Indicatii
Luveris, administrat in asociere cu un medicament care contine hormon foliculostimulant (FSH), este indicat pentru stimularea dezvoltarii foliculare la femei adulte cu deficit sever de hormon luteinizant (LH) si FSH.
Dozaj
Tratamentul cu Luveris trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul tulburarilor de fertilitate.
Doze
La femeile cu deficit de LH si FSH, obiectivul tratamentului cu Luveris in asociere cu FSH este reprezentat de promovarea dezvoltarii foliculare urmata de maturizare finala dupa administrarea de gonadotropina corionica umana (hCG). Luveris trebuie administrat in cadrul unui ciclu de injectii zilnice, concomitent cu FSH. Daca pacienta este amenoreica si are o secretie endogena scazuta de estrogen, tratamentul poate incepe oricand.
Luveris trebuie administrat concomitent cu folitropina alfa.
Regimul terapeutic recomandat incepe cu administrarea a 75 UI lutropina alfa (un flacon Luveris) zilnic, in asociere cu 75–150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei asa cum a fost evaluat prin determinarea dimensiunilor foliculului prin ecografie si a raspunsului estrogenic.
Studiile clinice au demonstrat ca Luveris creste sensibilitatea ovariana la folitropina alfa. Daca se considera adecvata cresterea dozei de FSH, este de preferat ca ajustarea dozei sa se faca la intervale de 7–14 zile, prin cresteri cu 37,5–75 UI. Se poate considera ca acceptabila extinderea duratei stimularii in cadrul oricarui ciclu de tratament pana la 5 saptamani.
Dupa obtinerea unui raspuns optim, trebuie administrata o singura injectie cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000–10 000 UI hCG, la 24–48 ore dupa ultima injectie cu Luveris si FSH. Se
recomanda ca pacienta sa aiba raport sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii hCG. Ca modalitate alternativa, se poate efectua inseminarea intrauterina sau alta procedura medicala de reproducere asistata, pe baza opiniei medicului in raport cu cazul clinic respectiv.
Se poate avea in vedere sustinerea fazei luteale deoarece deficitul substantelor cu activitate luteotropa (LH/hCG) dupa ovulatie poate determina insuficienta prematura a corpului galben.
Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie intrerupt si nu se administreaza hCG. Ciclul urmator de tratament trebuie reinceput cu o doza mai mica de FSH decat in ciclul anterior (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Luveris nu prezinta utilizare relevanta la varstnici. Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea utilizarii
Luveris la varstnici.
Insuficienta renala si hepatica
Nu s-au stabilit siguranta, eficacitatea si proprietatile farmacocinetice ale Luveris la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.
Copii si adolescenti
Luveris nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti. Mod de administrare
Luveris este destinat administrarii subcutanate. Prima injectie cu Luveris trebuie administrata sub supraveghere medicala directa. Pulberea trebuie reconstituita cu solventul furnizat imediat inainte de utilizare. Autoadministrarea acestui medicament se va face numai de catre pacientele suficient de motivate, instruite adecvat si cu acces la servicii medicale de specialitate.
Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Luveris este contraindicat la paciente cu:
- hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- tumori ale hipotalamusului si hipofizei
- cresterea dimensiunilor ovarului sau aparitia chisturilor ovariene neasociata bolii ovariene
- polichistice si de origine necunoscuta
- hemoragii in sfera genitala de etiologie necunoscuta
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
Luveris nu trebuie utilizat in cazul existentei unei afectiuni care ar face imposibila o sarcina normala, cum sunt:
- insuficienta ovariana primara
- malformatii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
- tumori fibroide uterine incompatibile cu sarcina
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Recomandari generale
Inaintea inceperii tratamentului, trebuie evaluata corespunzator infertilitatea cuplului, precum si posibilele contraindicatii ale unei sarcini. In plus, pacientele trebuie investigate pentru diagnosticarea eventualei hipotiroidii, a deficientei corticosuprarenaliene si hiperprolactinemiei si trebuie administrat un tratament specific adecvat.
Porfiria
La pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie, Luveris poate creste riscul episoadelor acute. Agravarea sau aparitia pentru prima data a acestei afectiuni poate sa impuna intreruperea tratamentului.
Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO)
Un anumit grad de marire de volum a ovarelor este un efect anticipat al stimularii ovariene controlate. Acest efect este mai frecvent la femeile care sufera de sindromul ovarelor polichistice si se remite, de regula, fara tratament.
Spre deosebire de cresterea ovariana necomplicata, SHSO este o afectiune care se poate manifesta prin diferite grade de severitate. Aceasta se manifesta prin marirea de volum a ovarelor, concentratie plasmatica crescuta a hormonilor sexuali si o crestere a permeabilitatii vasculare, care poate determina acumularea de fluide in cavitatea peritoneala, pleurala si, rar, pericardica.
Manifestarile usoare ale SHSO pot include dureri abdominale, disconfort abdominal si distensie abdominala sau marirea de volum a ovarelor. Un SHSO moderat poate include in plus greata, varsaturi, ascita sau marirea semnificativa a ovarelor, vizibile ecografic.
SHSO sever include in plus cresterea pronuntata a ovarelor, crestere ponderala, dispnee sau oligurie. Examenul clinic poate evidentia semne precum hipovolemie, hemoconcentratie, tulburari electrolitice, ascita, revarsat pleural sau insuficienta pulmonara acuta. In cazuri foarte rare, SHSO sever se poate complica cu torsiune ovariana sau evenimente tromboembolice precum embolie pulmonara, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.
Printre factorii de risc independenti care favorizeaza aparitia SHSO se numara varsta tanara, greutatea scazuta, sindromul ovarelor polichistice, dozele ridicate de gonadotropine exogene, concentratii plasmatice absolute crescute de estradiol sau concentratii plasmatice de estradiol caracterizate printr-o crestere rapida si antecedente de SHSO, numar mare de foliculi ovarieni in curs de dezvoltare si numar mare de ovocite in urma ciclurilor de tehnici de reproducere asistata (TRA).
Complianta pacientei la tratamentul cu dozele si regimul de administrare recomandate pentru Luveris si FSH poate reduce la minim riscul de hiperstimulare ovariana. Pentru identificarea precoce a factorilor de risc, se recomanda monitorizarea ciclurilor stimulatoare cu ajutorul ecografului, precum si masurarea periodica a concentratiei de estradiol.
Exista dovezi care sugereaza ca hCG are un rol important in declansarea SHSO si ca acest sindrom se poate agrava si prelungi in cazul aparitiei unei sarcini. Prin urmare, daca apar semne de hiperstimulare ovariana, se recomanda intreruperea administrarii hCG, iar pacienta trebuie sfatuita sa nu aiba contact sexual sau sa foloseasca metode contraceptive de tip bariera timp de cel putin 4 zile. Deoarece SHSO poate evolua rapid (in decurs de 24 ore sau in decurs de mai multe zile) devenind un eveniment medical grav, pacientele vor fi tinute sub supraveghere timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.
SHSO usor sau moderat se remite, in general, spontan. Daca apare un SHSO sever, se recomanda oprirea tratamentului cu gonadotropina daca acesta este inca in curs si spitalizarea pacientei pentru initierea unui tratament adecvat.
Torsiunea ovariana
Au fost raportate cazuri de torsiune ovariana dupa tratamentul cu gonadotropine. Aceasta afectiune poate fi asociata si cu alti factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, interventiile chirurgicale abdominale in antecedente, antecedente de torsiune ovariana, chisturi ovariene in prezent sau in antecedente si sindromul ovarelor polichistice. Afectarea ovarelor ca urmare a aportului insuficient de sange poate fi limitata prin diagnosticarea precoce si detorsionarea imediata.
Sarcina multipla
La pacientele care urmeaza un tratament de inducere a ovulatiei, incidenta sarcinii si a nasterii multiple este crescuta comparativ cu cea observata in cazul conceptiei naturale. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcina multipla, in special cea de ordin inalt, prezinta un risc sporit de evenimente adverse materne si perinatale.
Pentru a reduce la minim riscul de aparitie a sarcinilor multiple de ordin inalt, se recomanda monitorizarea atenta a raspunsului ovarian. La pacientele care au urmat TRA, riscul de sarcina multipla depinde, in principal, de numarul de embrioni inlocuiti, de calitatea acestora si de varsta pacientei.
Pierderea sarcinii
Incidenta pierderii sarcinii prin avort spontan sau avort terapeutic este mai mare la pacientele care sunt supuse stimularii cresterii foliculare pentru inducerea ovulatiei sau TRA comparativ cu conceptia naturala.
Sarcina ectopica
Femeile cu antecedente de afectiuni ale trompelor uterine prezinta risc de sarcina ectopica, indiferent daca sarcina este obtinuta prin conceptie naturala sau in urma tratamentelor de fertilitate. Prevalenta sarcinii ectopice dupa TRA a fost raportata ca fiind mai ridicata comparativ cu populatia generala.
Malformatii congenitale
Prevalenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor mai mare decat dupa conceptia naturala. Acest lucru poate sa apara din cauza factorilor parentali (de exemplu varsta mamei, caracteristicile genetice), tehnicilor TRA si sarcinilor multiple.
Evenimente tromboembolice
La femeile care sufera sau au suferit recent de afectiuni tromboembolice sau la femeile care prezinta factori de risc general recunoscuti pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedente personale sau familiale, trombofilia sau obezitatea severa (indice de masa corporala mai mare de 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate creste riscul de agravare sau aparitie a unor astfel de evenimente. La aceste femei, trebuie evaluate beneficiile administrarii gonadotropinei comparativ cu riscurile administrarii acesteia. Cu toate acestea, trebuie retinut ca sarcina insasi, precum si SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.
Tumori ale sistemului reproducator
S-au raportat cazuri de tumori ovariene sau alte tumori ale sistemului reproducator, atat benigne, cat si maligne, la femeile supuse la regimuri repetate de tratament pentru infertilitate. Nu s-a stabilit inca daca tratamentul cu gonadotropine creste riscul de aparitie a acestor tumori la femeile cu infertilitate.
Continutul de sodiu
Luveris contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.
Luveris nu trebuie administrat in amestec cu alte medicamente, in aceeasi seringa, cu exceptia folitropinei alfa, pentru care studiile au demonstrat ca administrarea in asociere nu modifica semnificativ activitatea, stabilitatea, proprietatile farmacocinetice sau farmacodinamice ale substantelor active.
Sarcina
Sarcina
Nu exista indicatii pentru administrarea Luveris in timpul sarcinii.
Datele obtinute prin urmarirea unui numar limitat de sarcini expuse nu indica niciun fel de reactii adverse ale gonadotropinelor asupra sarcinii, a dezvoltarii embrionare sau fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale dupa stimularea ovariana controlata. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al Luveris in cadrul studiilor efectuate la animale. In cazul expunerii in timpul sarcinii, nu exista date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Luveris.
Alaptarea
Luveris nu este indicat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Luveris este indicat pentru stimularea dezvoltarii foliculare, in asociere cu FSH (vezi pct. 4.1).
Condus auto
Luveris nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Luveris este utilizat pentru stimularea dezvoltarii foliculare in asociere cu folitropina alfa. In acest context, este dificil de atribuit reactiile adverse uneia dintre substantele active utilizate.
Intr-un studiu clinic s-au raportat reactii usoare si moderate la nivelul locului injectarii (echimoza, durere, eritem, prurit sau tumefiere) in 7,4% si, respectiv, 0,9% din cazuri. Nu s-au raportat reactii grave la locul injectarii.
Sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO) a fost observat la mai putin de 6% dintre pacientele tratate cu Luveris. Nu s-a raportat niciun caz sever de SHSO (vezi pct. 4.4.).
In cazuri rare, tratamentul cu gonadotropina umana de menopauza a fost asociat cu torsiune de ovar (o complicatie a cresterii in dimensiuni a ovarului) si hemoperitoneu. Desi nu s-au observat aceste reactii adverse, ele pot sa apara si in cazul tratamentului cu Luveris.
De asemenea, poate sa apara sarcina extrauterina, in special la femei cu antecedente de boli ale
trompelor uterine. Lista reactiilor adverse
Urmatoarele definitii se aplica pentru exprimarea frecventei reactiilor adverse enumerate
in continuare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si
mai putin de 1/100), rare (≥1/10 000 si mai putin de 1/1 000), foarte rare (mai putin de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Urmatoarele reactii adverse pot fi observate dupa administrarea Luveris:
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reactii de hipersensibilitate usoare pana la severe, incluzand reactii anafilactice si soc anafilactic.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburari vasculare
Foarte rare: Trombembolism, de regula asociat cu SHSO sever
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Dureri abdominale, disconfort abdominal, greata, varsaturi, diaree.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente: SHSO usor sau moderat (cu simptomatologia aferenta), chist ovarian, mastodinie, dureri pelvine
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: Reactie la locul injectarii (de exemplu, durere, eritem, hematom, tumefiere si/sau iritatie
la locul injectarii)
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu se cunosc efectele unui supradozaj cu Luveris. Cu toate acestea poate sa apara SHSO (vezi pct. 4.4).
Dozele unice de pana la 40 000 UI de lutropina alfa administrate la voluntare sanatoase au fost bine
tolerate, fara reactii adverse grave.
Abordare terapeutica
Tratamentul este simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni sexuali sau modulatorii aparatului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA07
Mecanism de actiune
Hormonul luteinizant (LH) si hormonul de stimulare foliculara (FSH) sunt secretati de glanda hipofiza anterioara ca raspuns la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) si joaca un rol complementar in dezvoltarea foliculilor si in ovulatie. In celulele tecale, LH stimuleaza secretia de hormoni androgeni care sunt transferati in celule granuloase care urmeaza sa fie convertite in estradiol (E2) prin aromataza. La nivelul celulelor granuloase, FSH stimuleaza dezvoltarea foliculilor ovarieni, in timp ce actiunea LH este implicata in dezvoltarea foliculilor, steroidogeneza si maturizare.
Efecte farmacodinamice
Efectul principal rezultat din administrarea r-hLH este o crestere a secretiei de E2 asociata dozei, ceea ce imbunatateste efectul administrarii de FSH asupra cresterii foliculare.
Eficacitate clinica
In studiile clinice, pacientele au fost diagnosticate ca avand o concentratie plasmatica a LH endogen mai putin de 1,2 UI/l, conform determinarii unui laborator central. In aceste studii, rata ovulatiei pe ciclu a fost de 70–75%. Cu toate acestea, trebuie avut in vedere faptul ca exista variatii intre determinarile LH efectuate in diferite laboratoare.
Intr-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop si o concentratie plasmatica de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigata doza potrivita de r-hLH. La o doza zilnica de 75 UI r-hLH ( in asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculara corespunzatoare si sinteza de estrogen. La o doza zilnica de 25 UI r-hLH ( in asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculara insuficienta.
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica lutropinei alfa a fost studiata la voluntare de sex feminin cu desensibilizare hipofizara cu doze de la 75 UI pana la 40 000 UI. Profilul farmacocinetic al lutropinei alfa este similar cu cel al LH endogen.
Nu exista interactiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, daca sunt administrate concomitent.
Distributie
Dupa administrare intravenoasa, lutropina alfa este distribuita rapid cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ o ora si eliminata din organism cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 9-11 ore. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru se situeaza in intervalul 5-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluarii ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC), care este direct proportionala cu doza administrata.
Dupa administrare subcutanata, biodisponibilitatea absoluta este de 56%, iar timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare se situeaza in intervalul 8-21 ore. Proportionalitatea cu doza dupa administrarea subcutanata a fost demonstrata pana la 450 UI. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili dupa administrari unice sau repetate de Luveris, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minima.
Eliminare
Clearance-ul total se situeaza in intervalul 1,7-1,8 l/ora si mai putin de 5% din doza este excretata in urina.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Asa cum era de asteptat, din cauza naturii proteice heterologe a hormonului, lutropina alfa a determinat, dupa o perioada, aparitia unui raspuns de tip anticorp la animalele de laborator, ceea ce a redus concentratiile plasmatice decelabile ale LH, dar nu a oprit total actiunea sa biologica. Nu s-au observat semne de toxicitate datorita aparitiei de anticorpi fata de lutropina alfa.
La doze ≥ 10 UI/kg/zi, administrarea repetata de lutropina alfa la femele de sobolan si iepure gestante a determinat afectarea functiei de reproducere, inclusiv resorbtie fetala si reducerea cresterii ponderale a mamelor. Cu toate acestea, nu s-au observat la nicio specie efecte teratogene determinate de acest medicament.
Alte studii au aratat ca lutropina alfa nu are potential mutagen.