Indicatii
Tratamentul durerilor de intensitate moderata pana la severa.
Dozaj
Calea de administrare Orala
Doze:
Doza trebuie individualizata in functie de severitatea durerii si de raspunsul clinic al pacientului. Daca nu exista prescriptii, Mabron retard trebuie administrat dupa cum urmeaza:
Adulti si adolescenti peste 12 ani:
Doza initiala uzuala este de 100 mg, de doua ori pe zi, dimineata si seara.
In functie de necesitatile pacientului, doza urmatoare poate fi administrata in mai putin de 12 ore, dar nu trebuie administrata la mai putin de 8 ore dupa doza anterioara.
Daca durerea persista, doza poate fi crescuta la:
-un comprimat de 150 mg, de doua ori pe zi sau
-un comprimat de 200 mg, de doua ori pe zi.
Mabron retard trebuie inghitite intregi, fara a le sparge sau a le mesteca, independent de masa, cu o cantitate suficienta de lichid.
Doza folosita trebuie sa fie cea mai mica doza care sa asigure efectul analgezic.
O doza zilnica de 400 mg este, de obicei suficienta, exceptand cazul unor circumstante clinice. Nu se va utiliza Mabron retard pentru o perioada mai mare decat este necesar.
In cazul in care se face un tratament mai indelungat cu tramadol, trebuie facuta o monitorizare atenta si cu regularitate (daca este necesar cu intreruperea tratamentului) pentru a stabili daca, si in ce masura, tratamentul se poate continua.
Copii
Mabron retard nu se foloseste in cazul copiilor sub 12 ani.
Varstnici
In cazul pacientilor varstnici (cu varsta sub 75 ani) fara nicio manifestare clinica de insuficienta hepatica sau renala, nu este necesara ajustarea dozelor. In cazul pacientilor in varsta (peste 75 ani), eliminarea poate fi intarziata, caz in care intervalele de administrare trebuie prelungite.
Insuficienta renala, dializa si insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica severa, utilizarea Mabron retard nu este recomandata. In aceste cazuri, trebuie luata in considerare ajustarea intervalelor de administrare a dozelor.
Contraindicatii
Mabron retard nu trebuie administrat in urmatoarele cazuri:
-hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
-intoxicatie acuta cu alcool, hipnotice, analgezice, opioizi sau medicamente psihotrope;
-la pacientii care primesc medicamente IMAO sau la mai putin de 2 saptamani dupa incetarea administrarii de IMAO;
-la pacientii cu epilepsie care nu este adecvat controlata prin tratament;
Mabron retard nu trebuie folosit pentru tratamentul de intrerupere a narcoticelor.
Atentionari
Mabron retard trebuie administrat cu precautie la pacientii dependenti de opioide, pacientii care au suferit o ranire la cap, soc, scaderea nivelului de constienta de cauza necunoscuta, deprimarea respiratiei sau cresterea presiunii intracraniene, pacientii cu insuficienta hepatica sau renala moderata pana la severa.
Mabron retard nu trebuie administrat in combinatie cu alcool.
La pacientii susceptibili la opioide medicamentul trebuie administrat cu prudenta.
Au fost raportate convulsii la doze terapeutice iar riscul poate fi crescut la doze care depasesc doza limita superioara zilnica (400 mg).
Riscul aparitiei convulsiilor poate fi crescut la pacientii care iau tramadol concomitent cu medicamentele care reduc pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacientii cu epilepsie in istoric sau care sunt susceptibili la convulsii trebuie tratati cu tramadol doar daca exista motive intemeiate.
Tramadolul are un potential scazut de dependenta. La o administrare indelungata, se pot instala toleranta, dependenta psihica si fizica. La pacientii cu tendinta la abuz de droguri sau dependenta, tratamentul trebuie sa fie de scurta durata si sub o stricta supraveghere medicala.
Tramadolul nu este un substituent corespunzator la persoanele dependente de opioide.
Desi este un agonist opioid, medicamentul nu determina remiterea simptomelor care apar la intreruperea morfinei.
Interactiuni
Tramadol/IMAO
Administrarea concomitenta cu inhibitori de monoamioxidaza (IMAO) sau la mai putin de 14 zile de la terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicata (creste riscul sindromului serotoninergic, cu afectarea sistemului nervos central precum si a centrilor respiratori si circulatori, reactii adverse ce pot pune viata in pericol vezi pct. 4.3)
Tramadol/Alte substante cu actiune centrala
La administrarea concomitenta a tramadolului cu alte medicamente cu actiune centrala, inclusiv alcool, se va lua in considerare un potential efect asupra SNC (vezi pct. 4.8).
Tramador/Enzima inhibitoare sau inductoare
Rezultatele studiilor de farmacocinetica au demonstrat ca nu s-au evidentiat interactiuni prin utilizarea concomitenta sau anterioara de cimetidina (enzima inhibitoare). Administrarea concomitenta sau anterioara de carbamazepina (enzima inductoare) poate reduce sau scurta durata efectului analgezic.
Tramadol/Agonisti sau antagonisti opioizi
Utilizarea combinata a opioizilor agonisti-antagonisti (de exemplu buprenorfine, nalbufine, pentazocine) cu tramadol nu se recomanda, deoarece este posibil ca efectul analgezic al componentei agoniste sa fie atenuat in aceste circumstante.
Tramadol/Medicamente ce scad pragul convulsivant
Tramadol poate induce convulsii si poate creste potentialul inhibitorilor recaptarii selective de serotonina, a antidepresivelor triciclice, a antipsihoticelor si a altor medicamente care scad pragul convulsivant.
Tramadol/Medicamente Serotoninergice
Au fost raportate cazuri izolate de sindrom serotoninergic prin administrarea concomitenta de tramadol si alti agenti serotoninergici cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI). Sindromul serotoninergic se manifesta prin confuzii, neliniste, febra, transpiratii, ataxie, hiperreflexie, mioclonie si diaree. Retragerea utilizarii agentilor serotoninergici va produce o imbunatatire rapida a simptomelor. Acest lucru depinde de natura si severitatea simptomelor, daca se ia in considerare tratamentul medicamentos.
Tramadol/Derivati cumarinici
Se recomanda precautie in timpul tratamentului concomitent de tramadol cu derivati cumarinici (ex.warfarina), datorita cresterii valorilor INR si echimozelor la unii pacienti.
Tramadol/Inhibitori CYP3A4
Unele medicamente cu un cunoscut efect inhibitor asupra CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilare) si de asemenea a metabolitului sau activ O-demetil- tramadol.
Rezultatele clinice ale acestor interactiuni nu au fost investigate (vezi pct. 4.8).
Tramadol/Ondansetron
Efectul analgezic al tramadolului este in parte mediat prin reinhibarea - asimilarea de noradrenalina si consolidarea eliberarii de serotonina (5 - HT). In cadrul studiilor de aplicare pre - sau postoperatorie a receptorului antagonist 5 antiemetice - HT3, a crescut cerinta de tramadol la pacientii cu durere post- operatorie.
Sarcina
Sarcina
Testele efectuate la animale, folosind concentratii foarte mari de tramadol, au aratat efecte asupra dezvoltarii organelor, formarii oaselor si mortalitatii neonatale. Nu s-au raportat efecte teratogene. Tramadolul traverseaza placenta si nu exista date suficiente care sa sustina siguranta utilizarii tramadolului in sarcina.
Administrarea repetata a tramadolului in timpul sarcinii poate duce la toleranta crescuta la tramadol la fat si in consecinta la simptome de sevraj la nou-nascut dupa nastere, ca o consecinta a tolerantei.
Mabron retard nu trebuie administrat in timpul sarcinii.
Tramadolul se administreaza inainte sau in timpul nasterii fara a afecta contractilitatea uterina. La nou- nascuti, poate induce modificari ale frecventei respiratorii care, de obicei, nu este relevanta clinic.
Alaptarea
Aproximativ 0.1% din doza de tramadol administrata se excreta in laptele matern. Comprimatele de Mabron retard nu sunt recomandate in timpul alaptarii.
De obicei, nu este necesara intreruperea alaptarii in cazul unei singure administrari de tramadol.
Condus auto
Mabron retard are influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce masini sau de a opera utilaje. Acest lucru este in special aplicabil atunci cand se administreaza in combinatii cu alte medicamente psihotrope.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa pe aparate, sisteme si organe. Grupele de frecventa sunt definite conform conventiei urmatoare:
Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10);
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000);
Foarte rare (mai mic de 1/10000);
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Cele mai obisnuite reactii adverse ale medicamentului sunt greata si ameteala, ambele aparand la mai mult de 10% dintre pacienti.
Tulburari cardiace:
Mai putin frecvente- efecte asupra reglarii cardiovasculare (palpitatii, tahicardie, hipotensiune posturala sau colaps cardiovascular).
Aceste efecte adverse pot sa apara in special la administrarea intravenoasa la pacientii care sunt stresati fizic.
Rare- bradicardie, cresterea presiunii sanguine.
Tulburari ale sistemului nervos:
Foarte frecvente ameteli;
Frecvente - cefalee, somnolenta;
Rare- modificari ale apetitului, parestezie, tremor, deprimare respiratorie, convulsii epileptiforme, sincope.
Daca dozele recomandate sunt depasite considerabil si sunt administrate concomitent cu alte substante cu efect deprimant central, poate sa apara deprimarea respiratorie (vezi 4.5).
Convulsiile epileptiforme au aparut in principal dupa administrarea dozelor mari de tramadol sau dupa tratamentul concomitent cu alte medicamente, care pot sa reduca limita convulsiilor sau care ele insele induc convulsii cerebrale (vezi 4.4 si 4.5).
Tulburari psihice:
Rare- halucinatii, confuzie, tulburari de somn si cosmaruri. Efectele adverse psihice pot varia individual in intensitate si natura (functie de personalitate si de durata medicatiei). Acestea includ schimbari ale dispozitiei (de obicei euforie, ocazional disforie), schimbari in activitate (de obicei reprimare, ocazional crestere) si schimbari ale capacitatii cognitive si senzoriale (de exemplu comportament decizional, tulburari de perceptie).
Tulburari oculare:
Rare- vedere neclara
Tulburari respiratorii:
A fost raportata, de asemenea, inrautatirea astmului desi nu a fost stabilita o relatie cauzala.
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente - greata, varsaturi; Frecvente- constipatie, xerostomie; Mai putin frecvente- varsaturi, balonari.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat:
Frecvente-hipersudoratie;
Mai putin frecvente- reactii cutanate (prurit, rash, urticarie).
Tulburari musculo-scheletale si a tesuturilor adiacente:
Rare- slabiciune musculara.
Tulburari hepato-biliare:
Foarte rare- cresterea valorilor enzimelor hepatice, dupa utilizarea tramadolului.
Tulburari ale sistemului renal si urinar:
Rare- tulburari de mictiune (dificultati de urinare si retentie urinara).
Tulburari ale sistemului imunitar:
Rare - reactii alergice (de exemplu dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) si anafilaxie.
Reactii adverse generale:
Frecvente- fatigabilitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
La intoxicatia cu tramadol, in principiu apar aceleasi simptome ca si in cazul tuturor celorlalte analgezice cu actiune centrala (opioide). In particular acestea includ mioza, varsaturi, colaps cardiovascular, pierderea treptata a cunostintei ducand pana la coma, convulsii, deprimare respiratorie ducand pana la stop respirator.
Tratament
Sunt aplicabile masuri generale de urgenta.
Mentinerea cailor respiratorii superioare (aspiratie), mentinerea respiratiei si a circulatiei cardiovasculare, in functie de simptome.
Golirea stomacului prin inducerea vomei (pacientul trebuie sa fie constient) sau prin apasarea stomacului. Pentru deprimarea respiratorie, antidotul este naloxona.
La testele la animale s-a demonstrat ca naloxona nu este eficienta impotriva convulsiilor. In acest caz trebuie administrat diazepam intravenos.
Tramadol este indepartat din plasma numai in cantitati minime prin hemodializa, hemofiltrare sau hemoperfuzie.
In consecinta, tratamentul supradozarii acute a tramadolului folosind numai hemodializa sau hemofiltrarea nu sunt modalitati potrivite de detoxifiere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Analgezice, alte opioide, codul ATC N02AX02. Tramadol este un analgezic opioid cu actiune centrala.
Este un agonist complet, non-selectiv al receptorilor opioizi µ-, δ- si κ-, cu o afinitate mai ridicata pentru µ- receptori. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inibarea recaptarii neuronale a noradrenalinei si activarea eliberararii serotoninei.
Tramadol are actiune antitusiva.
Contrar morfinei, tramadolul nu deprima respiratia intr-un interval larg al dozelor analgezice. In plus, motilitatea gastrica nu este influentata.
Actiunea asupra sistemului cardiovascular se pare ca este minora. Activitatea tramadolului este raportata ca fiind 1/10 1/6 din cea a morfinei.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Mai mult de 90% din tramadol este absorbit dupa administrarea orala.
Biodisponibilitatea medie absoluta este de aproximativ 70%, indiferent de administrarea concomitenta cu alimente.
Diferenta intre tramadolul absorbit si cel disponibil nemetabolizat se datoreaza probabil efectului scazut de trecere in primul tract. Efectul de prima trecere dupa administrare orala este de maxim 30%.
Distributie
Tramadol are o afinitate tisulara ridicata (Vd,β = 203 ± 40l). Legarea de proteine este de aproximativ 20%.
Dupa administrarea a 100 mg comprimate cu eliberare prelungita, concentratia plasmatica maxima Cmax 141
± 40 ng/ml este atinsa dupa 4,9 ore. Dupa administrarea a 200 mg comprimate cu eliberare prelungita, o concentratie plasmatica maxima Cmax 260 ± 62 ng/ml este atinsa dupa 4,8 ore.
Metabolizare
Tramadol trece bariera hematoencefalica si bariera placentara. Foarte mici cantitati de substanta si derivatii sai o-dimetilici se gasesc in laptele matern (0,1% si respectiv 0,02% din doza aplicata).
Timpul de injumatatire t½ β este de aproximativ 6 ore, indiferent de modul de administrare. La pacientii mai mari de 75 ani, acesta poate fi prelungit cu un factor de 1,4.
La oameni, tramadol este in principal metabolizat prin N si O demetilare si prin conjugarea produselor O- demetilat cu acid glucoronic. Numai O-dimetiltramadol este farmacologic activ. Exista diferente cantitative inter-individuale considerabile intre alti metaboliti. Pana acum au fost gasiti in urina 11 metaboliti.
Experimentele la animale au aratat ca O-dimetiltramadol este mai activ decat substantele de baza cu un factor de 2-4. Timpul de injumatatire al acestuia t½ β (6 voluntari sanatosi) este de 7,9 ore (5,4-9,6 ore) si este aproximativ acela al tramadolului.
Inhibarea uneia sau a ambelor izoenzime ale citocromului P450, CYP3A4 si CYP2D6 implicate in metabolismul tramadolului poate afecta concentratia plasmatica a tramadolului sau a metabolitilor sai activi. Nu sunt cunoscute consecintele clinice ale unor astfel de interactiuni.
Eliminare
Tramadol si metabolitii sai sunt aproape complet excretati prin rinichi. Excretia urinara cumulativa este de 90% din radioactivitatea totala a dozei administrate. In cazul afectarii functiei renale si hepatice timpul de injumatatire poate fi usor prelungit. La pacientii cu ciroza hepatica, au fost determinati timpii de injumatatire de 13,3 ± 4,9 (tramadol) si 18,5 ± 9,4 ore (O-dimetil tramadol) si in caz extrem 22,3 ore si respectiv 36 ore. La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 5 ml/min), valorile au fost de 11 ± 3,2 ore si 16,9 ± 3 ore si in caz extrem 19,5 ore si respectiv 43,2 ore.
Linearitate/Non-linearitate
Tramadol are un profil farmacocinetic liniar in domeniul dozelor terapeutice.
Relatia dintre concentratiile serice si efectul analgezic este in functie de doza, dar variaza considerabil in cazuri izolate. O concentratie serica de 100-300 mg/ml este de obicei eficienta.
Date preclinice de siguranta
La administrarea orala si parenterala repetata a tramadolului timp de 6-26 saptamani la sobolani si caini, precum si timp de 12 luni la caini, nu exista indicii de schimbari cauzate de substanta in experimentele hematologice, clinico-chimice si histologice.
Dupa doze ridicate, neapropiate de dozele terapeutice, au aparut simptome centrale: neliniste, salivatie, convulsii, cresteri mici in greutate.
Sobolanii si cainii tolereaza doze orale de 20 mg/kg corp, respectiv 10 mg/kg corp, cainii tolereaza de asemenea si doze de 20 mg/kg corp administrate rectal.
Dozele de tramadol de 50 mg/kg/zi produc intoxicatia mamei la sobolani si au ca rezultat o mortalitate crescuta la sobolanii nou nascuti.
La sobolanii tineri au aparut tulburari de dezvoltare precum deficiente de osificare, deschideri intarziate ale vaginului sau ale ochilor. Nu a fost influentata fertilitatea sobolanilor masculi.
In orice caz, s-a redus procentul femelelor cu pui tineri dupa adminstrarea de doze mari (de ex. 50 mg/kg/zi). La iepuri, au aparut efecte toxice la administrarea la mame a 125 mg/kg si anomalii scheletale la urmasi.
In unele sisteme de testare in-vitro exista un raport asupra efectelor mutagene.
In experimentele in-vivo nu a existat nicio indicatie asupra efectelor mutagene. Pe baza cunostintelor disponibile pana in prezent, nu este clar daca tramadol are potential mutagenic.
Au fost efectuate experimente pe sobolani si soareci cu privire la potentialul cancerigen al tramadolului.
In cadrul testelor efectuate pe sobolani nu s-a putut demonstra ca substanta mareste posibilitatea de aparitie a tumorilor.
La testele pe soareci a fost stabilita o incidenta crescuta a adenoamelor celulelor hepatice la masculi (in functie de doza, cu o crestere semnificativa de 15 mg/kg) si o crestere a aparitiei de tumori la plamani la femele pentru toate dozele selectate (semnificativa dar nu dependenta de doze).