Memantina 10mg/ml, 50ml, Teva

Indicatii

Tratamentul pacientilor cu boala Alzheimer, de intensitate moderata pana la severa.

Dozaj

Tratamentul trebuie inceput si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dementei Alzheimer.

Doze

Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibila o persoana care ingrijeste pacientul si care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practica medicala in vigoare. Toleranta la tratament si doza de memantina trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat in primele trei luni de la inceperea tratamentului. In consecinta, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantina si toleranta pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, in conformitate cu ghidurile clinice in vigoare.

Tratamentul poate fi mentinut atat timp cat se poate evidentia un beneficiu terapeutic si pacientul tolereaza tratametul cu memantina. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand nu mai sunt dovezi ale prezentei unui efect terapeutic sau daca pacientul nu toleraza tratamentul.

Adulti

Ajustarea dozei

Doza zilnica maxima este de 20 mg o data pe zi. Pentru a reduce riscul de aparitie a reactiilor adverse, doza de intretinere se stabileste prin crestere progresiva cu cate 5 mg pe saptamana in primele 3 saptamani, dupa cum urmeaza:

Saptamana 1 (zilele 1-7) Pacientul trebuie sa ia zilnic 0,5 ml solutie (5 mg), timp de 7 zile. Saptamana 2 (zilele 8-14) Pacientul trebuie sa ia zilnic 1 ml solutie (10 mg), timp de 7 zile. Saptamana 3 (zilele 15-21) Pacientul trebuie sa ia zilnic 1,5 ml solutie (15 mg), timp de 7 zile. Din saptamana 4 Pacientul trebuie sa ia o data pe zi 2 ml solutie (20 mg), o data pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi (2 ml solutie), dupa cum a fost descris mai sus.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 30-49 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie de 10 mg (1 ml de solutie). Daca in cursul a cel putin 7 zile de tratament doza a fost bine tolerata, aceasta poate fi crescuta pana la 20 mg pe zi, in concordanta cu schema standard de stabilire a dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5-29 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie de 10 mg (1 ml de solutie).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (clasele Child-Pugh A si Child-Pugh B), nu este necesara ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Nu se recomanda administrarea memantinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Memantina Teva trebuie luat o data pe zi, in acelasi moment al zilei. Solutia poate fi luata cu sau fara alimente.

Solutia nu trebuie administrata din flacon direct in gura, dar poate fi masurata intr-o lingura sau intr-un pahar cu apa, utilizand seringa dozatoare.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Atentionari

Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a altor antagonisti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substante actioneaza pe acelasi sistem receptor ca memantina si, de aceea, reactiile adverse [mai ales cele legate de sistemul nervos central, (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesara monitorizarea atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la o dieta vegetariana sau ingestia masiva de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR) sau infectiilor tractului urinar severe induse de bacteria Proteus.

In majoritatea studiilor clinice, au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva decompensata (clasele III-IV NYHA) si hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile putine date despre aceste grupe de pacienti; pacientii cu aceste afectiuni trebuie monitorizati cu atentie.

Excipient

Sorbitol

Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continand sorbitol (sau fructoza) si aportul alimentar de sorbitol (sau fructoza) trebuie luate in considerare.

Continutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orala poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orala administrate concomitent.

Interactiuni

Din cauza efectelor farmacologice si mecanismului de actiune al memantinei, pot sa apara urmatoarele interactiuni:

Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot fi potentate in cazul tratamentului concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum este memantina. Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putand fi necesara o ajustare a dozelor.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei si amantadinei, din cauza riscului de psihoza farmacotoxica. Ambele substante sunt antagonisti ai NMDA, inruditi chimic. Aceasta afirmatie poate fi valabila si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, exista un raport de caz publicat despre riscul posibil in cazul administrarii concomitente de memantina si fenitoina.

Alte substante active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina, care utilizeaza acelasi sistem de transport renal cationic ca si amantadina, pot, de asemenea, interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.

Exista posibilitatea reducerii concentratiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci cand memantina se administreaza concomitent cu HCT sau orice alte medicamente care au in compozitie HCT.

In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului, la pacientii tratati concomitent cu warfarina s-au raportat cazuri izolate de crestere a valorilor testelor pentru timpul de protrombina raportat la timpul de protrombina de control (INR). Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, monitorizarea atenta a timpului de protrombina sau a INR este recomandata la pacientii tratati concomitent cu anticoagulante orale.

In studiile de farmacocinetica cu doza unica administrata la voluntari tineri sanatosi, nu au fost remarcate interactiuni relevante intre substantele active memantina si gliburida/metformina sau donezepil.

Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhiba CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

Sarcina

Sarcina

Cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide exista un numar limitat de date iar pentru anumite situatii nu exista date. Studiile la animale au evidentiat un potential de reducere a cresterii intrauterine in cazul expunerii la concentratii plasmatice identice sau usor mai mari decat cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca memantina este excretata in laptele matern, dar luand in considerare liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil sa se intample. Femeile care utilizeaza memantina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu se cunosc reactii adverse ale memantinei cu privire la fertilitatea femeii si a barbatului.

Condus auto
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, memantina are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, de aceea pacientii tratati ambulator trebuie avertizati sa fie deosebit de atenti.

Reactii adverse
In studiile clinice privind dementa de intensitate usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a administrat memantina si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse determinate de memantina nu a fost diferita fata de cea observata in cazul administrarii de placebo; reactiile adverse au fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata.

Reactiile adverse care au aparut cel mai frecvent, cu o incidenta mai mare in cadrul grupului caruia i s- a administrat memantina decat in cadrul grupului caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3% fata de 5,6%), cefalee (5,2% fata de 3,9%), constipatie (4,6% fata de 2,6%), somnolenta (3,4% fata de 2,2%) si hipertensiune arteriala (4,1% fata de 2,8%).

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice efectuate cu memantina si dupa punerea acesteia pe piata:

Reactiile adverse sunt grupate conform clasificarii MeDRA pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt prezentate in ordinea descrescatoare a graviditatii.

¹Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa. ²Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresia, idei suicidare si suicid. In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului aceste evenimente au fost raportate la pacientii tratati cu memantina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Este disponibila doar o experienta limitata provenind din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome

Utilizarea de doze relativ mari (200 mg si, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociata fie numai cu simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute pacientii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenta, vertij, stare de agitatie, agresivitate, halucinatii si tulburari de mers) si/sau simptome gastrointestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravietuit dupa ingerarea unei doze totale de 2000 mg memantina si a prezentat efecte asupra sistemului nervos central (coma timp de 10 zile si ulterior diplopie si agitatie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic si s-a efectuat plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Pacientul ingerase o doza de 400 mg memantina. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central, cum sunt stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierdere a constientei.

Tratament

In caz de supradozaj tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active trebuie utilizate dupa caz, de exemplu, lavaj gastric, administrare de carbune medicinal (intrerupere a posibilitatii recircularii entero-hepatice), acidifiere a urinei, diureza fortata.

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat in considerare tratament clinic simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice; alte medicamente pentru tratamentul dementei, codul ATC: N06DX01.

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la expresia simptomelor cat si la evolutia bolii in cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderata. Memantina moduleaza efectele tonice induse de concentratiile plasmatice crescute patologic ale glutamatului, care pot determina disfunctii neuronale.

Studii clinice

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienti cu boala Alzheimer de intensitate moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale, la mini testul pentru examinarea starii mentale (MMSE), de 3-14) au fost inclusi 252 pacienti tratati ambulator. Studiul a prezentat efectele benefice ale tratamentului cu memantina comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni (analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor CIBIC-plus: p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severa (SIB): p=0,002).

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer de intensitate usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienti. Pacientii carora li s-a administrat memantina au obtinut rezultate semnificativ statistic mai bune decat cei carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare principale finale: scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) si CIBIC- plus (p=0,004 la ultima evaluare inainte de parasirea studiului, in saptamana 24 (LOCF). Intr-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizati un numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer de intensitate usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23).

Intr-o analiza primara definita ca prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii, in saptamana 24.

O metaanaliza a pacientilor cu boala Alzheimer de intensitate moderata pana la severa (scoruri totale MMSE mai mic 20) din sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studiile efectuate la pacienti carora li se administreaza monoterapie si studiile efectuate la pacienti tratati cu o doza stabila de inhibitori ai acetilcolinesterazei) a aratat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu memantina in domeniile cognitiv, global si functional.

Cand au fost identificati pacienti care prezentau agravari concomitente in toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al memantinei in ceea ce priveste prevenirea agravarii bolii, pacientii carora li s-a administrat placebo si care au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei carora li s-a administrat memantina (21% fata de 11%, p mai mic de 0,0001).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins intre 3 si 8 ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori intre 70 si 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variatii interindividuale mari. In cazul administrarii unor doze de 5 mg pana la 30 mg pe zi s-a obtinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantina se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, aproximativ 80% din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata. La om, metabolitii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi memantina si 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate antagonista asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizarii prin intermediul citocromului P 450.

Intr-un studiu in care s-a administrat oral memantina marcata cu 14C, o valoare medie de 84% din doza administrata a fost recuperata in decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretata pe cale renala.

Eliminare

Memantina este eliminata monoexponential cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare t½ cuprins intre 60 si 100 ore. La voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min si 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secretie tubulara.

Calea renala implica si reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale cationilor. In cazul alcalinizarii urinei, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu un factor de 7-9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana sau poate fi determinata de ingestia unor doze mari de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric.

Liniaritate

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica liniara pentru doze cuprinse intre 10 mg si 40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie

La om, in cazul administrarii unei doze de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol in cortexul frontal.

Date preclinice de siguranta

In studiile de scurta durata efectuate la sobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice. Ataxia si alte semne preclinice au precedat vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la rozatoare si nici in cele efectuate la nerozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificari oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. Examinarile oftalmoscopice specifice efectuate in studiile clinice cu memantina nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, determinata de acumularea de memantina in lizozomi. Acest efect este cunoscut si pentru alte substante active cu proprietati cationice amfifile. Este posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice dupa efectuarea testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogena la sobolan si iepure, chiar in cazul utilizarii de doze maternotoxice, si nu s- au observat reactii adverse ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fetusului dupa expunerea la concentratii plasmatice identice sau putin mai mari decat cele atinse la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice.