Indicatii
Lutinus este indicat pentru suport luteal in cadrul programelor de tratament prin tehnici de reproducere asistata (TRA), pentru femeile care sufera de infertilitate.
Dozaj
Doze
Adulti
Doza de Lutinus este de 100 mg administrata vaginal de trei ori pe zi incepand din momentul extragerii ovocitelor. In cazul in care sarcina este confirmata, administrarea Lutinus trebuie continuata timp de 30 zile.
Copii si adolescenti
Lutinus nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Varstnici
Nu au fost obtinute date clinice la pacientii cu varsta peste 65 de ani.
Utilizare la grupuri speciale de pacienti
Nu exista experienta privind utilizarea Lutinus la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.
Mod de administrare
Lutinus trebuie introdus direct in vagin cu ajutorul aplicatorului furnizat.
Contraindicatii
Lutinus nu trebuie utilizat de catre persoanele care au oricare din urmatoarele afectiuni:
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
- Sangerare vaginala nediagnosticata
- Avort nefinalizat cunoscut sau sarcina ectopica cunoscuta
- Disfunctie sau boala hepatica severa
- Certitudine sau suspiciune de cancer mamar sau cancer al aparatului genital
- Tromboembolism arterial sau venos sau tromboflebita severa, active sau in antecedente
- Porfirie
Atentionari
Administrarea Lutinus trebuie intrerupta daca se suspicioneaza prezenta oricareia din urmatoarele afectiuni:
infarct miocardic, tulburari vasculare cerebrale, tromboembolism arterial sau venos (tromboembolism venos sau embolie pulmonara), tromboflebita sau tromboza retiniana.
Se recomanda prudenta in utilizarea la paciente cu disfunctii hepatice usoare pana la moderate.
Este necesara mentinerea sub atenta observatie a pacientelor cu antecedente de depresie. Se va lua in considerare intreruperea tratamentului daca simptomele se agraveaza.
Deoarece progesteronul poate determina intr-o oarecare masura retentia fluidelor, afectiunile care ar putea fi influentate de acest factor (de exemplu epilepsie, migrena, astm bronsic, disfunctie cardiaca sau renala) necesita o atenta observatie.
La un numar mic de paciente aflate in tratament cu medicamente continand combinatia estrogen- progesteron s-a observat o scadere a sensibilitatii la insulina si, prin urmare, a tolerantei la glucoza. Mecanismul acestei scaderi nu este cunoscut. Din acest motiv, pacientele cu diabet trebuie tinute sub atenta observatie in timpul administrarii terapiei cu progesteron.
Utilizarea steroizilor sexuali ar putea creste, de asemenea, riscul de leziuni vasculare la nivelul retinei. Pentru prevenirea acestor complicatii, se impune prudenta in cazul utilizatorilor cu varsta mai mare de 35 ani, in cazul fumatorilor si al persoanelor cu factori de risc pentru ateroscleroza. Administrarea trebuie oprita in caz de evenimente ischemice tranzitorii, dureri de cap subite severe sau tulburari de vedere asociate cu edemul papilar sau hemoragia retiniana.
Intreruperea brusca a administrarii progesteronului ar putea determina anxietate crescuta, instabilitate emotionala si sensibilitate crescuta pentru crize convulsive.
Inainte de inceperea tratamentului cu Lutinus, pacienta si partenerul acesteia trebuie sa fie evaluati de un medic pentru a se stabili cauzele infertilitatii.
Interactiuni
Medicamentele despre care se cunoaste ca au actiune inductoare asupra sistemului citocromului hepatic P450-3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina sau produse din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) ar putea creste viteza de eliminare si prin urmare ar putea diminua biodisponibilitatea progesteronului.
Prin contrast, ketoconazolul si alti inhibitori ai citocromului P450-3A4 ar putea scadea viteza de eliminare si prin urmare ar putea creste biodisponibilitatea progesteronului.
Efectul medicamentelor administrate concomitent pe cale vaginala asupra expunerii la progesteronul din Lutinus nu a fost inca evaluat. Cu toate acestea, Lutinus nu este recomandat pentru utilizare impreuna cu alte medicamentele administrate pe cale vaginala (cum sunt antimicoticele) deoarece acest lucru ar putea perturba eliberarea si absorbtia progesteronului din comprimatul vaginal.
Sarcina
Sarcina:
Lutinus comprimate vaginale este indicat doar pe durata primului trimestru de sarcina pentru utilizare in cadrul tehnicilor de reproducere asistata (TRA).
Exista date limitate si neconcludente cu privire la riscul de anomalii congenitale, inclusiv anomalii genitale la nou-nascutii de sex masculin sau feminin, in urma expunerii intrauterine pe perioada sarcinii.
In studiul pivot, rata anomaliilor fetale dupa o expunere de 10 saptamani la Lutinus 100 mg de trei ori pe zi a fost de 4,5% in grupa de tratament cu Lutinus de trei ori pe zi, in total 7 cazuri de anomalii fetale (adica fistula esofagiana, subdezvoltarea urechii drepte cu hipospadias, aorta mica/regurgitare valvulara/deviatie de sept, diformitate a mainii, palatoschizis/cheiloschizis, hidrocefalie si holoprozencefalie/proboscis/polidactilie) fiind observate la 404 pacienti. Rata anomaliilor fetale observate pe durata studiului clinic este comparabila cu rata evenimentelor descrise in populatia generala, desi expunerea totala este prea mica pentru a permite tragerea unor concluzii.
Pe perioada desfasurarii studiului clinic pivot, numarul de avorturi spontane si sarcini ectopice asociate cu utilizarea Lutinus 100 mg administrat de trei ori pe zi a fost de 5,4%, respectiv, 1%.
Alaptarea:
Cantitati detectabile de progesteron au fost identificate in laptele uman matern. Prin urmare, Lutinus nu trebuie utilizat pe perioada alaptarii.
Condus auto
Lutinus are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Progesteronul ar putea determina somnolenta si/sau ameteli; prin urmare, se recomanda prudenta in cazul persoanelor care conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate pe durata tratamentului cu Lutinus la pacientele FIV pe perioada studiilor clinice sunt cefalee, tulburari vulvo-vaginale si spasm uterin, raportate la 1,5%, 1,5%, respectiv 1,4% din subiecti. Tabelul de mai jos prezinta principalele reactii adverse la femeile tratate cu Lutinus in studiul clinic, distribuite in functie de clasificarea pe organe, aparate si sisteme (OAS) si de frecventa.
Clasificare pe organe, aparate si sisteme (OAS) | Frecvente (mai mare 1/100 şi mai mic 1/10) | Mai puţin frecvente (mai mare 1/1000 şi mai mic 1/100) | Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)*** |
Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli, Insomnie | Senzatie de oboseala |
Tulburari gastro-intestinale | Distensie abdominala Durere abdominala Greata | Diaree Constipatie | Voma |
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat |
| Urticarie Eruptie cutanata tranzitorie | Reactii de hipersensibilitate |
Tulburari ale aparatului genital si sanului | Spasm uterin | Tulburari vulvovaginale* Micoza vaginala Tulburari ale sanului** Prurit genital |
|
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare |
| Edem periferic |
|
*Tulburari vulvo-vaginale cum sunt disconfort vulvo-vaginal, senzatie de arsura vaginala, secretii vaginale, uscaciune vulvo-vaginala si hemoragie vaginala, au fost raportate dupa utilizarea Lutinus, cu o frecventa cumulata a raportarii de 1,5%.
** Tulburari ale sanului, cum sunt dureri de san, inflamatia sanului si sensibilitate a sanului au fost raportate in studiul clinic ca situatii individuale, cu o frecventa cumulata a raportarii de 0,4%.
***Cazuri raportate in perioada post-autorizare.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V*.
Supradozaj
Doze mari de progesteron pot determina somnolenta.
Tratamentul supradozajului consta in intreruperea administrarii Lutinus concomitent cu instituirea unei terapii simptomatice si de sustinere adecvate.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai aparatului genital; progestative; derivati de (4) pregnen, codul ATC: G03DA04.
Mecanism de actiune
Progesteronul este un steroid produs in mod natural care este secretat de catre ovar, placenta si glanda suprarenala. In prezenta unei secretii adecvate de estrogen, progesteronul transforma un endometru proliferativ intr-un endometru secretor. Progesteronul este necesar pentru a creste receptivitatea endometriala in vederea implantarii unui embrion. Odata ce embrionul este implantat, progesteronul actioneaza pentru a mentine sarcina.
Eficacitate si siguranta clinica
In studiul clinic de faza III, ratele sarcinilor in evolutie si ale nasterilor vii in urma administrarii de suport luteal cu Lutinus 100 mg de trei ori pe zi (N=390) timp de 10 saptamani la paciente care au avut un transfer de embrioni au fost de 44% (II 95% 38,9; 48,9), respectiv de 39,5% (II 95% 34,6; 44,5).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Concentratiile serice de progesteron au crescut dupa administrarea Lutinus comprimate vaginale la 12 femei sanatoase inainte de menopauza. In ziua 1 a tratamentului, valoarea medie Cmax a fost de 19,8 ± 2,9 ng/ml cu Tmax 17,3 ± 3,0 ore dupa administrarea Lutinus de trei ori pe zi la interval de 8 ore.
In cazul administrarii repetate, concentratiile la starea de echilibru au fost obtinute in decurs de aproximativ 1 zi dupa initierea tratamentului cu Lutinus. Au fost observate valori minime de 10,9 ± 2,7 ng/ml cu o valoare ASC0-24 de 436 ± 43 ng*hr/ml in Ziua 5.
Distributie
Progesteronul se leaga de proteinele serice in proportie de aproximativ 96 % pana la 99 %, in principal de albumina serica si globulina de legare a corticosteroizilor.
Metabolizare
Progesteronul este metabolizat in principal in ficat, intr-o mare masura in pregnandioli si pregnanolone. Pregnandiolii si pregnanolonele sunt conjugate in ficat in metaboliti glucuronoconjugati si sulfoconjugati. Metabolitii progesteronului care sunt excretati in bila pot fi deconjugati si pot fi metabolizati in continuare in intestin prin reducere, dehidroxilare si epimerizare.
Eliminare
Progesteronul este eliminat pe cale renala si biliara.
Dupa administrarea injectabila de progesteron marcat, 50-60% din eliminarea metabolitilor este realizata prin rinichi; aproximativ 10% se produce prin intermediul bilei si materiilor fecale.
Recuperarea generala a medicamentului marcat este de 70% din doza administrata. Doar o mica cantitate de progesteron nemodificat este excretata in bila.
Date preclinice de siguranta
Progesteronul este un hormon steroidian natural de reproducere, binecunoscut atat la om cat si la animale, fara efecte toxicologice cunoscute. Prin urmare, nu s-au efectuat studii de toxicitate cu aceasta forma de administrare vaginala a progesteronului, cu exceptia studiilor de toleranta locala si de sensibilizare a pielii.
S-a stabilit ca Lutinus nu are efecte iritante timp de pana la 90 de zile, pe baza administrarii vaginale de doua ori pe zi la iepuri, si s-a aratat, de asemenea, ca nu determina sensibilizare la cobai.