeze pe toleranta buna a dozei curente si pot fi luate in considerare dupa minimum doua saptamani de tratament cu doza respectiva.
Daca pe parcursul tratamentului se observa reactii adverse (de exemplu greata, varsaturi, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scadere in greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Daca reactiile adverse persista, doza zilnica trebuie redusa temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi intrerupt.
Doza de intretinere
Doza eficace este de 3 pana la 6 mg de doua ori pe zi; pentru a obtine beneficiul terapeutic maxim, pacientii trebuie sa utilizeze cea mai mare doza bine tolerata. Doza maxima zilnica recomandata este de 6 mg de doua ori pe zi.
Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat in mod regulat, mai ales la pacientii tratati cu doze mai mici de 3 mg de doua ori pe zi. Daca dupa 3 luni de tratament cu doza de intretinere, ritmul de atenuare a simptomelor de dementa ale pacientului nu s-a modificat in mod favorabil, tratamentul trebuie intrerupt. De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului si atunci cand evidenta beneficiului terapeutic nu mai exista.
Raspunsul individual la rivastigmina nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si dementa moderata. In mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si halucinatii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat in studii placebo-controlate cu o durata mai mare de 6 luni.
Reinitierea tratamentului
Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinceput cu o doza de 1,5 mg de doua ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizata asa cum este descris mai sus.
Insuficienta renala si hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, usoara pana la moderata. Totusi, datorita expunerii crescute in cadrul acestor populatii trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala deoarece pacientii cu insuficienta renala sau hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse in functie de doza. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati . Cu toate acestea, Nimvastid poate fi utilizat la aceasta categorie de pacienti cu conditia unei monitorizari atente (vezi punctul 4.4 si 5.2).)
Copii si adolescenti
Nimvastid nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer.
Contraindicatii
Utilizarea acestui medicament este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, rivastigmina, alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Antecedente de reactii adverse la locul de aplicare care sugereaza dermatita de contact alergica la aplicarea plasturelui cu rivastigmina (vezi pct. 4.4).
Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinitiat cu 1,5 mg de doua ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea aparitiei reactiilor adverse (de exemplu varsaturi).
Pot aparea reactii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmina, care sunt, de obicei, usoare sau moderate ca intensitate. Aceste reactii nu sunt un indiciu al sensibilizarii. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmina poate conduce la aparitia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectata dermatita de contact alergica daca reactiile aparute la locul de aplicare depasesc dimensiunea plasturelui, daca exista dovezi ale unei reactii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) si daca simptomele nu se amelioreaza semnificativ in decurs de 48 de ore de la indepartarea plasturelui. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacientilor care dezvolta reactii adverse la locul de aplicare, care sugereaza dermatita de contact alergica la plasturele cu rivastigmina si care inca necesita tratament cu rivastigmina, trebuie sa le fie administrata rivastigmina cu administrare orala numai dupa efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative si sub atenta supraveghere medicala. Este posibil ca unor pacienti sensibilizati la rivastigmina prin expunere la rivastigmina plasture sa nu li se poata administra rivastigmina in nicio forma de prezentare.
Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata ale pacientilor care au prezentat dermatita alergica (diseminata) la administrarea de rivastigmina, indiferent de calea de administrare (orala, transdermica). In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).
Pacientii si persoanele insotitoare trebuie sa fie instruiti ca atare.
Stabilirea dozei: reactii adverse (de exemplu hipertensiune arteriala si halucinatii la pacientii cu dementa Alzheimer si agravarea simptomelor extrapiramidale, in special tremor, la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp dupa cresterea dozei. Acestea pot sa raspunda la o reducere a dozei. In alte cazuri, rivastigmina a fost intrerupta (vezi pct. 4.8).
Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata varsaturile si diareea apar in functie de doza si pot sa apara in special la inceputul tratamentului si/sau la cresterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii care prezinta semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a varsaturilor sau diareei prelungite, pot fi tratati cu fluide administrate intravenos si reducerea dozei sau intreruperea tratamentului daca acestea sunt recunoscute si tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociata cu efecte grave.
Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate. Inhibitorii de colinesteraza, inclusiv rivastigmina, au fost asociati cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului trebuie monitorizata greutatea pacientului.
In cazul varsaturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmina, trebuie facute ajustari adecvate ale dozei, conform recomandarilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au aparut mai ales dupa cresteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmina.
Rivastigmina poate determina aparitia bradicardiei, care constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, mai ales la pacientii cu factori de risc. Se recomanda precautie la pacientii cu risc crescut de aparitie a torsadei varfurilor; de exemplu, cei cu insuficienta cardiaca decompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispozitie la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitenta impreuna cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT si/sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Trebuie actionat cu prudenta cand se administreaza rivastigmina pacientilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice acide. Trebuie actionat cu prudenta la tratarea pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni.
Inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstructia urinara si crizele convulsive. Se recomanda prudenta in tratarea pacientilor predispusi la astfel de boli.
Nu a fost investigata utilizarea rivastigminei la pacientii cu dementa Alzheimer severa sau asociata bolii Parkinson, altor tipuri de dementa sau altor tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu varsta) si de aceea nu se recomanda utilizarea la aceste grupe de pacienti.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburari de mers) si o incidenta crescuta sau severitate crescuta a tremorului au fost observate la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la intreruperea administrarii rivastigminei in unele cazuri (de exemplu intreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmina comparativ cu 0% cu placebo). In cazul acestor reactii adverse este recomandata monitorizarea clinica.
Grupe speciale de pacienti
Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica semnificativa din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reactii adverse (vezi pct. 4.2 si 5.2). Trebuie respectate cu strictete recomandarile privind ajustarea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Cu toate acestea, Nimvastid poate fi utilizat la acest grup de pacienti, dar este necesara monitorizarea atenta a acestora.
Pacientii cu greutate corporala sub 50 kg pot prezenta mai multe reactii adverse si e mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse.
Nimvastid contine sorbitol E420
Trebuie luat in considerare efectul aditiv al produselor administrare concomitent care contin sorbitol (sau fructoza) si aportul alimentar de sorbitol (sau fructoza).
Continutul de sorbitol din medicamentele de uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente de uz oral administrate concomitent.
Interactiuni
Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta in timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului
Avand in vedere efectele farmacodinamice si reactiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinina, tolterodina).
Au fost raportate reactii adverse suplimentare care au dus la aparitia bradicardiei (care poate duce la sincopa) la administrarea concomitenta a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) si a rivastigminei. Se anticipeaza ca beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totusi, au fost primite si raportari de la pacientii care utilizeaza alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precautie cand rivastigmina este combinata cu beta-blocante si alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonisti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpina).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, combinatia de rivastigmina si medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt antipsihoticele, si anume unele fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamide (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrin, mizolastin, metadona, pentamidina si moxifloxacina, trebuie observata cu precautie si, de asemenea, poate fi necesara monitorizarea clinica (EKG).
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina.
Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina si/sau metabolitii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaste daca acest lucru are loc si la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. In studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie.
Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.
Alaptarea
La animale, rivastigmina se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta si in laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate in tratament cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la sobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina ameteli si somnolenta, in special la inceputul tratamentului sau la cresterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor cu dementa, tratati cu rivastigmina, trebuie sa fie evaluata periodic de catre medicul curant.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greata (38%) si varsaturi (23%), in special in timpul stabilirii dozei. In studiile clinice, s-a observat ca femeile sunt mai predispuse decat barbatii la reactii adverse gastro-intestinale si la scadere in greutate.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse din tabelul 1 si tabelul 2 sunt ordonateenumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite folosind utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si
mai mic de 1/100); rare (1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Urmatoarele reactii adverse, prezentate in tabelul 1, au fost cumulate de la pacientii cu dementa Alzheimer tratata cu rivastigmina.
Tabelul 1
| Infecţii şi infestăriFoarte rare | Infecţie urinară |
| Tulburări metabolice şi de nutriţieFoarte frecvente FrecventeCu frecvenţă necunoscută | AnorexieScăderea apetitului alimentar Deshidratare |
| Tulburări psihice Frecvente Frecvente Frecvente FrecventeMai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rareCu frecvenţă necunoscută | Coșmaruri Agitaţie Confuzie Anxietate Insomnie Depresie HalucinaţiiAgresivitate, agitaţie |
| Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente Frecvente Frecvente FrecventeMai puţin frecvente RareFoarte rare | Ameţeală Cefalee Somnolenţă Tremor Sincopă ConvulsiiSimptome extrapiramidale (inclusiv agravarea boliiParkinson) |
| Tulburări cardiaceRare Foarte rare | Angină pectoralăAritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) |
| Cu frecvenţă necunoscută | Boala nodului sinusal |
| Tulburări vasculareFoarte rare | Hipertensiune arterială |
| Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente FrecventeRare Foarte rare Foarte rareCu frecvenţă necunoscută | Greaţă Vărsături DiareeDureri abdominale şi dispepsie Ulcer gastric şi duodenal Hemoragie gastro-intestinală PancreatităAnumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4). |
| Tulburări hepatobiliareMai puţin frecventeCu frecvenţă necunoscută | Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Hepatită |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFrecvente RareCu frecvenţă necunoscută | HiperhidrozăErupţie cutanată tranzitoriePrurit, dermatită alergică (diseminată) |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFrecvente FrecventeMai puţin frecvente | Oboseală şi astenie Stare generală de rău Cădere accidentală |
| Investigaţii diagnosticeFrecvente | Scădere în greutate |
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină capsule.
Tabelul 2
| Tulburări metabolice şi de nutriţieFrecvente Frecvente | Apetit alimentar scăzut Deshidratare |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Frecvente | Anxietate |
| Frecvente | Agitaţie |
| Frecvente | Halucinaţii vizuale |
| Frecvente | Depresie |
| Cu frecvenţă necunoscută | Agresivitate |
| Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente FrecventeMai puţin frecvente | Tremor Ameţeală Somnolenţă CefaleeBoala Parkinson (agravare) BradichinezieDischinezie Hipochinezie Rigiditate CogwheelDistonie |
| Tulburări cardiaceFrecventeMai puţin frecvente Mai puţin frecventeCu frecvenţă necunoscută | Bradicardie, Fibrilaţie atrialăBloc atrio-ventricularBoala nodului sinusal |
| Tulburări vasculareFrecventeMai puţin frecvente | Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială |
| Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente Foarte frecvente Frecvente FrecventeFrecvente | Greaţă Vărsături DiareeDureri abdominale şi dispepsieHipersecreţie salivară |
| Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută | Hepatită |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFrecventeCu frecvenţă necunoscută | HiperhidrozăDermatită alergică (diseminată) |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFoarte frecvente Frecvente FrecventeFrecvente | CăderiOboseală şi astenie Tulburări de mersMers caracteristic bolii Parkinson |
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu rivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabelul 3
| Evenimente adverse pre-definite care pot reflectaagravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson | Rivastigmine n (%) | Placebo n (%) |
| Total pacienţi studiaţi | 362 (100) | 179 (100) |
| Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Cădere | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Boala Parkinson (agravare) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Hipersecreţie salivară | 5 (1,4) | |
| Dischinezie | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonism | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hipochinezie | 1 (0,3) | |
| Tulburări de mişcare | 1 (0,3) | |
| Bradichinezie | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Distonie | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Tulburări de mers | 5 (1,4) | |
| Rigiditate musculară | 1 (0,3) | |
| Tulburări de echilibru | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Rigiditate musculo-scheletică | 3 (0,8) | |
| Frisoane | 1 (0,3) | |
| Disfuncţie motorie | 1 (0,3) |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*
Supradozaj
Simptome
Majoritatea cazurilor de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina la 24 ore de la administrarea supradozei.
A fost raportata toxicitate colinergica, cu simptome muscarinice care sunt observate in caz de intoxicatii moderate, de exemplu, mioza, eritem, tulburari digestive, inclusiv durere abdominala, greata, varsaturi si diaree, bradicardie, bronhospasm si secretii bronsice crescute, hiperhidroza, urinare si/sau defectare involuntare, lacrimatie, hipotensiune arteriala si hipersecretie salivara.
In cazurile mai severe, pot aparea efecte nicotinice, cum sunt slabiciune musculara, fasciculatii, crize convulsive si stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, dupa punerea pe piata, au existat cazuri de ameteli, tremor, cefalee, somnolenta, stare de confuzie, hipertensiune arteriala, halucinatii si stare generala de rau.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 1 ora si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic, sa nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmina in urmatoarele 24 ore. In supradozajul insotit de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.
In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesteraza, de tip carbamat, presupunandu-se a facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri functional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer si bolii Parkinson.
Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri, sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea activitatii butirilcolinesterazei in LCR, la 14 pacienti cu Alzhemier tratati cu rivastigmina, a fost similara cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind dementa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilita prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate in timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimers Disease Assessment Scale Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor), CIBIC-Plus (Clinicians Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificarilor percepute de clinician pe baza de interviu-Plus), o apreciere globala, generala a medicului asupra pacientului, care include informatii de la insotitor) si PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorarii progresive), o evaluare standardizata pe baza informatiilor obtinute de la insotitor asupra abilitatii pacientului de a desfasura activitati ale vietii zilnice, cum sunt igiena personala, hranirea, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum sunt cumparaturi, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante, etc.).
Pacientii studiati au obtinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a starii psihice minimale) cuprins intre 10 si 24.
In tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacientii cu raspuns relevant clinic, obtinute din doua studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de saptamani, la pacientii cu dementa Alzheimer usoara spre moderat-severa. In aceste studii, ameliorarea relevanta clinic a fost definita a priori prin cel putin 4 puncte ameliorare la testul ADASCog, ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel putin 10% ameliorare la testul PDS.
In plus, in acelasi tabel este prezentata o definitie ulterioara a raspunsurilor. Definitia secundara a raspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, fara inrautatire la testul CIBIC-Plus si fara inrautatire la PDS. Doza zilnica medie reala pentru cei care au raspuns la tratament, in grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzatoare acestei definitii, a fost 9,3 mg. Este important de notat ca scalele folosite pentru aceasta indicatie variaza si compararea directa a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este valida.
Tabelul 4
| Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) | ||||
| Intenţie de tratament | Ultima observaţie efectuată | |||
| Măsurarea răspunsului | Rivastigmină6-12 mg N=473 | PlaceboN=472 | Rivastigmină6-12 mg N=379 | PlaceboN=444 |
| ADAS-Cog: ameliorare de cel puţin 4 puncte | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: ameliorare | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: ameliorare de cel puţin 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Ameliorare de 4 puncte pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şiPDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de schimbare a clinicianului).
Tabelul 5
| Demenţa asociată bolii Parkinson | ADAS-CogRivastigmină | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmină | ADCS-CGICPlacebo |
| Populaţia ITT + RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Valoarea iniţială medie ± | ||||
| DS | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | Nu e cazul | Nu e cazul |
| Modificare medie la | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4.3 ± 1,5 |
| 24 săptămâni ± DS | ||||
| Diferenţa tratamentului | (n=289)Nu e cazul3,7 ± 1,4 | Nu e cazul 0.0072(n=158)Nu e cazul 4,3 ± 1,5Nu e cazul<0,0012 | ||
| ajustat | 2.881 | |||
| Valoarea p comparativ cu | <0,0011 | |||
| placebo | ||||
| Populaţia ITT – LOCFValoarea iniţială medie ± | (n=287) | (n=154) | ||
| DS | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | ||
| Modificare medie la24 săptămâni ± DS | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | ||
| Diferenţa tratamentului | ||||
| ajustat | 3.541 | |||
| Valoarea p comparativ cuplacebo | <0,0011 |
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţi cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
| Demenţa asociată bolii Parkinson | ADAS-CogRivastigmină | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmină | ADAS-CogPlacebo |
| Pacienţi cu halucinaţii vizuale | Pacienţi fără halucinaţii vizuale | |||
| Populaţia ITT + RDO | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Valoarea iniţială medie ± | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
| DS | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
| Modificare medie la | ||||
| 24 săptămâni ± DS | ||||
| Diferenţa tratamentului | 4,271 | 2,091 | ||
| ajustat | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Valoarea p comparativ cu | ||||
| placebo | ||||
| Pacienţi cu demenţă moderată (MMSE 10-17) | Pacienţi cu demenţă uşoară (MMSE 18-24) | |||
| Populaţia ITT + RDO, | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Valoarea iniţială medie ± | ||||
| DS | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
| Modificare medie la | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
| 24 săptămâni ± DS, | ||||
| Diferenţa tratamentului | ||||
| ajustat, | 4,731 | 2,141 | ||
| Valoarea p comparativ cu | 0,0021 | 0,0101 | ||
| placebo | ||||
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul si tara ca factori si ADAS-Cog initial drept covariat. O modificare pozitiva indica imbunatatire.
ITT: Intent-To-Treat Intentie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs Pacienti care au abandonat studiul si apoi au revenit.
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmina la toate subgrupurile de copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer si in tratamentul dementei la pacienti cu boala Parkinson idiopatica (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Comprimatele orodispersabile de rivastigmina sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigmina, prezentand viteza si capacitate de absorbtie similare. Comprimatele orodispersabile de rivastigmina pot fi utilizate ca alternativa la capsulele de rivastigmina.
Absorbtie
Rivastigmina se absoarbe rapid si complet. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ 1 ora. Ca urmare a interactiunii dintre rivastigmina si enzima sa tinta, cresterea biodisponibilitatii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decat era de asteptat prin cresterea dozei. Biodisponibilitatea absoluta dupa o doza de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei impreuna cu alimente intarzie absorbtia (tmax) cu 90 minute si scade Cmax si creste ASC cu aproximativ 30%.
Distributie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traverseaza rapid bariera hematoencefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv (timpul de injumatatire plasmatica aproximativ 1 ora), in principal prin hidroliza mediata de colinesteraza, pana la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhiba in foarte mica masura acetilcolinesteraza (mai mic de 10%).
Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipeaza nicio interactiune farmacocinetica la administrarea medicamentelor metabolizate de catre urmatoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6.
Pe baza datelor obtinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate in metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h dupa o doza de 0,2 mg administrata intravenos si scade la 70 l/h dupa o doza de 2,7 mg administrata intravenos.
Eliminare
Nu s-a detectat in urina rivastigmina nemetabolizata; excretia renala a metabolitilor este principala cale de eliminare. Dupa administrarea de C14-rivastigmina, eliminarea renala a fost rapida si aproape completa (mai mare de 90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumuleaza la pacientii cu boala Alzheimer.
O analiza populationala farmacocinetica a evidentiat faptul ca utilizarea nicotinei creste clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacientii cu boala Alzheimer (n=75 fumatori si 549 nefumatori), in urma administrarii rivastigminei sub forma de capsule orale, in doze de pana la 12 mg/zi.
Varstnici
Desi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la varstnici decat la voluntarii tineri sanatosi, studiile la pacientii cu Alzheimer cu varste cuprinse intre 50 si 92 ani au demonstrat ca biodisponibilitatea nu se modifica in functie de varsta.
Insuficienta hepatica
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.
Insuficienta renala
Cmax si ASC ale rivastigminei au fost mai mult de doua ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala moderata comparativ cu subiectii sanatosi; cu toate acestea, nu s-au inregistrat modificari ale Cmax si ASC ale rivastigminei la pacientii cu insuficienta renala severa.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la sobolan, soarece si caine au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica de organ. In studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranta privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumita sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia testului de aberatii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decat expunerea clinica maxima. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidentiat un potential genotoxic.
Studiile efectuate la soareci si sobolani nu au pus in evidenta efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maxima tolerata, desi expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost mai scazuta decat la om. Cand s-a corelat cu suprafata corporala, expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost aproximativ echivalenta cu doza umana maxima recomandata de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umana maxima, la animale s-a obtinut o doza de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen in ceea ce priveste rivastigmina. In studiile cu administrare orala la sobolani masculi si femele, nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Intr-un studiu la iepure, a fost identificata posibilitatea aparitiei unei iritatii usoare la nivelul ochilor/mucoaselor.