Medopexol 0,18 mg, 30 comprimate, Medochemie

Indicatii

MEDOPEXOL este indicat la adulti pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate, cand levodopa isi pierde eficacitatea sau cand eficacitatea sa nu persista si devine fluctuanta (fluctuatii de tip “on-off”).

MEDOPEXOL este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor nelinistite de natura idiopatica, de intensitate moderata pana la severa, in doze de pana la 0,54 mg baza (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

Dozaj
Pentru doze care nu pot fi realizate cu MEDOPEXOL, sunt disponibile medicamente cu alte concentratii de pramipexol.

Doze

Boala Parkinson

Doza zilnica se administreaza divizata in prize egale de trei ori pe zi.

Initierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, incepand de la o doza initiala zilnica de pramipexol baza 0,264 mg (pramipexol sare 0,375 mg) care se mareste apoi la interval de 5-7 zile. Daca nu apar reactii de intoleranta, doza se creste treptat pana se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Daca doza trebuie marita in continuare, doza zilnica trebuie crescuta cu cate 0,54 mg pramipexol baza (0,75 mg pramipexol sare) pe saptamana, pana la doza maxima de 3,3 mg pramipexol baza (4,5 mg pramipexol sare) pe zi.

Totusi, trebuie mentionat ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg pramipexol sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de intretinere

Doza zilnica trebuie sa fie cuprinsa intre 0,264 mg pramipexol baza (0,375 mg pramipexol sare) si un maximum de 3,3 mg pramipexol baza (4,5mg pramipexol sare). In cadrul a trei studii-pivot care au urmarit cresterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost inregistrata incepand de la doza de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg pramipexol sare) pe zi. Ajustari ulterioare ale dozelor trebuie facute in functie de raspunsul clinic si de aparitia reactiilor adverse. In cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienti au fost tratati cu doze sub 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg pramipexol sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg pramipexol sare) pot fi utile la pacientii la care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca dozele de levodopa sa fie reduse, atat pe

durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu MEDOPEXOL, in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient (vezi pct. 4.5).

Intreruperea tratamentului

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la aparitia sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei. Tratamentul cu pramipexol trebuie redus in mod treptat, cu cate 0,54 mg pramipexol baza (0,75 mg pramipexol sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,54 mg pramipexol baza (0,75 mg pramipexol sare). Apoi, doza trebuie redusa cu cate 0,264 mg pramipexol baza (0,375 mg pramipexol sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Totusi, sindromul de sevraj la intreruperea administrarii agonistuluidopaminei poate sa apara in timpul reducerii treptate a dozei si poate fi necesara o crestere temporara a dozei inainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Pacientii cu insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului, se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

Pacientii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesita reducerea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.

La pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 50 ml/min, doza zilnica initiala de MEDOPEXOL trebuie divizata in doua prize, incepand cu doza de 0,088 mg pramipexol baza (0,125 mg pramipexol sare) de doua ori pe zi (0,176 mg pramipexol baza/0,25 mg pramipexol sare pe zi). Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg pramipexol sare).

La pacientii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnica de MEDOPEXOL se administreaza in priza unica, incepand cu doza de 0,088 pramipexol mg baza (0,125 mg pramipexol sare) pe zi. Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg pramipexol sare).

Daca functia renala se reduce pe parcursul tratamentului de intretinere, doza zilnica de MEDOPEXOL trebuie redusa cu acelasi procentaj cu cel cu care scade functia renala, de exemplu, daca clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnica de MEDOPEXOL trebuie redusa cu 30%. Daca clearance- ul creatininei este cuprins intre 20 si 50 ml/min, doza zilnica poate fi divizata in doua prize, iar daca clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, se administreaza sub forma de doza zilnica unica.

Pacientii cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei probabil nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Totusi, influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului nu a fost practic investigata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea MEDOPEXOL la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. MEDOPEXOL nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia boala Parkinson.

Sindromul picioarelor nelinistite

Doza initiala recomandata de MEDOPEXOL este de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) administrata o data pe zi cu 2-3 ore inainte de culcare. Pentru pacientii care necesita o atenuare simptomatica suplimentara, doza poate fi crescuta la interval de 4-7 zile pana la maximum de 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Se va evalua raspunsul pacientilor dupa 3 luni de tratament si se va reconsidera necesitatea continuarii tratamentului. Daca tratamentul este intrerupt mai mult de cateva zile acesta trebuie re-initiat prin cresterea dozei asa cum este mentionat mai sus.

Intreruperea tratamentului

Deoarece doza zilnica pentru tratamentul Sindromului picioarelor nelinistite nu va depasi 0,54 mg baza (0,75 mg sare), administrarea MEDOPEXOL poate fi intrerupta fara scaderea dozei. Intr-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 saptamani, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor nelinistite (cresterea gradului de severitate al simptomelor prin

comparatie cu valorile initiale) a fost observat la 10% dintre pacienti (14 din 135) dupa intreruperea brusca a tratamentului. Acest efect a fost similar, indiferent de doza.

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pacientii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesita reducerea dozei zilnice. Utilizarea MEDOPEXOL la pacientii hemodializati sau la pacientii cu insuficienta renala severa nu a fost studiata.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala.

Copii si adolescenti

MEDOPEXOL nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti sub varsta de 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea

Sindromul Tourette Copii si adolescenti

MEDOPEXOL nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece siguranta si eficacitatea MEDOPEXOL la acest grup nu au fost stabilite. MEDOPEXOL nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu sindrom Tourette, deoarece raportul beneficiu-risc este negativ pentru aceasta afectiune (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Comprimatele se administreaza oral, inghitite cu apa, si pot fi luate cu sau fara alimente.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1..

Atentionari

La pacientii cu boala Parkinson si insuficienta renala se recomanda reducerea dozei de MEDOPEXOL, asa cum este prezentat la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si levodopa. Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de MEDOPEXOL administrat in asociere cu levodopa, poate aparea dischinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie redusa.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

MEDOPEXOL a fost asociat cu somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestui fapt si avertizati sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau lucreaza cu utilaje

in timpul tratamentului cu MEDOPEXOL. Pacientii care au manifestat somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. In plus, trebuie avuta in vedere micsorarea dozei sau intreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau care consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si pct. 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti de faptul ca pot sa apara alte simptome ale tulburarilor de control al impulsurilor comportamentale, inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar, ce au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv MEDOPEXOL.

Trebuie luata in considerare micsorarea dozei / intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Sindromul dereglarii dopaminei

Sindromul dereglarii dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependentei care duce la utilizarea excesiva a medicamentului, observata la unii pacienti tratati cu medicamente dopaminergice, inclusiv pramipexol. Inainte de initierea tratamentului, pacientii si persoanele care asigura ingrijirea acestora trebuie atentionati cu privire la riscul potential de aparitie a SDD.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei / intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Pacienti cu tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminergici numai daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5). Consult oftalmologic periodic

Se recomanda consult oftalmologic la intervale regulate sau daca apar tulburari de vedere.

Boli cardiovasculare severe

In cazul existentei bolilor cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in asociere cu intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agonistii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugereaza ca pacientii cu tulburari ale controlului impulsurilor si cei carora li se administreaza o doza zilnica crescuta si/sau doze cumulative crescute de agonisti ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de aparitie a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratie si durere si nu raspund la levodopa. Inainte de reducerea treptata a dozei si intreruperea administrarii de pramipexol, pacientii trebuie informati in privinta posibilelor simptome de sevraj. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape in timpul reducerii treptate a dozei si opririi administrarii. In caz de simptome de sevraj severe si/sau persistente, poate fi avuta in vedere readministrarea temporara de pramipexol la cea mai mica doza eficace.

Exacerbare

Datele din literatura indica faptul ca tratamentul sindromului picioarelor nelinistite cu medicamente dopaminergice poate duce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se refera la declansarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar dupa amiaza), la accentuarea simptomelor, si la extinderea simptomelor spre alte extremitati. Exacerbarea a fost investigata

in mod special intr-un studiu clinic controlat timp de 26 saptamani. A fost observata exacerbare la 11,8% dintre pacienti in grupul tratat cu pramipexol (N = 152) si la 9,4% dintre pacienti in grupul la care s-a administrat placebo (N = 149). O analiza Kaplan-Meier privind exacerbarea in timp a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre grupul tratat cu pramipexol si cel la care s-a administrat placebo.

Interactiuni
Legare de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie foarte mica (< 20%), si metabolizarea este redusa. De aceea, sunt improbabile interactiuni cu alte medicamente care influenteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interactiunilor este redusa, desi interactiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai cailor de eliminare renala activa

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil din cauza inhibarii sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhiba aceasta cale activa de eliminare renala sau sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina si procainamida pot interactiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului pramipexolului. In cazul administrarii acestor medicamente concomitent cu MEDOPEXOL, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Cand MEDOPEXOL este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda ca doza de levodopa sa fie redusa, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene sa fie mentinuta constanta in perioada in care doza de MEDOPEXOL este crescuta.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau care consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt de asteptat efecte antagoniste.

Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolan si iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan la doze materno-toxice (vezi pct.5.3). In timpul sarcinii MEDOPEXOL trebuie administrat numai daca este absolut necesar si anume daca beneficiile potentiale justifica riscurile potentiale pentru fat.

Alaptarea

Deoarece pramipexolul inhiba secretia de prolactina la om, inhibarea lactatiei este de asteptat.

Excretia de MEDOPEXOL in laptele matern nu a fost studiata la femeie. La sobolan, concentratia de substanta activa marcata radioactiv a fost mai mare in lapte decat in plasma.

In absenta datelor disponibile la om, MEDOPEXOL nu trebuie administrat in perioada alaptarii. Totusi, daca tratamentul este absolut necesar, se recomanda intreruperea alaptarii.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilitatii la om. Studiile la animale, arata ca pramipexolul afecteaza ciclurile estrale si reduce fertilitatea la femele, cum este de asteptat de la un agonist al dopaminei. Totusi, aceste studii nu au aratat efecte daunatoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

Condus auto

MEDOPEXOL poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu MEDOPEXOL si care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu se angajeze in activitati (de exemplu, folosirea de utilaje) in care afectarea atentiei ar putea sa-i puna pe ei sau pe persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale, pana cand aceste episoade recurente sau somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse
Din analizarea datelor obtinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzand un numar de 1923 pacienti tratati cu pramipexol si 1354 pacienti la care s-a administrat placebo, a rezultat ca au fost raportate frecvent reactii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacientii carora li s-a administrat pramipexol si 52% dintre pacientii la care s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului. In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse au fost listate in functie de frecventa (numarul de pacienti care pot manifesta reactia), utilizand urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic decat 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic decat 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic decat 1/1000); foarte rare (mai mic decat 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Boala Parkinson, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, mai frecvente in cazul celor tratati cu pramipexol decat cu placebo au fost greata, dischinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si oboseala. Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). Reactiile adverse mai frecvente in cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza este crescuta prea repede.

1Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei post-autorizare. Cu o certitudine de 95

%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 2762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Sindromul picioarelor nelinistite, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥5%) reactii adverse raportate la pacientii cu sindromul picioarelor nelinistite tratati cu pramipexol au fost greata, cefalee, ameteli si oboseala. Greata si oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% si respectiv 10,5%) comparativ cu barbatii (6,7% si respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor nelinistite

1Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei post-autorizare. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 1395 pacienti cu alta afectiune tratati cu pramipexol.

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenta (8,6%) si, mai putin frecvent, cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi si pct. 4.4.).

Tulburari ale libidoului

Pramipexol se poate asocia mai putin frecvent cu afectarea libidoului (crestere sau diminuare).

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Dependenta patologica de jocuri de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv MEDOPEXOL (vezi si pct.4.4).

Intr-un studiu de control si screening retrospectiv, incrucisat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii care au utilizat tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburari comportamentale in ultimele sase luni. Manifestarile observate au inclus dependenta patologica fata de jocurile de noroc, obsesie a cumparaturilor, crestere necontrolata a apetitului alimentar si comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenti pentru tulburarile de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice si tratamente cu doze mari de dopaminergice, varsta tanara (≤65 ani), celibatul, si antecedente familiale ale dependentei patologice fata de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

In cadrul studiilor clinice si a experientei post-autorizare, insuficienta cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu pramipexol. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociata cu un risc crescut de insuficienta cardiaca, comparativ cu o terapie fara pramipexol (raportul de risc observat 1,86; II 95% 1,21-2,85).

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminergici, incluzand greata, varsaturi, hiperchinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonisti dopaminergici. Daca exista semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratamentul supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere, lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-Parkinsoniene, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC05.

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamina, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstreaza ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turnover-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In studiile efectuate la voluntari, a fost observata diminuarea secretiei de prolactina dependent de doza. Intr-un studiu clinic la voluntari sanatosi, s-a observat o crestere a tensiunii arteriale si a frecventei batailor inimii, atunci cand cresterea dozelor de pramipexol sub forma de comprimate cu eliberare prelungita a fost efectuata intr-un ritm mai rapid (la interval de 3 zile) decat cel recomandat, pana la maxim 3,15 mg pramipexol baza (4,5 mg pramipexol sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate in studiile efectuate la pacienti.

Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice de boala Parkinson. Studiile clinice controlate au inclus aproximativ 1800 pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I-IV de boala. Dintre acestia, aproximativ 1000 se aflau in stadii avansate de boala, utilizau tratament concomitent cu levodopa si aveau complicatii motorii.

In stadiile incipiente si avansate de boala Parkinson, eficacitatea pramipexolului in studiile clinice controlate a fost mentinuta timp de aproximativ 6 luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare a eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a redus incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere a aparitiei complicatiilor motorii in cazul pramipexolului trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai buna a functiilor motorii inregistrata in cazul terapiei cu levodopa (masurata ca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor la grupul de tratament cu pramipexol. Totusi, nu a fost inregistrata nicio diferenta semnificativa in cursul fazei de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand trebuie luata decizia de a incepe tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Parkinson (vezi pct.

4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul picioarelor nelinistite

Eficacitatea pramipexol a fost evaluata in patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienti cu Sindromul picioarelor nelinistite idiopatic, cu intensitate moderata pana la severa.

Criteriile principale de evaluare a eficacitatii au fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor nelinistite (SESPR) si la Impresia clinica globala a ameliorarii (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferente semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg si 0,75 mg pramipexol sare, fata de placebo. Dupa 12 saptamani de tratament, scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo si de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenta medie ajustata a fost de -4,3 puncte (II 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p mai mic de 0,0001). Ratele de raspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% pentru placebo si 72,0% pentru pramipexol (diferenta de 20% II 95%: 8,1%; 31,8%, p mai mic de 0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de pramipexol baza 0,088 mg (pramipexol sare 0,125 mg) pe zi dupa prima saptamana de tratament.

Intr-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 saptamani, MEDOPEXOL a redus semnificativ numarul de miscari periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat in pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluata intr-un studiu clinic placebo controlat. Dupa 26 saptamani de tratament, s-a observat o reducerea medie ajustata a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor nelinistite SESPR/IRLS de 13,7 si de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol si respectiv pentru grupul la care s-a administrat placebo, cu o diferenta medie semnificativa din punct de vedere statistic (p = 0,008) intre tratamente de -2,6. Ratele de raspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) si 68,5% (111/162) pentru placebo si respectiv pramipexol (p =0,001), ceea ce corespunde unui numar de 6 pacienti necesar pentru a fi tratati (NNT) (95%II: 3,5, 13,4).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MEDOPEXOL la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti pentru indicatia Sindromul picioarelor nelinistite (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluata intr-un studiu clinic, dublu-orb, randomizat, placebo controlat, cu doza variabila, cu durata de 6 saptamani. Au fost randomizati un total de 63 pacienti (43 tratati cu pramipexol, 20 la care s-a administrat placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului pe Scala de Evaluare a Ticurilor Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost inregistrata nicio diferenta intre pramipexol si placebo atat in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare cat si oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacitatii, inclusiv scorul total YGTSS, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of

Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Evenimentele adverse care au aparut la cel putin 5% de pacienti din grupul tratat cu pramipexol si mai frecvent la pacientii tratati cu pramipexol, decat la cei la care s-a administrat placebo au fost: durere de cap (27,9%, placebo 25,0%), somnolenta (7,0%, placebo 5,0%), greata (18,6%, placebo 10,0%), varsaturi (11,6%, placebo 0,0%), dureri in etajul abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arteriala ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo5,0%), tulburari de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) si infectii la nivelul cailor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse semnificative, care au dus la intreruperea administrarii medicatiei la pacienti tratati cu pramipexol, au fost

stari confuzionale, tulburari de vorbire sau agravare a afectiunii (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%, iar concentratia plasmatica maxima se atinge in intervalul de 1-3 ore de la administrare.

Administrarea in timpul meselor nu reduce gradul de absorbtie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetica liniara, iar concentratia plasmatica variaza putin interindividual.

Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai mic de 20%), iar volumul de distributie mare (400 l). La sobolan au fost observate concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala de pramipexol nemodificat reprezinta calea majora de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce mai putin de 2% se regaseste in materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t 1/2) variaza intre 8 ore la persoanele tinere si 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate dupa doze repetate arata ca pramipexolul are efecte functionale, afectand mai ales SNC si functia de reproducere la femele, datoratedeterminate probabil de exagerarea efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observata scaderea tensiunii arteriale diastolice si sistolice si a frecventei cardiace, iar la maimuta tendinta la efecte hipotensive.

La sobolan si iepure au fost studiate efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere.

Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la sobolan si iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la sobolan, la doze maternotoxice. Din cauza speciilor de animale selectate si a parametrilor investigati limitati, reactiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii si asupra fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolan a fost observata o intarziere a dezvoltarii organelor sexuale (de exemplu separare a preputului si deschidere a vaginului). Relevanta pentru om este necunoscuta.

Pramipexolul nu este genotoxic. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii de sex masculin au fost inregistrate hiperplazie a celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de catre pramipexol. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. Acelasi studiu a aratat si ca, la doze de 2 mg/kg (pramipexol sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenta retiniana la sobolanii albinosi. Aceste din urma efecte nu au fost observate si la sobolanii pigmentati si nici in cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la soarecii albinosi sau la orice alta specie investigata.