Nimotop 30mg, 100 comprimate, Bayer

Indicatii 
Profilaxia si tratamentul deficitelor neurologice ischemice cauzate de spasme vasculare cerebrale ca urmare a hemoragiilor subarahnoidiene de origine anevrismala.

Nimotop comprimate filmate este indicat dupa tratamentul cu Nimotop solutie perfuzabila.

Dozaj
Doze

Procedura recomandata este administrarea Nimotop solutie perfuzabila timp de 5 – 14 zile, urmata de o doza zilnica de 6 x 2 comprimate filmate Nimotop (6 x 60 mg nimodipina).

La pacientii la care apar reactii adverse, aceste doze trebuie reduse corespunzator sau trebuie intrerupt tratamentul.

In cazul administrarii concomitente cu inhibitori CYP 3A4 sau inductori CYP 3A4 poate fi necesara o ajustare a dozei. (vezi pct. 4.5).

Administrarea profilactica

Odata ce tratamentul cu solutie perfuzabila a fost finalizat, se recomanda continuarea tratamentului cu administrarea orala, 6 x 60 mg Nimotop comprimate filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de aproximativ 7 zile.

Administrarea terapeutica

Dupa administrarea intravenoasa, se recomanda administrarea orala a 6 x 60 mg Nimotop comprimate filmate pe zi, la interval de patru ore, timp de aproximativ sapte zile.

Pacienti cu insuficienta hepatica

In cazul unor tulburari hepatice severe, in special al cirozei hepatice, se poate produce o crestere a biodisponibilitatii nimodipina datorita scaderii capacitatii primului pasaj hepatic si a reducerii clearance-ului metabolic. Reactiile adverse, de exemplu scaderea tensiunii arteriale, pot fi mai pronuntate la acesti pacienti.

In aceste cazuri, doza trebuie redusa (in functie de valoarea tensiunii arteriale) sau daca este necesar, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea nimodipinei la pacientii cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost inca stabilite. Mod de administrare

Se recomanda administrarea Nimotop comprimate filmate la 7 zile de la sfarsitul tratamentului perfuzabil de 5-14 zile cu Nimotop solutie injectabila.

Comprimatele vor fi inghitite intregi, cu o mica cantitate de lichid, independent de mese. Sucul de grapefruit trebuie evitat pe durata tratamentului cu Nimotop (vezi pct. 4.5).

Intervalul dintre dozele succesive nu trebuie sa fie mai mic de 4 ore.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la nimodipina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Nimotop nu trebuie administrat in prima luna dupa un infarct miocardic sau in cazul unui episod de angina instabila.

Administrarea concomitenta a nimodipinei cu rifampicina este contraindicata, deoarece eficacitatea Nimotop comprimate filmate este semnificativ redusa cand este administrat concomitent cu rifampicina. (vezi pct. 4.5).

Administrarea orala a nimodipinei concomitent cu medicamentele antiepileptice cum sunt fenobarbitalul, fenitoina sau carbamazepina este contraindicata, deoarece eficacitatea Nimotop comprimate filmate poate fi semnificativ redusa (vezi pct. 4.5).

Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat la pacientii cu hemoragie subarahnoidiana traumatica, deoarece raportul risc/beneficiu nu a fost stabilit, iar grupurile specifice de pacienti care ar putea avea un beneficiu nu s-au putut identifica pentru aceasta indicatie.

Atentionari
Nimotop trebuie administrat cu prudenta in caz de edem cerebral sau in cazul unei cresteri severe a presiunii intracraniene. Desi tratamentul cu nimodipina nu a fost insotit de cresteri ale presiunii intracraniene, se recomanda o monitorizare atenta la pacientii cu cresteri severe ale presiunii intracraniene (edem cerebral generalizat).

La pacientii cu hipotensiune arteriala (valorile tensiunii arteriale sistolice TAS mai mici de 100 mmHg) este necesara precautie.

La pacientii cu angina instabila sau in primele 4 saptamani dupa infarct miocardic acut, medicii trebuie sa ia in considerare riscul potential (de exemplu: reducerea perfuziei coronariene si ischemie miocardica) comparativ cu beneficiile (de exemplu: imbunatatirea perfuziei cerebrale).

La pacientii cu ciroza hepatica carora li se administreaza Nimotop poate aparea scaderea clearence- ului medicamentului si ca urmare este recomandata monitorizarea continua a acestor pacienti.

Nimodipina este metabolizata pe calea sistemului citocromului P450 3A4. Medicamentele care inhiba sau induc acest sistem enzimatic, pot influenta metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Medicamentele care sunt cunoscute ca inhibitori ai sistemului citocrom P450 3A4 si pot duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale nimodipinei sunt antibioticele macrolide (de exemplu, eritromicina), inhibitorii de proteaza anti –HIV (de exemplu, ritonavir), derivatii de azol antimicotici (de exemplu, ketoconazol), antidepresivele nefazodona si fluoxetina, quinupristina sau dalfopristina, cimetidina si acidul valproic.

In cazul administrarii concomitente cu aceste medicamente, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si, daca este necesar, trebuie luata in considerare reducerea dozei de nimodipina.

Interactiuni
Nimotop comprimate filmate nu trebuie administrat concomitent cu Nimotop solutie perfuzabila.

Medicamente care afecteaza actiunea nimodipinei
Nimodipina este metabolizata pe calea sistemului citocromului P450 3A4, localizat in mucoasa intestinala si in ficat. Medicamentele care inhiba sau induc acest sistem enzimatic, pot influenta metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic sau clearance-ul nimodipinei (vezi pct. 4.5).

Gradul si durata interactiunilor trebuie luate in considerare atunci cand se administreaza nimodipina concomitent cu urmatoarele medicamente:

Fluoxetina

Administrarea concomitenta, de 2 ori pe zi a 30 mg nimodipina si 20 mg fluoxetina (antidepresiv), la pacientii varstnici, a crescut cu 50% nivelul plasmatic al nimodipina. A fost determinata, de asemenea, o reducere marcata a nivelului de fluoxetina, dar nu si a metabolitului activ al acesteia din urma.

Nortriptilina

Administrarea concomitenta de nimodipina si nortriptilina (antidepresiv), a produs o usoara scadere a nivelului plasmatic al nimodipinei dar nu a influentat nivelul plasmatic al nortriptilinei. Doza zilnica recomandata pacientilor cu hemoragie subarahnoidiana este de 4 ori mai mare decat cea folosita in acest studiu, prin urmare semnificatia acestei interactiuni ramane incerta.

Rifampicina

Din experienta cu alti antagonisti de calciu este preconizat ca rifampicina va accelera metabolismul nimodipinei datorita inductiei enzimatice. Astfel, eficacitatea nimodipinei poate fi semnificativ redusa cand este administrata concomitent cu rifampicina. Ca urmare, administrarea nimodipinei in combinatie cu rifampicina este contraindicata.

Medicamente anti-epileptice inductori ai citocromului P450 3A4, precum fenobarbital, fenitoina si carbamazepina

Administrarea cronica anterioara a medicamentelor antiepileptice fenobarbital, fenitoina si carbamazepina reduce semnificativ biodisponibilitatea nimodipinei administrate oral. Prin urmare, administrarea nimodipinei in combinatie cu aceste medicamente este contraindicata.

Dupa administrarea concomitenta cu urmatorii inhibitori ai citocromului P450 3A4, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si, daca este necesar, trebuie luata in considerare ajustarea dozei de nimodipina.

Antibiotice macrolide (ex. eritromicina)

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile intre nimodipina si antibioticele macrolide. Anumite antibiotice macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai citocromul P450 3A4 si potentialul de interactiune

intre aceste medicamente nu poate fi exclus in acest stadiu. Prin urmare, antibioticele macrolide nu trebuie utilizate in combinatie cu nimodipina (vezi pct. 4.4).

Azitromicina, desi face parte structural din clasa AB macrolide, nu este inhibata de CYP3A4.

Inhibitorii de proteaza anti-HIV (ex. ritonavir)

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interactiunea potentiala dintre nimodipina si inhibitorii de proteaza anti-HIV. Medicamentele din aceasta clasa au fost raportate a fi inhibitori puternici ai citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potentialul crescut si relevant clinic de crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina la administrarea concomitenta a acestor inhibitori de proteaza (vezi pct. 4.4).

Antimicotice azolice (ex. ketoconazol)

Nu au fost efectuate studii privind potentialele interactiuni dintre nimodipina si ketoconazol. Antimicoticele azolice sunt cunoscute ca inhibori ai citocromului P450 3A4, diverse interactiuni au fost raportate pentru alti blocanti ai canalelor de calciu dihidropiridinici. Prin urmare, atunci cand este administrat impreuna cu nimodipina pe cale orala, nu poate fi exclusa o crestere substantiala a biodisponibilitatii nimodipinei datorita scaderii metabolismului primului pasaj (vezi pct. 4.4).

Nefazodona

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a investiga interactiunea potentiala dintre nimodipina si nefazodona. Acest medicament antidepresiv a fost raportat ca fiind un inhibitor potent al citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu poate fi exclus potentialul crescut de crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina la administrarea concomitenta cu nefazodona.

Quinupristin/dalfopristin

Pe baza experientei existente cu nifedipina, un antagonist de calciu, adminsistrarea concomitenta cu quinupristin/dalfopristin poate duce la o crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina (vezi pct. 4.4).

Cimetidina

Administrarea concomitenta de cimetidina, un antagonist H2, poate duce la o crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina (vezi pct. 4.4).

Acid valproic

Administrarea concomitenta de acid valproic poate duce la o crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina (vezi pct. 4.4).

Actiunea nimodipinei asupra altor medicamente

Antihipertensive

Nimodipina poate accentua efectul de scadere a tensiunii arteriale a urmatoarelor medicamente:

diuretice,

beta-blocante,

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),

antagonisti A1,

blocanti ai canalelor de calciu,

alfa-blocante,

inhibitori PDE5,

alfa metil-dopa.

In cazul in care una dintre aceste combinatii nu poate fi evitata, este necesara o monitorizare atenta a pacientului.

Administrarea intravenoasa concomitenta cu beta-blocante poate conduce la potentarea efectului inotrop negativ, pana la decompensarea insuficientei cardiace.

Medicamente nefrotoxice

La pacientii cu functie renala deficitara sau la cei care primesc simultan medicatie nefrotoxica (aminoglicozide, cefalosporine, furosemid), functia renala trebuie monitorizata cu atentie si tratamentul trebuie oprit daca aceasta se deterioreaza.

Zidovudina

Studii efectuate la animale au aratat ca administrarea concomitenta de nimodipina cu zidovudina intravenos, produce o crestere a ASC a zidovudinei iar volumul de distributie si rata clearanceuluiau fost reduse semnificativ. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta inca, dar se stie ca profilul de siguranta al zidovudina este dependent de doza. Acest lucru trebuie avut in vedere cand se recomanda aceasta asociere.

Alte forme de interactiune

Sucul de grepfrut inhiba sistemul citocomului P450 3A4. Consumul concomitent de suc de grepfrut nu este recomandat deoarece inhiba metabolismul oxidativ al dihidropiridinelor si consecutiv poate genera o crestere a concentratiei plasmatice de nimodipina si o actiune prelungita datorita scaderii primului pasaj hepatic si eliminarii reduse.

Ca urmare, efectul de scadere a tensiunii arteriale poate fi crescut. Acest efect poate persista cel putin 4 zile dupa ultima ingestie de suc de grapefruit.

Prin urmare, consumul de grepfrut sau a sucului de grepfrut trebuie evitat in timpul administrarii nimodipinei.

Interactiuni infirmate

Un studiu, care a evaluat efectul a 90 mg nimodipina (divizat in mai multe doze) la pacientii varstnici tratati cu haloperidol nu a evidentiat nicio potentiala interactiune. Nu se stie daca acest studiu este relevant in cazul hemoragiei subarahnoidiene, deoarece dozele folosite in aceasta patologie sunt mult mai mari.

Administrarea concomitenta de nimodipina la pacientii care urmeaza tratament pe termen lung cu haloperidol nu a indicat niciun fel de interactiune potentiala.

Administrarea orala concomitenta de nimodipina cu diazepam, digoxin, glibenclamida, indometacin, ranitidina si warfarina nu a relevat niciun fel de interactiune potentiala.

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii clinice adecvate si bine controlate la gravide. In cazul in care este necesar ca nimodipina sa fie administrata in timpul sarcinii, trebuie evaluat raportul beneficii - risc potential, in functie de severitatea manifestarilor clinice.

Alaptarea

Nimodipina si metabolitii sai se secreta in laptele matern cu concentratii de acelasi ordin de marime ca si concentratiile plasmatice materne corespunzatoare. Nu se recomanda administrarea nimodipinei in timpul alaptarii.

Fertilitatea

In cazuri izolate de fertilizare in-vitro, utilizarea blocantelor canalelor de calciu a fost asociata cu o modificare biochimica reversibila la nivelul capului spermatozoizilor care are ca rezultat afectarea functiei spermatozoizilor. Relevanta acestei constatari in timpul tratamentului pe termen scurt este necunoscuta.

Condus auto 
In principiu, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata datorita posibilitatii aparitiei ametelilor.

Reactii adverse
Reactiile adverse bazate pe studii clinice cu nimodipina in tratamentul hemoragiilor subarahnoidiene de origine anevrismala (aSAH) conform categoriilor de frecventa CIOMS III (in studiile controlate cu placebo N = 703, studii placebo N = 692; studii necontrolate: nimodipina N = 2496; status: 31 august 2005) sunt enumerate mai jos.

Frecventa reactiilor adverse raportate in tratamentul cu nimodipina a deficientelor ischemice neurologice si hemoragiei subarahnoidiane sunt enumerate mai jos. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, rectiile adverse sunt clasificate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

In functie de frecventa se utilizeaza urmatoarea conventie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10),

mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000),

foarte rare (sub 1/10000), Tabel 1: Reactii adverse

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Supradozaj 
Simptomatologie

Simptomele supradozajului acut care pot anticipa instalarea acestuia sunt: scaderea semnificativa a tensiunii arteriale, tahicardie sau bradicardie si dureri abdominale si greata.

Abordare terapeutica

In caz de supradozaj acut, administrarea Nimotop comprimate filmate trebuie intrerupta imediat. Masurile de urgenta trebuie sa fie simptomatice. Lavajul gastric si administrarea de carbune activat trebuie considerate ca masuri terapeutice de urgenta in cazul in care substanta a fost adminstrata oral. In cazul in care exista o scadere marcata a tensiunii arteriale, dopamina sau noradrenalina pot fi adminstrate intravenos. Deoarece nu se cunoaste un antidot specific, tratamentul celorlalte manifestari clinice trebuie sa fie simptomatic, tinand cont de simptomele cele mai grave.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: blocante ale canalelor de calciu, dihidropiridine derivati, codul ATC: C08 CA06

Nimodipina este un blocant al canalelor de calciu apartinand 1,4-dihidropiridinelor. Contractia celulelor muschilor netezi este dependenta de ionii de calciu care intra in aceste celule in timpul depolarizarii sub forma de flux ionic lent transmembranar. Nimodipina inhiba influxul ionilor de calciu in aceste celule si, prin urmare, inhiba contractiile muschilor netezi vasculari. In experimentele efectuate la animale, nimodipina a avut un efect mai puternic asupra arterelor cerebrale decat asupra arterelor din restul corpului. Acest lucru se datoreaza, probabil, faptului ca este puternic lipofila, ceea ce ii permite sa traverseze bariera hematoencefalica: la pacientii cu hemoragie subarahnoidiana (HSA), la care se administreaza nimodipina in lichidul cefalorahidian, au fost detectate concentratii de pana la 12,5 ng nimodipina/ml.

Nimodipina are o actiune predominant vasodilatatoare cerebrala si antiischemica. Vasoconstrictiile determinate in vitro de diferite substante vasoactive (de exemplu, serotonina, prostaglandina si histamina) sau de sange si produsi de degradare ai sangelui pot fi prevenite sau pot sa dispara sub actiunea nimodipinei. De asemenea, nimodipina are proprietati neurofarmacologice si psihofarmacologice.

Studiile efectuate la pacientii cu tulburari acute ale fluxului sanguin cerebral au aratat ca nimodipina dilata vasele sanguine cerebrale si stimuleaza fluxul sanguin cerebral. Cresterea perfuziei cerebrale este, in general, mai mare in regiunile cerebrale afectate initial sau neperfuzate decat in regiunile sanatoase.

La pacientii cu hemoragie subarahnoidiana, afectarea neurologica ischemica si rata mortalitatii sunt semnificativ scazute de catre nimodipina.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, substanta activa nimodipina se absoarbe aproape complet. Substanta activa nemodificata si metabolitii sai rezultati dupa primul pasaj sunt detectati in plasma dupa 10-15 minute. La varstnici, dupa administrare orala in mai multe prize (3 x 30 mg/zi), concentratiile plasmatice maxime ale nimodipinei (Cmax) sunt cuprinse intre 7,3 - 43,2 ng nimodipina/ml, fiind atinse dupa 0,6 - 1,6 ore (tmax). La tineri, administrarea de doze de 30 mg nimodipina si 60 mg nimodipina determina concentratii plasmatice maxime medii ale nimodipinei de 16 ± 8 ng nimodipina/ml si, respectiv 31 ± 12 ng nimodipina/ml. Concentratia plasmatica maxima a nimodipinei si aria de sub curba cresc proportional cu doza, pana la cea mai mare doza testata (90 mg nimodipina).

Dupa administrarea in perfuzie continua de doze de 0,03 mg nimodipina/kg si ora, se ating concentratii plasmatice medii ale nimodipinei la starea de echilibru de 17,6 - 26,6 ng nimodipina/ml. Dupa administrarea intravenoasa in bolus, concentratiile plasmatice ale nimodipinei scad bifazic cu timpi de injumatatire plasmatica a nimodipinei de 5 - 10 minute si aproximativ 60 minute. Dupa administrarea intravenoasa, volumul de distributie (Vss, model bi-compartimental) este de 0,9-1,6 l/kg. Clearance-ul total sistemic al nimodipinei este 0,6 - 1,9 l/kg si ora.

Distributie si legarea de proteinele plasmatice

Nimodipina se leaga in proportie de 97-99% de proteinele plasmatice. In experimentele efectuate la animale, nimodipina marcata radioactiv [14C] a traversat bariera feto-placentara. Se pare ca o distributie similara exista si la om, dar nu sunt disponibile date experimentale. La sobolan, nimodipina si/sau metabolitii sai se excreta in laptele matern, atingand concentratii mai mari decat cele din plasma materna. Concentratiile substantei active in laptele matern uman au fost similare cu cele din plasma materna.

Dupa administrare orala si intravenoasa, nimodipina atinge in lichidul cefalorahidian concentratii de 0,5% din concentratiile plasmatice masurate ale nimodipinei. Acestea corespund aproximativ concentratiilor plasmatice libere ale nimodipinei.

Metabolizare, eliminare si excretie

Nimodipina se elimina prin metabolizare prin intermediul sistemului citocromului P450 3A4 in general prin dehidrogenarea inelului dihidropiridinic si prin clivajul oxidativ esteric. Alte cai metabolice importante sunt clivajul oxidativ esteric, hidroxilarea grupurilor 2-metil si 6-metil si glucuronidarea, ca reactie de conjugare. Cei trei metaboliti primari plasmatici nu au actiune terapeutica sau au actiune terapeutica reziduala nesemnificativa.

Nu se cunosc efectele inductoare sau de inhibitie asupra enzimelor hepatice. La om, metabolitii se excreta in proportie de 50% renal si 30% prin bila.

Farmacocinetica de eliminare este lineara.

Timpul de injumatatire plasmatica a nimodipinei este cuprins intre 1,1 si 1,7 ore. Timpul de injumatatire plasmatica terminal al nimodipinei cuprins intre 0,5 si 10 ore nu este important pentru stabilirea ritmului de administrare al medicamentului.

Fig.1: Curbele concentratiei plasmatice medii a nimodipinei dupa administrarea orala a 30 mg nimodipina (comprimat) si dupa administrarea in perfuzie intravenoasa a 0,015 mg nimodipina/kg, timp de 1 ora (n=24 voluntari varstnici).

Biodisponibilitate

Datorita unui prim pasaj hepatic semnificativ (85-95%), biodisponibilitatea absoluta este de 5 - 15%.

5.3. Date preclinice de siguranta 
Datele preclinice arata ca nu sunt riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor farmacologice conventionale asupra toxicitatii, genotoxicitatii, carcinogenicitatii si a studiilor privind efectele asupra fertilitatii la masculi si femele cu doza unica sau repetata. La femelele gestante de sobolan, administrarea dozei de 30 mg/kg si zi si de doze mai mari a inhibat cresterea, determinand hipotrofie fetala, iar dupa administarea de doze de 100 mg/kg si zi s-a constatat embrioletalitatea. Nu s-au evidentiat efecte teratogene. Studii de embriotoxicitate si teratogenitate efectuate la iepure, administrand oral doze de pana la 10 mg/kg si zi, nu au evidentiat efecte embriotoxice sau teratogene. Intr-un studiu pentru investigarea dezvoltarii perinatale si postnatale la sobolani, dupa administrarea de doze de 10 mg nimodipina/kg si zi si mai mari, s-a observat mortalitatea perinatala si postnatala crescuta si intarzierea cresterii. Aceste rezultate nu au fost confirmate in alte studii.

Proprietati toxicologice
Tabelul 02: Toxicitate acuta

Diferenta intre valorile DL50 dupa administrare orala si intravenoasa indica faptul ca dupa administrarea orala a unor doze mari sub forma de suspensie orala, absorbtia orala a substantei active este fie incompleta, fie intarziata. Dupa administrarea orala, au fost observate manifestari clinice intoxicatie doar la soarece si sobolan. Aceste manifestari clinice includ: cianoza usoara, motilitate redusa semnificativ si respiratie gafaitoare. Dupa administrare intravenoasa aceste simptome intoxicatie au fost observate la toate speciile studiate, aditional au fost observate si convulsii clonico-tonice.

Studii de toxicitate subacuta la 3 si 4 saptamani de administrare intravenoasa
La un grup de sobolani Wistar, 10 masculi si 10 femele s-a administrat nimodipina timp de 3 saptamani in doze de 0,06, 0,2 si 0,6 mg nimodipina/kg. Substanta a fost emulsificata intr-o solutie cremofora 10% si administrata intravenos in vena caudala. Toate animalele au supravietuit tratamentului fara sa prezinte nicio reactie adversa. Hemograma si sumarul de urina nu au aratat niciun efect toxic al nimodipinei pana la o doza de 0,6 mg nimodipina/kg. Dupa terminarea tratamentului, autopsiile efectuate la animalele utilizate in experiment au aratat ca, la sobolanul mascul, rinichii erau semnificativ mai grei.

Cu toate acestea, examinarea histopatologica a rinichilor, precum si a celorlalte organe, nu a evidentiat nicio modificare patologica. Toleranta locala la locul de punctie a fost buna. Fara a tine cont de diferentele intre sexe, se poate afirma ca in fiecare caz, doze de pana la 0,2 mg nimodipina/kg administrate intravenos in priza unica, timp de 3 saptamani, au fost bine tolerate, fara aparitia de efecte toxice.

La caine, a fost efectuat un studiu de toxicitate cu durata de 4 saptamani asupra tolerantei locale si sistemice dupa administrarea intravenoasa a nimodipinei. Substanta a fost administrata in doze de 0,02, 0,06 si 0,2 mg nimodipina intr-o solutie cu etanol si polietilenglicol 400. Examenele clinice si de laborator, precum si cele macroscopice si histologice nu au evidentiat nicio modificare determinata de substanta.

In alt studiu, la 2 masculi si 2 femele de caine, rasa Beagle s-au administrat in perfuzie intravenoasa 150 μg nimodipina/kg si ora, timp de 8 ore zilnic, de 7 ori pe saptamana pe o perioda de 4 saptamani. Substanta a fost diluata in solventul mentionat mai sus, ca inlocuitor al solutiei Ringer; la un grup de

control format din 4 animale s-a administrat solutia diluata in perfuzie. Nimodipina a fost bine tolerata, fara aparitia de reactii adverse. Intr-un al doilea studiu de toxicitate subacuta efectuat la caine, s-a administrat in perfuzie intravenoasa o doza de 1,2 mg nimodipina/kg si zi, timp de 8 ore zilnic (1,5 ml/kg si ora), 4 saptamani, ceea ce a determinat scaderi ale tensiunii arteriale si tahicardie dupa o ora de la administrarea perfuziei. Hemograma si testele biochimice, precum si sumarul de urina nu au evidentiat nicio modificare determinata de substanta testata. Examinarile macroscopice si histopatologice nu au evidentiat modificari patologice.

Studii de toxicitate subcronica
Intr-un studiu efectuat pe caini, administrareaa orala de doze de pana la 10 mg nimodipina/kg a cauzat scadere a greutatii corporale, a hematocritului, hemoglobinei si eritrocitelor, o crestere a frecventei cardiace, iar tensiunea arteriala a fost influentata de substanta activa.

Studii de toxicitate cronica
Intr-un studiu efectuat la sobolan, s-a administrat nimodipina amestecata in alimente, in doze de pana la 90 mg nimodipina/kg si zi, timp de 2 ani. Administrarea de doze de pana la 15 mg nimodipina/kg si zi a fost tolerata atat de masculi, cat si de femele, fara aparitia de modificari decelabile. Nu s-au evidentiat efecte carcinogene pentru nimodipina. Aceleasi doze de nimodipina amestecate cu hrana, au fost administrate la soarece timp de 21 luni. Nici in acest studiu nu s-a evidentiat potential carcinogen. Intr-un studiu cu durata de 1 an efectuat la caine, a fost investigata toleranta sistemica a unor doze de pana la 6,25 mg nimodipina/kg si zi. Administrarea de doze de pana la 2,5 mg nimodipina/kg nu a determinat reactii adverse, in timp ce dozele de 6,25 mg nimodipina/kg au determinat modificari electrocardiografice datorita tulburarilor fluxului sanguin miocardic.

Cu toate acestea, la animale, dupa administrarea acestor doze, nu s-au evidentiat modificari histopatologice ale cordului.

Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan
Dupa administrarea de doze de 30 mg nimodipina/kg si zi, functia de reproducere la sobolanul mascul si femela si la generatiile urmatoare nu a fost afectata.

Studii de embriotoxicitate
Dupa administrarea a 10 mg nimodipina/kg si zi la femela gestanta de sobolan in timpul embriogenezei, nu s-au evidentiat efecte toxice. Administrarea de doze de 30 mg nimodipina/kg si zi si de doze mai mari, a determinat intarzieri de crestere determinand hipotrofie fetala iar dupa administrarea de doze de 100 mg nimodipina/kg si zi un numar mai mare de embrioni au murit in uter. Nu s-au evidentiat efecte teratogene.

Studiile de embriotoxicitate efectuate la iepure administrand oral doze de pana la 10 mg nimodipina/kg si zi nu au evidentiat efecte teratogene sau embriotoxice.

Dezvoltarea perinatala si postnatala la sobolan
La sobolan, s-au efectuat studii pentru investigarea dezvoltarii perinatale si postnatale, utilizand doze de pana la 30 mg nimodipina/kg si zi. Intr-un studiu, dupa administrarea de doze de 10 mg nimodipina/kg si zi si mai mari, s-a observat o mortalitate perinatala si postnatala crescuta si intarziere a cresterii.

Aceste rezultate nu au fost confirmate in alte studii.

Studii de toxicitate speciale Studii de carcinogenitate
Intr-un studiu efectuat la sobolan, pe durata intregii vieti, s-au administrat 1800 ppm nimodipina (aproximativ 90 mg nimodipina/kg si zi) amestecata cu hrana, timp de 2 ani si nu s-a evidentiat potential carcinogen. In mod similar, intr-un studiu efectuat la soarece pe termen lung, s-au administrat oral 500 mg nimodipina/kg si zi, timp de 21 luni si nu s-a evidentiat niciun potential carcinogen.

Studii de mutagenitate
S-au efectuat studii extensive de mutagenitate cu nimodipina. Testele pentru evidentierea inductiei mutatiilor genice si cromozomiale au avut rezultate negative privind efectele mutagene.