Milurit 100mg, 60 comprimate, Egis Pharmaceutical

Indicatii
Adulti

Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dieta, incluzand hiperuricemia secundara de diverse origini si pentru complicatiile clinice ale hiperuricemiei, in special manifestate prin guta, nefropatie a uratilor si pentru dizolvarea si prevenirea formarii cristalelor de acid uric (calculi renali).

Tratamentul recurentei formarii de cristale mixte de oxalat de calciu asociate cu hiperuricozurie

simultana, daca consumul de lichide, dieta si alte masuri similare au esuat.

Copii si adolescenti :

Hiperuricemie secundara de diverse origini.

Nefropatie a acidului uric in timpul tratamentului pentru leucemie.

Afectiuni ereditare de deficienta enzimatica, sindrom Lesch-Nyhan (deficienta partiala sau totala de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza) si deficienta de adenin fosforiboziltransferaza.

Dozaj
Doze

Adulti
Tratamentul cu alopurinol trebuie initiat cu doze mici de exemplu 100 mg/zi pentru a reduce riscul reactiilor adverse si doza trebuie crescuta doar daca nivelul uratilor serici este nesatisfacator. In cazul in care functia renala este deficitara se recomanda precautie suplimentara (vezi Insuficienta renala).

Se recomanda urmatoarele scheme de dozaj:
100 mg pana la 200 mg pe zi in cazuri usoare,
300 mg pana la 600 mg in cazuri moderat-severe,
700 mg pana la 900 mg in cazurile grave.

Daca este necesara calcularea dozei pe baza greutatii corporale, trebuie utilizate 2-10 mg/kg corp/zi.

Copii si adolescenti (cu varsta sub 15 ani)
Doza recomandata este de 10 mg pana la 20 mg/kg corp/zi, pana la o doza maxima zilnica de 400 mg divizata in 3 doze. Utilizarea la copii este rar indicata, cu exceptia situatiilor de malignitate (in special in leucemie) si unele tulburari enzimatice cum este sindromul Lesch-Nyhan.

Varstnici:
Avand in vedere ca nu exista date specifice pentru aceasta categorie de pacienti trebuie utilizate cele mai mici doze care determina nivele satisfacatoare de urati serici. O atentie deosebita trebuie acordata la dozele administrate in cazul insuficientei renale si situatiilor de la pct. 4.4 (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala:
Avand in vedere ca alopurinolul si metabolitii sai sunt excretati pe cale renala, insuficienta functiei renale poate duce la retentia substantei active si/sau a metabolitilor sai cu prelungirea timpului de injumatatire plasmatica.
Urmatoarea schema poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor pentru insuficienta renala:

In cazul unei insuficiente renale severe, se recomanda administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la un interval mai mare de o zi.

Daca este posibila monitorizarea concentratiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustata la un nivel plasmatic de oxipurinol mai mic de 100 micromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinolul si metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa. La pacientii dializati de 2-3 ori pe saptamana trebuie luata in considerare o schema de dozaj alternativa cu administrarea de 300-400 mg alopurinol imediat dupa sedinta de dializa si nicio doza in perioada interimara.

La pacientii cu insuficienta renala, adminstrarea concomitenta de alopurinol si diuretice tiazidice trebuie sa se faca cu precautie deosebita. Trebuie administrata cea mai mica doza eficace de alopurinol, cu o monitorizare atenta a functiei renale (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica trebuie sa se utilizeze doze reduse. Se recomanda efectuarea periodica a testelor de functionalitate hepatica la initierea tratamentului.

Tratamentul afectiunilor de circulare mare a uratilor, de exemplu neoplasm, sindrom Lesch-Nyhan
Inainte de initierea terapiei citostatice se recomanda administrarea de Milurit pentru corectarea hiperuricemiei si/sau hiperuricozuriei existente. Este importanta asigurarea adecvata a hidratarii pentru a mentine o diureza optima si alcalinizarea urinii pentru a creste solubilitatea urinara a uratilor/acidului uric. Doza de Milurit trebuie sa fie la nivelul minim recomandat.

In nefropatia urica sau alte patologii care presupun o functie renala compromisa, tratamentul trebuie continuat asa cum este recomandat in Insuficienta renala.

Aceste masuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantina sau acid uric care pot complica tabloul clinic (vezi de asemenea pct. 4.5 si 4.8).

Monitorizare:
Pentru ajustarea dozelor este necesara monitorizarea la intervale stabilite a concentratiilor plasmatice de urati si concentratiilor urinare de urati/acid uric.

Schema de dozaj recomandata pentru reactiile cutanate
Administrarea alopurinolului trebuie imediat intrerupta daca apar reactii cutanate. Dupa ameliorare, in cazul unor reactii de intensitate usoara medicul dumneavoastra poate decide re-inceperea tratamentului cu alopurinol dar cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi) numai dupa evaluarea atenta a riscurilor. Doza poate fi apoi crescuta treptat sub o atenta monitorizare a reactiilor cutanate sau a altor reactii adverse posibile. Daca revin reactiile cutanate tranzitorii, alopurinolul trebuie intrerupt pentru totdeauna deoarece pot sa apara reactii grave de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Mod de administrare
Administrare orala.
Milurit poate fi administrat in doza unica zilnica dupa masa. Este in general bine tolerat, mai ales cand este administrat dupa masa. Daca doza zilnica este mai mare de 300 mg si apar probleme gastro-intestinale doza zilnica trebuie divizata.

Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Atentionari
Sindrom de hipersensibilitate, sindromul Stevens Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET)

Reactiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta in moduri diferite, incluzand exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut de asemenea ca DRESS) si SSJ/NET.

Aceste reactii sunt diagnosticate clinic si pe reprezentarea lor clinica se bazeaza luarea deciziilor. In cazul in care aceste reactii apar in orice moment in timpul tratamentului, alopurinolul trebuie intrerupt imediat. Re- inceperea tratamentului nu trebuie efectuata la pacientii cu sindrom de hipersensibilitate si SSJ/NET. Administrarea de corticosteroizi poatet fi benefica in depasirea reactiilor cutanate de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8- Tulburari ale sistemului imunitar si Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat).

Alela HLA-B*5801

Alela HLA-B*5801 a fost identificata ca fiind un factor de risc de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate si SSJ/NET la alopurinol. Frecventa prezentei alelei HLA-B*5801 variaza foarte mult functie de populatiile etnice: pana la 20% la populatia chineza HAN, 8-15% la populatia tailandeza, in jur de 12% la populatia coreana si 1-2% la indivizii de origine japoneza sau europeana. Inainte de inceperea tratamentului cu alopurinol trebuie luata in considerare efectuarea screening-ului pentru HLA-B*5801 la subgrupele de pacienti la care prevalenta acestor alele se presupune a fi ridicata. In plus prezenta afectiunilor renale cronice pot creste riscul la acesti pacienti. Daca testele individuale pentru alela HLA-B*5801 sunt pozitive, pentru subgrupele de pacienti de origine chineza HAN, tailandeza sau coreana inainte de initierea terapiei beneficiile tratamentului trebuie evaluate foarte atent si luate in considerare posibilele riscuri grave. Utilizarea genotiparii nu a fost stabilita la alte populatii de pacienti.

Daca un pacient este cunoscut a fi purtator de alela HLA-B*5801 (in special cei cu descendenta chineza HAN, tailandeza sau coreana) tratamentul cu alopurinol nu trebuie initiat decat daca nu exista alta alternativa terapeutica si beneficiile utilizarii depasesc potentialele riscuri. Este necesara o atentie sporita pentru semnele sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET si pacientii trebuie informati asupra intreruperii tratamentului imediat de la aparitia primelor simptome. SSJ/NET pot sa apara in continuare la pacientii care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B*5801, indiferent de originea lor etnica.

Insuficienta renala cronica

Pacientii cu insuficienta renala cronica si utilizarea concomitenta de diuretice sub tratament cu alopurinol pot prezenta risc crescut de a dezvolta reactii de hipersensibilitate, inclusiv SSJ/NET. Este necesara o monitorizare speciala pentru detectarea simptomelor de aparitie a sindromului de hipersensibilitate sau SSJ/NET si pacientul trebuie informat de necesitatea intreruperii tratamentului imediat ce apar primele simptome (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica sau renala

Doza de alopurinol trebuie redusa in cazul insuficientei hepatice sau renale (vezi pct. 4.2). Pacientii care primesc tratament antihipertensiv sau pentru insuficienta cardiaca, de exemplu diuretice sau inhibitori ai ECA pot avea concomitent o insuficienta renala si alopurinolul trebuie administrat cu precautie la aceasta categorie de pacienti.

Hiperuricemia asimptomatica

Hiperuricemia asimptomatica in sine nu este in general considerata ca indicatie terapeutica pentru tratamentul cu alopurinol. Aportul de fluide si modificarea dietei cu gestionarea cauzei care sta la baza acestui proces pot ameliora aceasta situatie.

Atacul acut de guta

Tratamentul cu alopurinol nu poate fi initiat in timpul unui atac de guta deoarece poate precipita aparitia de noi atacuri.

In stadiile incipiente ale tratamentului cu Milurit ca medicament uricozuric, acesta poate precipita un atac acut de artrita gutoasa. De aceea se recomanda administrarea profilactica de antiinflamatoare nesteroidiene, sau de colchicina cel putin 1 luna la initierea tratamentului. Pentru detalii privind dozele, precautii si atentionari trebuie consultata literatura de specialitate.

Daca apare un atac acut de guta in timpul tratamentului cu alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleasi doze, in plus se va administra concomitent un antiinflamator nesteroidian pentru a trata atacul de guta.

Azatioprina sau 6-mercaptopurina

Alopurinolul nu trebuie prescris la pacientii tratati cu azatioprina sau 6-mercaptopurina in afara de cazul in care doza acestor medicamente este redusa la 25% fata de doza normala prescrisa (vezi pct. 4.5).

Depozite de xantina

In cazul in care formarea uratilor este puternic crescuta (de exemplu in bolile maligne si tratamentul lor, sindromul Lesch-Nyhan), concentratia absoluta de xantina in urina poate rareori sa creasca astfel incat sa

determine formarea de depozite in tesuturi la nivelul tractului urinar. Acest risc poate fi micsorat printr-o hidratare adecvata pentru a obtine o diluare optima a urinii.

Impactul litiazei renale si al acidului uric

Tratamentul adecvat cu Milurit poate conduce la dizolvarea semnificativa a pietrelor renale de acid uric de la nivelul pelvisului, cu posibilitatea de a indeparta posibilul impact la nivel de ureter.

In cazul tratamentului pentru guta renala si a calculilor de acid uric, volumul urinar trebuie sa fie de cel putin 2 l pe zi si pH-ul urinei trebuie sa fie in limitele 6,4-6,8.

Hemocromatoza

Actiunea primara a alopurinolului in tratamentul gutei este de inhibare a enzimei xantin oxidaza. Xantin oxidaza poate fi implicata in reducerea si lichidarea depozitului hepatic de fer. In cateva studii facute pe rozatoare s-a constatat cresterea depozitului de fer la animalele tratate cu alopurinol in timp ce la altele nu s-a intamplat acest lucru. In cadrul unui studiu pe 28 voluntari sanatosi tratati cu alopurinol nu s-au observat schimbari ale depozitului de fer hepatic. Nu exista studii la om care sa demonstreze siguranta administrarii alopurinolului la pacienti cu hemocromatoza. Administrarea alopurinolului la pacienti cu hemocromatoza sau la rudele apropiate trebuie sa se faca cu precautie.

Afectiuni tiroidiene

In cadrul unui studiu extensie de lunga durata, deschis au fost observate cresteri ale valorilor TSH (mai mare de 5,5 micro UI/ml) la pacientii sub tratament de lunga durata cu alopurinol (5,8%). Este necesara precautie la paceintii care utilizeaza alopurinol si au functia tiroidiana afectata.

Fiecare comprimat Milurit 100 mg contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Milurit 100 mg comprimate si Milurit 300 mg comprimate contin sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
6-mercaptopurina si azatioprina

Azatioprina este metabolizata la 6-mercaptopurina care este inactivata de enzima xantin oxidaza. In momentul administrarii concomitente a 6-mercaptopurinei si azotioprinei cu Milurit trebuie administrata un sfert din doza recomandata de 6-mercaptopurina sau azotioprina deoarece este inhibata xantin oxidaza astfel prelungindu-se activitatea acestora. Concentratia plasmatica a acestor medicamente poate ajunge la nivele toxice daca doza nu este redusa.

Vidarabina (adenin arabinozida)

Dovezile existente sugereaza ca timpul de injumatatire al vidarabinei este crescut in prezenta alopurinolului. Cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent este necesara o atentie deosebita pentru a recunoaste efectele toxice.

Salicilatii si medicamente uricozurice

Oxipurinolul, metabolitul principal al alopurinolului terapeutic activ, este excretat pe cale renala similar uratilor. Prin urmare medicamentele cu actiune uricozurica cum este probenecidul sau salicilatii administrati in doze mari pot accelera eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate duce la scaderea activitatii terapeutice a comprimatelor de Milurit, dar semnificatia clinica trebuie evaluata individual.

Clorpropamida

Daca Milurit este administrat concomitent cu clorpropamida in cazul unei functii renale reduse, creste riscul de prelungire a hipoglicemiei deoarece alopurinolul si clorpropamida sunt competitori la nivelul tubilor renali.

Anticoagulantele cumarinice

S-a raportat o crestere a efectului warfarinei si a altor anticoagulante la administrarea concomitenta cu alopurinol, de aceea pacientii care utilizeaza anticoagulante trebuie atent monitorizati.

Fenitoina

Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatica a fenitoinei dar semnificatia clinica nu este inca cunoscuta.

Teofilina

A fost raportata inhibarea metabolizarii teofilinei. Mecanismul interactiunii ar putea fi explicat de implicarea xantin oxidazei in metabolizarea teofilinei la om. Nivelele teofilinei trebuie monitorizate atunci cand se initiaza tratamentul cu alopurinol sau la cresterea dozelor.

Ampicilina/amoxicilina

A fost raportata cresterea eruptiilor cutanate tranzitorii la pacientii care au utilizat ampicilina sau amoxicilina concomitent cu alopurinol comparativ cu pacientii care nu au utilizat aceasta asociere. Cauza acestei interactiuni nu a fost stabilita. Totusi se recomanda prescrierea unui medicament alternativ la ampicilina sau amoxicilina la pacientii care utilizeaza si alopurinol.

Citostatice (de exemplu ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretamina) Administrarea alopurinolului cu citostatice (de exemplu ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, halogenurile alchilate) a determinat aparitia discraziei sanguine mai frecvent decat in cazul administrarii acestor substante active singure.

De aceea trebuie monitorizata formula sanguina prin efectuarea testelor la intervale regulate de timp.

A fost raportata o consolidare a scaderii functiei maduvei osoase la pacientii cu boli neoplazice (altele decat leucemia) sub tratament cu ciclofosfamida sau alte medicamente citostatice si alopurinol. Totusi in cadrul unor studii controlate cu pacienti tratati cu ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina si/sau mecloroetamina (clormetin clorhidrat), alopurinolul nu pare a creste efectul toxic al acestor medicamente citotoxice.

Hidroxid de aluminiu

Administrarea concomitenta a hidroxidului de aluminiu cu alopurinol, poate determina scaderea efectului terapeutic al alopurinolului. Trebuie sa existe un interval de cel putin 3 ore intre administrarea celor doua medicamente.

Ciclosporina

Raportarile primite sugereaza o crestere a concentratiilor plasmatice ale ciclosporinei la tratamentul concomitent cu alopurinol. Trebuie luata in considerare o eventuala crestere a toxicitatii ciclosporinei daca este administrata concomitent cu alopurinol.

Didanosina

La voluntari sanatosi si la pacienti bolnavi SIDA care utilizeaza didanosina, Cmax plasmatica a acesteia si valorile ASC au fost dublate la administrarea concomitenta de alopurinol (300 mg pe zi) fara a influenta timpul de injumatatire. Administrarea concomitenta a acestor doua medicamente este in general contraindicata. Daca administrarea concomitenta este absolut obligatorie este necesara reducerea dozei de didanosina si monitorizarea stricta a pacientului.

Inhibitori ai ECA

Utilizarea concomitenta cu alopurinol este asociata cu un risc crescut de a dezvolta leucopenie, in special la pacientii cu insuficienta renala. De aceea, se recomanda precautie.

S-a raportat o crestere a riscului de hipersensibilitate atunci cand alopurinolul este administrat cu inhibitori ai ECA mai ales in cazul pacientilor cu insuficienta renala.

Administrarea concomitenta de alopurinol cu captopril poate creste riscul de reactii cutanate, mai ales in cazul unei insuficiente renale.

Diuretice

S-a raportat o interactiune intre alopurinol si furosemid ceea ce a condus la o crestere a concentratiei plasmatice de urati si oxipurinol.

S-a raportat o crestere a riscului de reactii adverse de sensibilitate la administrarea alopurinolului concomitent cu diuretice, in special tiazidice, mai ales la pacientii cu insuficienta renala.

Sarcina

Nu exista probe suficiente privind siguranta utilizarii Milurit la femei gravide, desi a fost utilizat timp indelungat aparent fara consecinte privind starea de sanatate (vezi pct. 5.3).

Se utilizeaza in sarcina doar in cazul in care nu exista alta alternativa terapeutica mai sigura si atunci cand boala in sine reprezinta un risc pentru mama sau fat.

Alaptarea

Alopurinolul si metabolitul sau activ oxipurinolul se excreta in laptele matern. Alopurinolul nu este recomandat in timpul alaptarii. S-a demonstrat existenta unei concentratii de 1,4 mg/l alopurinol si 53,7 mg/l oxipurinol in laptele matern la administrarea de alopurinol 300 mg/zi. Nu au fost observate efectele asupra copilului alaptat.

Condus auto
Deoarece au fost raportate reactii adverse cum sunt somnolenta, vertij si ataxie in timpul tratamentului cu alopurinol, pacientii trebuie sa fie precauti inainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activitati periculoase pana cand nu exista convingerea ca alopurinolul nu le afecteaza abilitatile necesare acestor activitati.

Reactii adverse
Pentru acest medicament nu exista documentatie clinica moderna care sa sustina determinarea frecventei reactiilor adverse. Frecventa reactiilor adverse poate varia dependent de doza administrata sau in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente.

Categoriile de frecvente atribuite reactiilor adverse sunt bazate pe estimari: pentru majoritatea acestora, nu exista date adecvate pentru calculul incidentei. Reactiile adverse atribuite alopurinolului au fost raportate rareori sau foarte rar in timpul supravegherii dupa punerea pe piata.

Clasificarea frecventei se bazeaza pe urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (1/10) ; Frecvente (1/100 si mai mic de 1/10) ;

Mai putin frecvente (1/1000 si 1/100) ; Rare (1/10000 si 1/1000) ;

Foarte rare (1/10000) ;

Cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse asociate administrarii alopurinolului sunt in general rare si minore. Incidenta acestora este mai ridicata in cazul prezentei insuficientei renale si/sau hepatice.

Tabel 1 Reactii adverse

1 Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoza si anemie aplastica, in special la pacientii cu insuficienta renala si/sau hepatica, sustinand necesitatea unei atentii deosebite la acest grup de pacienti (Vezi pct. 4.2 si 4.4).

2 Rareori au fost semnalate reactii de hipersensibilitate, incluzand reactii cutanate asociate cu exfoliere, pirexie, limfadenopatie, artralgie si/sau eozinofilie, incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si Necroliza Epidermica Toxica (NET) (vezi Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat). Vasculita secundara si reactiile tisulare asociate se pot manifesta clinic diferit incluzand hepatita, insuficienta renala, colangita acuta, calculi de xantina si extrem de rar convulsii. De asemenea extrem de rar a fost raportat si socul anafilactic. Daca apar asemenea reactii in orice moment al tratamentului cu alopurinol, acesta trebuie intrerupt imediat si definitiv.

A fost raportata aparitia unei tulburari de hipersensibilitate intarziata multi-organ (cunoscuta sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS), cu manifestari variabile: pirexie, eruptii cutanate tranzitorii, vasculita, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, anomalii ale testelor hepatice si sindromul disparitiei ductelor biliare intrahepatice (distrugerea si disparitia cailor biliare intrahepatice). Pot fi afectate si alte organe (de exemplu ficat, plamani, rinichi, pancreas, miocard si colon). Daca apar asemenea reactii in orice moment al tratamentului cu Milurit, acesta trebuie intrerupt imediat si definitiv.

Tratamentul nu trebuie reluat la pacientii cu sindrom de hipersensibilitate si SSJ/NET. Utilizarea corticosteroizilor poate fi recomandata pentru tratarea reactiilor de hipersensibilitate cutanata.

Daca apar reactii de sensibilitate generalizate, acestea au fost asociate cu tulburari renale si/sau hepatice mai ales in cazul unui sfarsit letal (vezi pct. 4.4).

3 Limfadenopatia angioimunoblastica a fost descrisa foarte rar ca urmare a unei biopsii in cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibila la intreruperea tratamentului cu alopurinol.

4 In cadrul unor studii clinice de inceput au fost raportate reactii ca greata si varsaturi. Rapoarte suplimentare au sugerat ca aceste reactii nu sunt semnificative si pot fi evitate prin administrarea alopurinolului dupa mese.

5 Disfunctia hepatica poate evolua fara alte semne de hipersensibilitate generalizata.

6 Reactiile cutanate sunt cele mai frecvente reactii de hipersensibilitate si pot sa apara oricand pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice si rar alterari exfoliative, ca in cazul sindromului Stevens-Johnson si necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Cel mai ridicat risc de aparitie a SSJ si NET, sau a altor reactii de hipersensibilitate grave, este in primele saptamani de tratament. Cele mai bune rezultate in abordarea acestor reactii este prin diagnosticarea precoce si intreruperea imediata a utilizarii oricarui medicament suspectat. Tratamentul cu Milurit trebuie oprit imediat daca apar astfel de reactii. Dupa ameliorare, in cazul unor reactii de intensitate usoara se poate reincepe tratamentul cu alopurinol cu doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi), doze care apoi pot fi crescute. Prezenta alelei HLA-B*5801 a fost asociata cu cresterea riscului de aparitie a sindromului de hipersensibilitate si

SSJ/NET. Daca reactiile cutanate reapar, administrarea alopurinolului trebuie intrerupta pentru totdeauna deoarece pot sa apara reactii de hipersensibilitate grave (vezi Tulburari ale sistemului imunitar). Daca SSJ/NET, sau alte reactii de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, nu reluati utilizarea alopurinolului datorita potentialului de reactii grave sau reactii cu sfarsit letal. Diagnosticul clinic de SSJ/NET si alte reactii de hipersensibilitate sta la baza deciziei terapeutice. Daca astfel de reactii apar in oricare moment al tratamentului, administrarea alopurinolului trebuie intrerupta imediat si definitiv.

7 Angioedemul a fost raportat singur sau in asociere cu semne si simptome de hipersensibilitate generalizata.

8 Pirexia a fost raportata ca atare sau insotita de semne si simptome de hipersensibilitate generalizata (vezi

Tulburari ale sistemului imunitar).

9In cadrul studiilor relevante, aparitia valorilor crescute ale hormonului tiroidian (TSH) nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au prezentat niveluri TSH care indicau un hipotiroidism subclinic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
A fost raportata ingestia de pana la 22,5 g alopurinol fara aparitia reactiilor adverse.

Simptome si semne cum sunt greata, varsaturile, diareea si ametelile au fost raportate la pacienti dupa administrarea a 20 g alopurinol. Pacientii au fost recuperati dupa administrarea unor masuri suportive.

Supradozajul masiv cu alopurinol poate conduce la inhibarea considerabila a activitatii xantin-oxidazei, care nu are drept consecinta decat afectarea medicatiei concomitente in special 6 mercatopurina si/sau azatioprina.

Tratament:

Nu se cunoaste un antidot specific.

Se recomanda o hidratare adecvata pentru a mentine o diureza optima care faciliteaza eliminarea alopurinolului si a metabolitilor sai. Se poate proceda la hemodializa daca este necesar.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antigutoase, medicamente care inhiba formarea de acid uric. Cod ATC: M04A A01.

Alopurinolul este un inhibitor al xantinoxidazei. Alopurinolul si principalul sau metabolit oxipurinolul scad nivelul plasmatic si urinar al acidului uric prin inhibarea xantinoxidazei, o enzima care catalizeaza oxidarea hipoxantinei in xantina si a xantinei in acid uric. In plus la inhibarea catabolismului purinei la unii pacientii cu hiperuricemie, inhibarea de novo a biosintezei purinei este scazuta prin inhibarea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei, prin mecanism de feedback. Alti metaboliti ai alopurinolului includ ribosid- alopurinol si ribosid-7 oxipurinol.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Alopurinolul este activ administrat pe cale orala si este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. In urma studiilor, alopurinolul a fost detectat in sange dupa 30-60 minute dupa administrare. Biodisponbilitatea sa estimata variaza intre 67% si 90%. Concentratia maxima plasmatica a alopurinolului este atinsa in general dupa aproximativ 1,5 ore dupa administrarea orala, dar scade rapid si este foarte putin detectabil dupa 6 ore. Nivelele plasmatice maxime ale oxipurinolului sunt atinse in general dupa 3-5 ore dupa administrarea orala si scad mult mai lent.

Distributie

Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice in cantitati neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenteaza semnificativ clearance-ul. Volumul de distributie aparent al alopurinolului este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugereaza o captare relativ extinsa la nivelul tesuturilor. Concentratia tisulara nu a fost raportata la oameni, dar este posibil ca alopurinolul si oxipurinolul sa fie prezenti in concentratii mari in ficat si mucoasa intestinala unde activitatea xantin oxidazei este mare.

Metabolizare

Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alti metaboliti ai alopurinolului includ alopurinol- ribosid si oxipurinol-7-ribosid.

Eliminare

Aproximativ 20% din doza administrata de alopurinol este eliminata prin fecale in mai putin de 48-72 ore. Eliminarea alopurinolului se face in principal prin conversia metabolica la oxipurinol de catre enzimele xantin-oxidaza si aldehid-oxidaza, si mai putin de 10% din substanta activa nemodificata este excretata in urina. Alopurinolul are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 0,5 pana la 1,5 ore.

Oxipurinolul are o actiune inhibitorie mai slaba asupra xantin-oxidazei decit alopurinolul, dar timpul de injumatatire plasmatic este mai mare. Estimarile la om variaza intre 13 si 30 de ore. In consecinta actiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se mentine timp de 24 ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacientii cu functie renala normala oxipurinolul este acumulat treptat pana la obtinerea concentratiei plasmatice la starea de echilibru. La acesti pacienti concentratiile plasmatice de oxipurinol sunt de 5-10 mg/l dupa administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi.

Oxipurinolul este eliminat sub forma nemodificata in urina, dar are un timp de injumatatire la eliminare lung, datorita reabsorbtiei tubulare. Valorile raportate ale timpului de injumatatire la eliminare variaza intre 13,6 ore si 29 ore. Variatiile in designul studiului si/sau clearance-ul creatininei la pacienti pot justifica discrepantele considerabile ale acestor valori.

Categorii speciale de pacienti Insuficienta renala

La pacientii cu functie renala afectata clearance-ul alopurinolului si oxipurinolului poate sa scada ceea ce duce la cresterea concentratiei plasmatice in cazul unui tratament de lunga durata. Pacientii cu insuficienta renala cu clearance-ul creatininei intre 10 si 20 ml/min, prezinta concentratii plasmatice de oxipurinol de aproximativ 30 mg/l dupa un tratament prelungit cu alopurinol 300 mg/zi. Aceste concentratii pot fi atinse la pacientii cu functie renala normala dupa administrarea unei doze de 600 mg alopurinol pe zi. In consecinta la pacientii cu insuficienta renala dozele de alopurinol trebuie reduse.

Farmacocinetica la pacientii varstnici

La pacientii varstnici farmacocinetica acestui medicament nu pare a fi modificata semnificativ, decat in situatia prezentei unei insuficiente renale (vezi Insuficienta renala).

Date preclinice de siguranta
Mutagenitate

Studii citogenetice in vitro au aratat ca alopurinolul nu induce aberatii cromozomiale la nivelul celulelor sanguine umane la concentratii pana la 100 microg/ml si in vivo la doze pana la 600 mg/zi pe o perioada de 40 luni.

Alopurinolul nu produce nitroso compusi si nu afecteaza transformarea limfocitelor in vitro.

Dovezile investigatiilor citologice si biochimice sugereaza ca alopurinolul nu are efecte de deteriorare a ADN in orice stagiu al ciclului celular si nu are efect mutagenic.

Carcinogenitate

In studiile pe soareci si sobolani nu au fost puse in evidenta probe de carcinogenitate dupa un tratament de 2 ani cu alopurinol.

Teratogenitate

In cadrul unui studiu pe soareci care au primit intraperitoneal doze de 50 mg sau 100 mg/kg pe zi in zilele 10 sau 13 de gestatie au rezultat anormalitati fetale. Totusi intr-un studiu similar pe sobolani care au primit 120 mg/kg pe zi in ziua 12 de gestatie nu au fost observate anormalitati. Studii extinse cu doze orale mari de alopurinol la soareci 100 mg/kg/zi, la sobolani pana la 200 mg/kg/zi si iepuri pana la 150 mg/kg/zi administrate in ziua 8 pana in ziua 16 de gestatie nu au produs efecte teratogene.

In cadrul unui studiu in vitro in care s-a utilizat glanda salivara fetala de la soarece in cultura pentru a detecta embriotoxicitatea a indicat faptul ca alopurinolul nu este de asteptat sa produca embriotoxicitate, in afara cazurilor in care s-a produs o toxicitate materna.