Medrol 32mg, 20 comprimate, Pfizer

Indicatii
Afectiuni endocrine

• Insuficienta corticosuprarenaliana primara sau secundara;
• Terapia de prima intentie este hidrocortizon sau cortizon; acolo unde este cazul, pot fi folositi analogi sintetici in asociere cu mineralocorticoizi. La copii, suplimentarea cu mineralocorticoizi este de o deosebita importanta.
• Hiperplazie suprarenaliana congenitala;
• Tiroidita nesupurativa subacuta;
• Hipercalcemie asociata cu cancerul.
• Afectiuni non-endocrine

Boli reumatice

Medrol este indicat ca terapie adjuvanta pentru administrarea pe termen scurt (pentru controlul pacientului in timpul unui episod acut sau exacerbarea simptomelor) in:

• Artrita psoriazica;
• Artrita reumatoida, inclusiv artrita reumatoida juvenila (in cazuri selectionate pot fi necesare doze mici de intretinere);
• Spondilita anchilozanta;
• Bursita acuta si subacuta;
• Tenosinovita nespecifica acuta;
• Artrita gutoasa acuta;
• Osteoartrita post-traumatica;
• Sinovita din osteoartrita;

Epicondilita.

Colagenoze

Medrol este indicat in timpul unor exacerbari sau ca tratament de intretinere la cazuri selectionate de:

• Lupus eritematos sistemic;
• Dermatomiozita sistemica (polimiozita);
• Cardita reumatismala acuta;
• Polimialgia reumatica;
• Arterita cu celule gigante.
• Boli dermatologice
• Pemfigus;
• Dermatita buloasa herpetiforma;
• Eritem multiform sever (sindrom Stevens-Johnson);
• Dermatita exfoliativa;
• Micozis fungoid;
• Psoriazis sever;
• Dermatita seboreica severa.

Stari alergice

Medrol este indicat in controlul starilor alergice severe sau incapacitante care nu raspund la tratamentul conventional cum ar fi:

• Rinita alergica sezoniera sau perena;
• Boala serului;
• Astm bronsic;
• Reactii de hipersensibilizare la medicamente;
• Dermatita de contact;
• Dermatita atopica.
• Boli oftalmologice
• Medrol este indicat in procesele inflamatorii si alergice severe acute si cronice care implica ochiul si anexele sale, cum sunt:
• Ulceratii marginale corneene alergice;
• Herpes zoster oftalmic (vezi pct. 4.4);
• Inflamatia segmentului anterior;
• Coroidita si uveita posterioara difuza;
• Oftalmie simpatica;
• Conjunctivita alergica;
• Keratita;
• Chorioretinita;
• Nevrita optica;
• Irita si iridociclita.
• Boli respiratorii
• Sarcoidoza simptomatica;
• Sindrom Loeffler care nu poate fi controlat cu alte mijloace terapeutice;
• Tuberculoza pulmonara fulminanta sau diseminata – se foloseste concomitent cu tratamentul antituberculos corespunzator;
• Pneumonita de aspiratie;
• Berilioza.
• Afectiuni hematologice
• Purpura trombocitopenica idiopatica la adulti;
• Trombocitopenie secundara la adulti;
• Anemie hemolitica dobandita (autoimuna);
• Eritroblastopenie (anemie RBC);
• Anemie hipoplastica congenitala (eritroida).

Boli neoplazice 

Medrol este indicat in tratamentul paliativ al:

• Leucemiilor si limfoamelor la adulti;
• Leucemia acuta la copil.
• Stari edematoase
• Pentru a induce diureza sau remisiunea proteinuriei in sindromul nefrotic fara uremie, cel idiopatic si cel datorat lupusului eritematos.

Boli gastrointestinale

Medrol este indicat pentru stabilizarea pacientului in timpul unor perioade critice ale bolii in:

• Colita ulcerativa;
• Enterita regionala.
• Sistemul nervos
• Exacerbarile acute din scleroza multipla;
• Controlul edemului asociat cu tumorile cerebrale.

Alte indicatii

In meningita tuberculoasa cu bloc subarahnoidian sau iminenta de blocaj, Medrol se foloseste concomitent cu chimioterapia antituberculoasa adecvata;

Medrol este indicat in trichineloza cu implicare neurologica sau miocardica.

Transplant de organe

Dozaj
Comprimatele de Medrol 4 mg sunt indicate pentru tratamentul copiilor cu varsta mai mare de 6 ani si adultilor.

Comprimatele de Medrol 32 mg sunt indicate doar pentru tratamentul adultilor.

Doza initiala de comprimate de metilprednisolon poate varia in functie de boala care este tratata. In cazurile cu severitate redusa, dozele mai mici vor fi in general suficiente, in timp ce la anumiti pacienti pot fi necesare doze initiale mai mari.

Situatiile clinice in care se pot indica doze mari includ scleroza multipla (200 mg pe zi), edemul cerebral (200-1000 mg pe zi) si transplantul de organ (pana la 7 mg/kg si zi).

Daca dupa o perioada de timp rezonabila nu apare un raspuns clinic satisfacator, administrarea comprimatelor de metilprednisolon trebuie intrerupta si pacientului i se va prescrie un alt tratament corespunzator.

Daca medicamentul trebuie intrerupt dupa o perioada lunga de timp, se recomanda retragerea lui graduala mai degraba decat brusca.

Dupa ce s-a constatat aparitia unui raspuns favorabil, doza de intretinere adecvata trebuie determinata prin descresterea dozei initiale in trepte mici, la intervale corespunzatoare de timp, pana la cea mai mica doza care mentine un raspuns clinic adecvat.

Trebuie tinut cont ca este necesara monitorizarea constanta a dozei de medicament.

Printre situatiile care pot necesita ajustarea dozelor se numara modificarile status-ului clinic

consecutiv remisiunilor sau exacerbarilor bolii, responsivitatea individuala a fiecarui pacient si efectul expunerii pacientului la situatii stresante care nu sunt legate direct de boala tratata; in aceasta ultima situatie poate fi necesara cresterea dozei de comprimate de metilprednisolon pentru o perioada de timp, corespunzatoare starii pacientului.

Trebuie subliniat ca dozele necesare sunt variabile si necesita individualizare in functie de boala tratata si de raspunsul pacientului la tratament.

Tratamentul la doua zile (tratament alternant)

Tratamentul la doua zile este un regim de dozare a corticosteroizilor in care doza dubla zilnica de corticosteroid se administreaza dimineata, o data la doua zile. Scopul acestui mod de tratament este de a oferi unui pacient care are nevoie de tratament pe termen lung, efectele benefice ale corticosteroizilor, minimalizand in acelasi timp anumite efecte indezirabile, cum sunt inhibarea axului hipofizo-suprarenalian, starea cushingoida, simptomele de sevraj la corticoizi si supresia cresterii la copii.

Contraindicatii

• hipersensibilitate la metilprednisolon sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1;
• orice stare infectioasa, cu exceptia celor care constituie indicatii speciale;
• viroze evolutive, mai ales hepatite, varicela, herpes,zona zoster;
• psihoze insuficient controlate prin tratament;
• administrare de vaccinuri cu germeni vii;
• infectii fungice sistemice;
• copii cu varsta sub 6 ani.

Este contraindicata administrarea vaccinurilor vii sau atenuate la pacientii care primesc corticosteroizi in doze imunosupresive.

Atentionari
Efecte imunosupresive/Susceptibilitate crescuta la infectii
Corticosteroizii pot creste susceptibilitatea la infectii, pot masca anumite semne de infectie, iar in timpul tratamentului pot aparea infectii noi. Folosirea corticosteroizilor se poate asocia cu o rezistenta scazuta si incapacitatea de a limita infectia.

Legat de folosirea corticosteroizilor singuri sau in asociere cu alti agenti imunosupresori care afecteaza imunitatea celulara, umorala sau functia neutrofilelor, pot aparea infectii cu orice germen patogen, inclusiv virale, bacteriene, fungice, cu protozoare sau helminti, localizate oriunde in corp.

Aceste infectii pot fi usoare, dar uneori apar cazuri severe, chiar fatale. Cu cat dozele de corticosteroizi folosite sunt mai mari, cu atat posibilitatea aparitiei complicatiilor infectioase este mai mare.

Persoanele care urmeaza tratamente cu medicamente care suprima sistemul imunitar sunt mai susceptibile la infectii decat indivizii sanatosi. Spre exemplu, varicela si rujeola pot avea o evolutie mai severa sau chiar fatala la copiii fara imunitate sau la adulti ce urmeaza tratamente cu corticosteroizi.

La pacientii care primesc doze imunosupresoare de corticosteroizi se pot administra vaccinuri moarte sau inactivate, raspunsul la ele putand fi totusi diminuat.

Procedurile de imunizare indicate pot fi efectuate la pacientii care primesc doze non-imunosupresive de corticosteroizi.

Folosirea corticosteroizilor in tuberculoza activa trebuie limitata la cazurile de tuberculoza fulminanta sau diseminata, unde corticosteroizii sunt folositi pentru controlul bolii in asociere cu un regim de tratament antituberculos adecvat.

In cazul in care corticosteroizii sunt indicati la pacientii cu tuberculoza latenta sau reactivitate la tuberculina, este necesara observarea atenta, deoarece se poate produce reactivarea bolii. In timpul terapiei pe termen lung cu corticosteroizi, acesti pacienti trebuie sa primeasca chimioprofilaxie.

La pacientii care primesc tratament cu corticosteroizi s-a raportat aparitia sarcomului Kaposi. Intreruperea tratamentului poate duce la remisiune clinica.

Rolul corticosteroizilor in socul septic a fost controversat, studiile initiale indicand atat efecte benefice, cat si daunatoare. Mai recent, s-a considerat ca terapia adjuvanta cu corticosteroizi este benefica la pacienti cu soc septic dovedit care prezinta insuficienta suprarenala. Totusi, utilizarea lor curenta in soc septic nu este recomandata, aceasta nefiind sustinuta nici de concluziile unei evaluari sistematice asupra terapiei de scurta durata cu doze crescute de corticosteroizi. Cu toate acestea, rezultatele unor meta-analize si a unei evaluari sugereaza ca terapiile mai lungi (5-11 zile) cu corticosteroizi in doze mici pot reduce mortalitatea, in special la pacientii cu soc septic ce necesita tratament vasoconstrictor.

Tulburari ale sistemului imunitar
Pot aparea reactii alergice (de exemplu angioedem).

Datorita faptului ca au fost raportate cazuri rare de reactii cutanate si anafilactice/anafilactoide la pacientii aflati in tratament cu corticosteroizi, trebuie adoptate masurile de precautie necesare inainte de administrare, in special daca pacientul are antecedente de alergie la medicamente.

Tulburari endocrine
La pacientii care iau tratament cu corticosteroizi si sunt supusi unui stres neobisnuit sunt indicate doze crescute de corticosteroizi cu actiune rapida inaintea, in timpul si dupa situatia stresanta.

Administrarea corticosteroizilor in doze farmacologice pe perioade prelungite poate determina supresia axului hipotalamic-pituitar-adrenal (HPA) (insuficienta adrenocorticala secundara). Gradul si durata insuficientei adrenocorticale produse este variabila in randul pacientilor si depinde de doza, frecventa, momentul administrarii si durata terapiei cu glucocorticoizi. Acest efect poate fi minimizat utilizand tratamentul alternant (vezi pct. 4.2).

De asemenea, insuficienta adrenala acuta ce conduce la deces poate aparea daca terapia cu glucocorticoizi este intrerupta brusc.

Insuficienta corticosuprarenaliana indusa medicamentos poate fi minimalizata prin reducerea gradata a dozei. Acest tip de insuficienta relativa poate persista timp de luni de zile dupa intreruperea tratamentului; de aceea, in orice situatie de stress care apare in aceasta perioada trebuie reinstituita terapia hormonala.

Un sindrom de „sevraj steroidic”, aparent fara legatura cu insuficienta adrenocorticala, poate, de asemenea, sa apara la intreruperea brusca a glucocorticoizilor. Acest sindrom include simptome precum: anorexie, greata, varsaturi, letargie, cefalee, febra, dureri articulare, descuamare, mialgie, pierdere in greutate, si/sau hipotensiune. Se considera ca aceaste efecte apar datorita modificarii bruste a concentratiei de glucocorticoid decat datorita concentratiei scazute de corticosteroid.

Utilizarea glucocorticoizilor la pacientii cu boala Cushing trebuie evitata deoarece glucocorticoizii pot produce sau agrava boala Cushing.

La pacientii cu hipotiroidism efectul corticosteroizilor este crescut.

Tulburari metabolice si nutritie
Corticosteroizii, incluzand metilprednisolon, pot creste glicemia, pot agrava un diabet preexistent si pot crea predispozitie la diabet zaharat pentru pacientii ce urmeaza un tratament de lunga durata cu corticosteroizi.

Tulburari psihice
In cazul folosirii corticosteroizilor pot aparea tulburari psihice care variaza de la euforie, insomnie, schimbari de dispozitie, modificari de personalitate si depresie severa, la manifestari psihotice clinic evidente. De asemenea, instabilitatea emotionala sau tendintele psihotice existente pot fi agravate de corticosteroizi.

La administrarea sistemica de steroizi pot aparea reactii adverse potential grave de natura psihica (vezi pct. 4.8). De obicei simptomele debuteaza in cateva zile sau saptamani de la initierea tratamentului.

Majoriatea reactiilor dispar fie la micsorarea dozei sau la retragerea medicamentului, desi poate fi necesar tratament specific. Au fost raportate efecte psihologice la retragerea corticosteroizilor; frecventa este necunoscuta. Pacientii/persoanele ingrijitoare trebuie incurajate sa se adreseze medicului daca pacientul manifesta simptome psihologice, in mod special daca se suspecteaza

instalarea unei starii depresive sau a ideatiei suicidare. Pacientii/persoanele ingrijitoare trebuie sa fie atenti la posibile tulburari psihice care pot aparea in timpul sau imediat dupa scaderea dozei sau intreruperea steroizilor sistemici.

Tulburari ale sistemului nervos
Corticosteroizii trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu tulburari convulsive. Corticosteroizii trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu miastenie gravis.

Desi studiile clinice controlate au demonstrat eficacitatea corticosteroizilor in accelerarea rezolutiei exacerbarilor acute in scleroza multipla, nu arata ca tratamentul cu corticosteroizi ar afecta rezultatul final sau istoria naturala a bolii. Studiile demonstreaza ca sunt necesare doze relativ crescute de corticosteroizi pentru a avea un efect semnificativ (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de lipomatoza epidurala la pacientii aflati in tratament cu corticosteroizi, in special pe termen lung cu doze crescute.

Corticosteroizii trebuie folositi cu precautie in:

• infarct miocardic recent, predispozitie la tromboze;
• epilepsie, migrena;
• hipertiroidism;

Tulburari oculare
Corticosteroizii trebuie folositi cu precautie la pacientii cu herpes simplex ocular, deoarece pot induce perforatie corneana.

Utilizarea prelungita a corticosteroizilor poate produce cataracta subcapsulara posterioara si cataracta nucleara (in special la copii), exoftalmie, presiune intraoculara crescuta, care pot determina glaucom cu posibila distrugere a nervilor optici. Riscul de instalare a infectiilor secundare de origine fungica sau virala la nivelul ochiului este crescut la pacientii care primesc glucocorticoizi.

Tratamentul cu corticosteroizi a fost asociat cu corioretinopatie, care ar putea determina dezlipire de retina.

Tulburari de vedere
Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include

cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.

Tulburari cardiace
In cazul tratamentului indelungat cu corticosteroizi si a utilizarii unor doze crescute, reactiile adverse ale glucocorticoizilor asupra sistemului cardiovascular, precum dislipidemia si hipertensiunea, pot predispune pacientii tratati cu factori de risc cardiovascular preexistenti la efecte cardiovasculare suplimentare. In consecinta, corticosteroizii trebuie utilizati judicios la acesti pacienti, fiind necesara atentie la modificarea gradelor de risc si monitorizare cardiaca suplimentara. Dozele mici si tratamentul in zile alternative pot reduce incidenta complicatiilor tratamentului cu corticosteroizi.

In caz de insuficienta cardiaca congestiva, corticosteroizii sistemici trebuie utilizati cu precautie si doar daca este strict necesar.

Tulburari vasculare
S-a raportat aparitia trombozei, incluzand tromboembolie venoasa, in asociere cu corticosteroizi. In consecinta, corticosteroizii trebuie sa fie administrati cu precautie la pacientii care prezinta sau cu predispozitie pentru tulburari tromboembolice.

Corticosteroizii trebuie utilizati cu precautie la pacientii hipertensivi.

Tulburari gastro-intestinale
Dozele crescute de corticosteroizi pot duce la aparitia pancreatitei acute.

Nu exista un consens de pareri in ce masura corticosteroizii in sine sunt raspunzatori de aparitia ulcerelor peptice intalnite in timpul tratamentului; totusi, tratamentul cu glucocorticoizi poate masca simptomele ulcerului peptic, astfel incat perforatia si hemoragia se pot produce fara durere semnificativa. Tratamentul cu glucocorticoizi poate masca peritonita sau alte semne sau simptome asociate tulburarilor gastrointestinale, precum perforatia, ocluzia intestinala sau pancreatita. In cazul administrarii concomitente de AINS, riscul de aparitie a ulcerelor gastrointestinale este crescut.

Corticosteroizii trebuie utilizati cu precautie in colita ulcerativa nespecifica daca exista o probabilitate de amenintare cu perforatie, abces sau alte infectie piogenica, diverticulita, anastomoze intestinale noi sau ulcer peptic activ sau latent.

Tulburari hepatobiliare
S-au raportat cazuri rare de tulburari hepatobiliare, in majoritatea cazurilor reversibile dupa intreruperea tratamentului. Prin urmare, este necesara monitorizarea corespunzatoare.

Tulburari musculo-scheletice
La utilizarea unor doze crescute de corticosteroizi a fost raportata miopatie acuta, cel mai frecvent la pacienti cu afectiuni de transmisie neuromusculara (de exemplu, miastenia gravis) sau la pacientii care urmeaza tratament concomitent cu anticolinergice, precum medicamente blocante neuromusculare (de exemplu, pancuronium). Aceasta miopatie acuta este generalizata, poate afecta muschii oculari si respiratori si poate determina quadripareza. Pot aparea cresteri ale creatinkinazei. Ameliorarea sau recuperarea clinica dupa incetarea administrarii corticosteroizilor poate dura de la saptamani pana la ani.

Osteoporoza este o reactie adversa frecventa dar rareori indentificata asociata utilizarii pe termen lung a corticosteroizilor in doze crescute.

Tulburari renale si ale cailor urinare
Se recomanda precautie la pacientii cu scleroza sistemica, din cauza cresterii riscului de aparitie a crizei sclerodermice renale dupa administrare de corticosteroizi, incluzand metilprednisolon.

Corticosteroizii trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu insuficienta renala.

Investigatii
Doze medii sau mari de hidrocortizon sau cortizon pot determina cresterea presiunii arteriale, retentia de sare si apa si cresterea excretiei potasiului. Aceste efecte apar mai rar cand se folosesc derivatii sintetici, cu exceptia cazurilor cand acestia se folosesc in doze mari. Poate fi necesara dieta hiposodata si suplimentarea alimentatiei cu potasiu. Toti corticosteroizii cresc excretia calciului.

Leziuni, intoxicatii si complicatii procedurale
Corticosteroizii cu administrare sistemica nu sunt indicati si, prin urmare, nu trebuie sa fie utilizati pentru tratamentul leziunilor traumatice cerebrale: un studiu multicentric a evidentiat un nivel ridicat al mortalitatii la 2 saptamani si 6 luni dupa leziune, la pacientii carora li s-a administrat metilprednisolon succinat de sodiu comparativ cu placebo. Nu a fost stabilita o asociere cauzala cu tratamentul cu metilprednisolon succinat de sodiu.

Alte informatii
Deoarece complicatiile tratamentului cu glucocorticoizi sunt dependente de doza si de durata tratamentului, pentru fiecare caz trebuie luata o decizie pe baza raportului risc/beneficiu, privitoare la doza, durata tratamentului si la tipul regimului terapeutic (zilnic sau intermitent).

Pentru a controla boala tratata trebuie folosite cele mai mici doze posibile de corticosteroizi si atunci cand este posibil, reducerea dozei trebuie facuta gradat.

Acidul acetilsalicilic si alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene trebuie utilizate cu precautie impreuna cu corticosteroizii.

Dupa administrarea sistemica a corticosteroizilor a fost raportata aparitia crizei din feocromocitom, care poate fi fatala. Corticosteroizii trebuie administrati la pacientii cunoscuti sau suspectati de feocromocitom numai dupa o evaluare adecvata a raportului riscuri/beneficii.

Sportivii trebuie avertizati ca produsul poate produce o reactie pozitiva la testele antidoping.

Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Deoarece contine zaharoza pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Copii si adolescenti
Cresterea si dezvoltarea sugarilor si copiilor aflati sub tratament prelungit cu corticosteroizi trebuie monitorizata atent.

Cresterea poate fi inhibata la copiii care primesc tratament cu glucocorticoizi pe termen lung, zilnic, cu doze divizate; folosirea unui astfel de regim trebuie restrictionata la cazurile cele mai urgente.

Tratamentul cu glucocorticoizi la doua zile de obicei evita sau minimalizeaza acest efect secundar. (vezi pct. 4.2).

Sugarii si copiii aflati in tratament corticosteroid pe termen lung au un risc deosebit de crestere a presiunii intracraniene.

Dozele mari de corticosteroizi pot produce pancreatita la copii.

Interactiuni
Metilprednisolonul este substrat pentru citocromul P450 (CYP) si este majoritar metabolizat de enzyma CYP3A4. La adulti, CYP3A4 este enzima dominanta din cea mai abundenta subfamilie CYP de la nivel hepatic. Aceasta catalizeaza 6-beta-hidroxilarea steroizilor, Faza I metabolica, o etapa esentiala atat pentru corticosteroizii endogeni cat si sintetici. Multi alti compusi sunt de asemenea substraturi pentru CYP3A4, iar pentru unii dintre acestia (precum si alte medicamente) s-a demonstrat ca altereaza metabolismul glucocorticoizilor prin inductia (upreglarea) sau inihibitia enzimei CYP3A4.

INHIBITORII CYP3A4 – Medicamentele care inhiba activitatea CYP3A4, in general scad clearance- ul hepatic si cresc concentratia plasmatica a medicamentelor care sunt substraturi pentru CYP3A4, precum metilprednisolonul. In prezenta unui inhibitor CYP3A4, poate fi necesara ajustarea dozei de metilprednisolon pentru a evita toxicitatea steroidica.

INDUCTORI CYP3A4 – Medicamente care induc activitatea CYP3A4, in general cresc clearance-ul hepatic, determinand concentratii plasmatice scazute pentru medicamentele care sunt substraturi pentru CYP3A4. La coadministrare poate fi necesara cresterea dozei de metilprednisolon pentru a atinge rezultatul dorit.

SUBSTRATURILE CYP3A4 – In prezenta unui alt substrat CYP4A4, clearance-ul hepatic al metilprednisolonului poate fi afectat, fiind necesara ajustarea corespunzatoare a dozei. Este posibil ca reactiile adverse asociate utilizarii individuale a fiecarui medicament sa aiba o probabilitate de aparitie crescuta la coadministrare.

ALTE EFECTE DECAT CELE MEDIATE CYP3A4 – Alte interactiuni si efecte care apar la administrarea metilprednisolon sunt descrise in Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1 contine o lista a celor mai frecvente si/sau clinic importante interactiuni medicamentoase sau efecte ale metilprednisolon si descrierea acestora.

Tabel 1. Interactiuni/efecte importante ale medicamentelor sau substantelor active la asocierea cu metilpredinisolon

• ITRACONAZOL
• KETOCONAZOL

Inhibitorii de proteaza, precum indinavir si ritonavir, pot creste concentratiile plasmatice ale corticosteroizilor.

Corticosteroizii pot induce metabolismul inhibitorilor de proteaza HIV, determinand concentratii plasmatice reduse.

La administrarea concomitenta a metilprednisolonlui cu aparitia convulsiilor a fost raportata in asociere cu folosirea concomitenta a metilprednisolonului si ciclosporinei.

• CICLOFOSFAMIDA
• TACROLIMUS
• CLARITROMICINA
• ERITROMICINA

Incidenta hemoragiilor gastrointestinale si a ulceratiilor poate creste la administrarea concomitenta de corticosteroizii cu medicamente AINS.

Metilprednisolonul poate creste clearance-ul acidului

In plus fata de cele mentionate anterior, urmatoarele asocieri nu sunt recomandate:

Astemizol, bepridil, eritromicina intravenos, halofantrina, pentamidina, sparfloxacina, sultoprida, terfenadina, vincamina datorita riscului crescut de torsada a varfurilor in cazul asocierii cu glucocorticoizi.

Anticolinergice: atropina si alte medicamente anticolinergice pot creste presiunea intraoculara, iar asocierea cu glucocorticoizii mareste riscul de glaucom.

Antidiabetice: glicemia va fi monitorizata cand se asociaza insulina sau antidiabeticele orale. Poate fi necesara ajustarea dozei de antidiabetice.

Antihipertensive: actiunea antihipertensiva este partial scazuta de efectul de retentie hidro-salina al glucocorticoizilor.

Diureticele: va fi monitorizata potasemia, uneori fiind necesara suplimentarea aportului de potasiu.

Vaccinuri: eficienta vaccinurilor cu germeni morti poate fi redusa.

Imunosupresoare: datorita efectului sinergic cu metotrexatul, se recomanda reducerea dozei de metilprednisolon.

Digitalice: metilprednisolonul creste toxicitatea digoxinei si a altor glicozide cardiace.

Curarizante: efectul pancuroniului poate fi partial scazut.

Estrogeni: administrarea concomitenta poate creste efectul glucocorticoizilor.

Terapia psihiatrica: actiunea anxioliticelor si antipsihoticelor poate fi scazuta. Pot fi necesare ajustari ale dozelor.

Simpatomimetice: asocierea cu metilprednisolonul duce la cresterea efectului si potentialului toxic al salbutamolului.

Citostatice: administrarea concomitenta poate scadea actiunea ciclofosfamidei.

Interferon alfa: asocierea cu metilprednisolonul creste riscul de inhibare a actiunii interferonului.

Sarcina
Fertilitatea
In studiile cu animale, s-a demonstrat ca tratamentul cu corticosteroizi afecteaza fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Sarcina
Anumite studii pe animale au demonstrat ca atunci cand corticosteroizii sunt administrati mamei in doze mari, pot determina malformatii fetale. Cu toate acestea, corticosteroizii nu par sa determine anomalii congenitale atunci cand se administreaza la femei gravide.

Deoarece nu au fost efectuate studii adecvate in domeniul reproducerii umane referitoare la metilprednisolon, acest medicament trebuie folosit in timpul sarcinii numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu terapeutic matern/risc potential fetal.

Unii corticosteroizii traverseaza rapid bariera placentara. Un studiu retrospectiv a evidentiat o incidenta cresuta a greutatii scazute la nastere la copiii nascuti de mame care primeau corticosteroizi.

La om, riscul greutatii scazute la nastere pare sa fie corelat cu doza si poate fi minimizat prin administrarea unor doze reduse de corticosteroizi. Copiii ale caror mame au primit doze substantiale de corticosteroizi in timpul sarcinii trebuie monitorizati cu atentie si evaluati pentru prezenta semnelor de insuficienta adrenala, desi insuficienta adrenala neonatala pare sa fie rara la copii care au fost expusi in utero la corticosteroizi, aceia care au fost expusi la doze mari de corticosteroizi. Nu se cunosc efectele corticosteroizilor asupra travaliului si delivrentei.

S-a observat aparitia cataractei la sugarii ale caror mame au primit tratament indelungat cu corticosteroizi in timpul sarcinii.

Alaptarea
Corticosteroizii sunt excretati in laptele matern. Corticosteroizii distribuiti in laptele matern pot suprima cresterea si pot interfera cu secretia endogena de glucocorticoizi la sugari.

Acest medicament trebuie folosit in timpul alaptarii numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu terapeutic matern/risc potential fetal.

Mamele la care este necesar tratamentul cu glucocorticoizi in doze mari, nu trebuie sa alapteze, deoarece glucorticoizii excretati in laptele matern pot afecta functia corticosuprarenalei sugarului si pot intarzia sau opri cresterea.

Condus auto
Nu a fost evaluat sistematic efectul corticosterozilor asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

In urma tratamentului cu corticosteroizi pot aparea reactii adverse precum ameteala, vertij, perturbari vizuale si fatigabilitate. In cazul in care sunt afectati, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Estimarea frecventei evenimentelor a fost facuta utilizand urmatoarea conventie: frecvente (≥ 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000, mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Nu reprezinta termeni utilizati preferential de catre MedDRA.

† Peritonita poate fi principalul semn sau simptom al unei tulburari gastrointestinale, precum preforatia, ocluzia intestinala sau pancreatita (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a

Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu exista descris in datele din literatura nici un sindrom clinic de supradozaj acut cu corticosteroizi. Rapoartele de toxicitate acuta si/sau deces ca urmare a supradozajului cu corticosteroizi au fost rare.

Supradozajul cronic induce simptome tipice bolii Cushing.

Nu exista antidot specific in caz de supradozaj; se indica tratament simptomatic si de sustinere. Metilprednisolonul este dializabil.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: glucocorticoizi pentru uz sistemic, codul ATC: H02A B04

Metilprednisolonul este un antiinflamator steroidic potent. Aceasta prezinta potenta antiinflamatoare mai mare decat prednisolon si o tendinta mai scazuta de a induce retentie salina si hidrica decat de prednisolon. Potenta relativa a metilprednisolonului fata de hidrocortizon este de cel putin patru la unu.

Metilprednisolonul apartine grupului glucocorticoizilor sintetici.

Glucocorticoizii difuzeaza prin membrana celulara si formeaza complexe cu receptori citoplasmatici specifici. Aceste complexe intra in nucleul celular, se leaga de ADN (cromatina) si stimuleaza transcriptia ARN mesager si sinteza proteica consecutiva a diferitelor enzime care se pare ca sunt responsabile de efectele sistemice ale glococorticoizilor.

Pe langa influentele importante pe care glucocorticoizii le au asupra proceselor inflamatorii si imune, ei afecteaza si metabolismul glucidic, proteic si lipidic. Actioneaza si asupra sistemului cardiovascular, muschilor scheletici si sistemului nervos central.

Efectele asupra procesului inflamator si imun

Majoritatea aplicatiilor terapeutice se bazeaza pe proprietatile antiinflamatorii, imunosupresive si antialergice ale glucocorticoizilor.

Aceste proprietati sunt responsabile de urmatoarele efecte:

• reducerea celulelor imunoactive la locul inflamatiei;
• vasodilatatie redusa;
• stabilizarea membranelor lizozomale;
• inhibarea fagocitozei;
• productia scazuta de prostaglandine si substante inrudite.

O doza de 4 mg metilprednisolon are acelasi efect glucocorticoid (antiinflamator) ca si 20 mg hidrocortizon.

Metilprednisolonul are doar un minim efect mineralocorticoid (200 mg metilprednisolon echivaleaza cu 1mg dezoxicorticosteron).

Efectele asupra metabolismului glucidic si proteic Glucocorticoizii au actiune catabolica proteica.

Aminoacizii eliberati sunt convertiti in glucoza si glicogen in ficat, prin procesul de gluconeogeneza.

Absorbtia glucozei in tesutul periferic scade, ceea ce poate duce la hiperglicemie si glicozurie, mai ales la pacientii care au predispozitie la diabet.

Efectele asupra metabolismului lipidic

Glucocorticoizii au o actiune lipolitica. Aceasta activitate afecteaza in principal membrele. Glucocorticoizii au si un efect lipogenetic care este cel mai evident la nivelul toracelui, gatului si capului. Toate acestea conduc la o redistribuire a depozitelor de grasimi.

Activitatea maxima farmacologica a corticosteroizilor apare dupa atingerea nivelurilor sanguine de varf, ceea ce sugereaza ca majoritatea efectelor rezulta mai ales din modificarea activitatii enzimatice decat prin actiuni directe ale medicamentului.

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica metilprednisolonului este liniara, independent de calea de administrare. Absorbtie

Dupa administrarea orala, biodisponibilitatea absoluta a metilprednisolonului la pacienti normali sanatosi este in general crescuta (82% pana la 89%). Dupa administrarea orala la adulti normali sanatosi metilprednisolonul se absoarbe rapid si concentratia plasmatica maxima de metilprednisolon este atinsa in 1,5 pana la 2,3 ore in functie de doza.

Infuzarea in vivo in intestinul subtire uman a aratat ca steroizii se absorb in principal in regiunea proximala a intestinului subtire. Absorbtia in portiunea distala a fost de aproximativ 50% din absorbtia proximala.

Distributie:

Metilprednisolonul are o distributie larga in tesuturi, traverseaza bariera hemato-encefalica si se excreta in laptele matern. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 1,4 l/kg. La om legarea metilprednisolonului de proteinele plasmatice este de aproximativ 77%.

Metabolizare:

La om, metilprednisolonul formeaza o legatura reversibila slaba cu albumina si transcortina. Aproximativ 40% pana la 90% din medicament este legat de aceste proteine. La om, metilprednisolonul este metabolizat la nivelul ficatului pana la metaboliti inactivi; cei mai importanti sunt 20α-hidroximetilprednisolon si 20β-hidroximetilprednisolon. Metabolismul la nivelul hepatic are loc majoritar prin intermediul enzimei CYP3A4. (Pentru o lista a interactiunilor medicamentoase bazate pe metabolismul mediat de CYP3A4, vezi pct. 4.5).

Metabolitii sunt excretati prin urina sub forma de glucuronizi, sulfati si compusi neconjugati. Aceste reactii de conjugare au loc in principal in ficat si intr-o anumita masura in rinichi.

Metilprednisolonul, asemanator multor altor substraturi CYP3A4, poate fi, de asemenea, substrat pentru proteina de transport ABC (ATP-binding cassette), glicoproteina P, influentand distributia tisulara si interactionand cu alte medicamente.

Eliminare:

Valoarea medie a timpului de injumatatire prin eliminare pentru metilprednisolonul variaza in intervalul 1,8 – 5,2 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 5 – 6 ml/min/kg.

Date preclinice de siguranta
Bazele de date nonclinice in asociere cu dovezile care indica siguranta obtinute din anii de utilizare clinica si din monitorizarea dupa punerea pe piata a medicamentului, sustin siguranta metilprednisolon comprimate ca agent antiinflamator in afectiuni inflamatoare de scurta durata.

Pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica in ceea ce priveste toxicitatea dozelor repetate la soareci, sobolani, iepuri si caini dupa administrarea intravenoasa, intraperitoneala, subcutanata, intramusculara si orala, nu au fost identificate riscuri neasteptate. Toxicitatea identificata in urma studiilor in ceea ce priveste toxicitatea dozelor repetate este cea datorata expunerii continue la steroizi adrenocorticali exogeni.

Potential carcinogen:

Metilprednisolonul nu a fost evaluat corespunzator in cadrul unor studii de carcinogenitate la rozatoare. S-au obtinut rezultate variabile efectuate cu alti glucocorticoizi cu privire la efecul carcinogen la soareci si sobolani. Cu toate acestea, datele publicate arata ca mai multi glococorticoizi inruditi, incluzand budesonida, prednisolon si triamcinolon acetonid pot creste riscul aparitiei adenoamelor si a carcinoamelor hepatocelulare dupa administrarea orala in apa de baut la soareci masculi. Aceste efecte carcinogene au fost observate la dozer mai mici decat dozele uzuale administrate in functie de suprafata corporala (mg/m2).

Potential mutagen:

Metilprednisolonul nu a fost evaluat oficial in cadrul unor studii de genotoxicitate. Cu toate acestea, metilprednisolonul sulfonat, inrudit structural cu metilprednisolonul, nu a demonstrat potential mutagen, cu sau fara activare metabolica, la Salmonella typhimurium in doze de la 250 pana la 2000 µg/placa, sau in cazul unui test de mutatie genica pe celule de mamifere folosind celule ovariene de hamster chinezesc la doze de la 2000 pana la 10000 µg/ml. Metilprednisolonul sulfonat nu a indus sinteza neprogramata a ADN-ului in hepatocitele primare de sobolani la doze de la 5 pana la 10000 µg/ml. In plus, intr-o analiza a datelor publicate prednisolonul farnesilat (PNF), care se inrudeste structural cu metilprednisolonul, nu a fost mutagen, cu sau fara activare metabolica, in cazul tulpinilor de si Escherichia coli la doze de 312 pana la 5000 µg/placa. In cazul unei linii de celule de tip fibroblastic de hamster chinezesc, PNF a generat o usoara crestere a riscului de aparitie a aberatiilor cromozomiale structurale cu activare metabolica in cazul celei mai mari concentratii testate de 1500 µg/ml.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere:

S-a demonstrat ca tratamentul cu corticosteroizi la soareci reduce fertilitatea.

Sobolanilor masculi le-au fost administrate, o data pe zi prin injectare subcutanata, doze de corticosteron de 0, 10 si 25 mg/kg si zi, timp de 6 saptamani, si ulterior, au fost imperecheati cu

femele netratate. Doza mai mare a fost scazuta la 20 mg/kg si zi dupa a 15a zi. A fost observata o reducere a dopurilor vaginale, care ar putea fi o consecinta a scaderii in greutate a organelor accesorii. A scazut numarul de implantari si de fetusi vii.

S-a demonstrat ca tratamentul cu corticosteroizi este teratogen la numeroase specii atunci cand este administrat in doze echivalente dozelor la om. In studii asupra functiei de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat ca glucocorticoizii precum metilprednisolonul cres riscul aparitiei malformatiilor (palatoschizis, malformatii osoase), a mortalitatii embrio-fetale (de exemplu: cresterea resorbtiei) si a intarzierii cresterii intrauterine.