Lonsurf 15mg/6.14mg, 60 comprimate filmate, Servier

Indicatii
Neoplasm colorectal

Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm colorectal metastatic (CCR – cancer colorectal), carora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerati candidati pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe baza de fluoropirimidina, oxaliplatina si irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) si anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Neoplasm gastric

Lonsurf este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de jonctiune eso-gastrica, carora li s-au administrat anterior cel putin doua regimuri de tratament sistemic pentru boala avansata (vezi pct.5.1).
Dozaj
Lonsurf trebuie prescris de catre medici cu experienta in administrarea tratamentului anti-neoplazic.

Doze
Doza recomandata de Lonsurf pentru adulti este de 35 mg/m2/doza, administrata oral de doua ori pe zi, in zilele 1-5 si in zilele 8-12 ale fiecarui ciclu de 28 de zile, atat timp cat exista un beneficiu sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile (vezi pct. 4.4).

Doza se calculeaza in functie de suprafata corporala (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie sa depaseasca 80 mg/doza.

Daca se omite o doza, pacientul nu trebuie sa compenseze doza uitata.

Tabelul 1 – Calculul dozei in functie de SC

Ajustari ale dozelor recomandate

Este posibil sa fie necesara ajustarea dozelor pe baza sigurantei si tolerabilitatii individuale.

Sunt permise maximum 3 scaderi ale dozei pana la doza minima de 20 mg/m2 de doua ori pe zi. Dupa scadere, cresterea dozei nu mai este permisa.

in cazul aparitiei toxicitatii hematologice si/sau non-hematologice, pacientii trebuie sa respecte criteriile de intrerupere, reluare si scadere a dozelor prezentate in Tabelul 2, Tabelul 3 si Tabelul 4.

Tabelul 2: Criterii de intrerupere si reluare a dozelor in caz de toxicitate hematologica asociata cu mielosupresie

a Criterii de reluare aplicate la inceputul urmatorului ciclu de tratament pentru toti pacientii, indiferent daca au fost indeplinite sau nu criteriile de intrerupere.

Tabelul 3 – Recomandari privind ajustarea dozei de Lonsurf in caz de aparitie a reactiilor adverse hematologice si non-hematologice

a Pentru o doza zilnica totala de 50 mg, pacientii trebuie sa utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineata si 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Insuficienta renala usoara (ClCr intre 60 si 89 ml/min) sau insuficienta renala moderata (ClCr intre 30 si 59 ml/min)
Nu se recomanda ajustarea dozei de initiere la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala severa (ClCr intre 15 si 29 ml/min)
La pacientii cu insuficienta renala severa se recomanda o doza de initiere de 20 mg/m2, administrata de doua ori pe zi (vezi pct.4.4 si 5.2). Este permisa o reducere a dozei pana la o doza minima de 15 mg/m2, administrata de doua ori pe zi, pe baza sigurantei individuale si a tolerabilitatii (vezi Tabelul 5). Nu este permisa cresterea dozei dupa ce aceasta a fost redusa.
in cazul aparitiei toxicitatii hematologice si/sau non-hematologice, pacientii trebuie sa respecte criteriile de intrerupere, reluare si scadere a dozelor prezentate in Tabelul 2, Tabelul 3 si Tabelul 5.

Tabelul 5 –Initierea si reducerea dozei la pacientii cu insuficienta renala severa in functie de SC

a Pentru o doza zilnica totala de 50 mg, pacientii trebuie sa utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineata si 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.

Boala renala in stadiu terminal (ClCr sub 15 ml/min sau necesitatea dializei)
Nu se recomanda administrarea la pacientii cu boala renala in stadiu terminal deoarece nu exista date disponibile pentru acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica usoara
Nu se recomanda ajustarea dozei de initiere la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica moderata sau severa
Nu se recomanda administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica initiala moderata sau severa (Grupele C si D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubina totala > 1,5 x LSN), deoarece o incidenta mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observata la pacientii cu insuficienta hepatica initiala moderata, cu toate ca acest lucru se bazeaza pe date foarte limitate (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 si 5.2).
Datele privind eficacitatea si siguranta la pacienti cu varsta peste 75 ani sunt limitate.

Copii si adolescenti

Lonsurf nu prezinta utilizare relevanta la copii şi adolescenti in indicatiile de neoplasm colorectal metastatic si neoplasm gastric metastatic.

Diferente etnice

Nu este necesara ajustarea dozei de initiere in functie de apartenenta etnica a pacientului (vezi pct. 5.1 si 5.2). Datele privind utilizarea Lonsurf la populatia neagra/afro-americana sunt limitate, dar nu exista argumente biologice care sa poata sustine diferente intre aceasta grupa de pacienti si populatia generala.

Mod de administrare

Lonsurf se administreaza pe cale orala. Comprimatele trebuie inghitite cu un pahar cu apa, in decurs de 1 ora de la incheierea mesei de dimineata si de seara.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Supresia maduvei osoase

Lonsurf a produs o crestere a incidentei mielosupresiei, incluzand anemie, neutropenie, leucopenie si trombocitopenie.

Statusul hematologic complet trebuie obtinut anterior initierii terapiei, precum si un nivel minim al acestuia inaintea fiecarui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicitatii.

Tratamentul nu trebuie inceput daca numarul absolut al neutrofilelor (NAN) este mai putin de 1,5 × 109/l, daca valoarea trombocitelor este mai putin de 75 × 109/, sau daca pacientul are toxicitate non-hematologica de Gradul 3 sau 4 netratata, relevanta clinic, dobandita in urma terapiilor anterioare.

in urma tratamentului cu Lonsurf au fost raportate infectii grave (vezi pct. 4.8). Deoarece majoritatea au fost raportate in contextul supresiei maduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizata atent si, daca este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice si G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). in studiile RECOURSE si TAGS, 9,4% si, respectiv, 17,3% dintre pacientii carora li s-a administrat Lonsurf au primit G-CSF in scop terapeutic.

Toxicitate gastro-intestinala

Lonsurf a produs o crestere a incidentei toxicitatii gastro-intestinale, incluzand greata, varsaturi si diaree.

Pacientii care prezinta greata, varsaturi, diaree si alte tipuri de toxicitate gastro-intestinala trebuie monitorizati atent si, daca este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum si alte masuri cum este tratamentul de substitutie hidroelectrolitic. Daca este necesar, trebuie aplicata ajustarea dozelor (amanarea si/sau reducerea) (vezi pct 4.2).

Insuficienta renala

Nu se recomanda utilizarea Lonsurf la pacientii cu boala renala in stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] mai putin de 15 ml/min sau necesitatea dializei), deoarece Lonsurf nu a fost studiat la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 5.2).

Incidenta globala a evenimentelor adverse (EA) este similara la subgrupurile de pacienti cu functie renala normala (ClCr ≥ 90 ml/min), usoara (ClCr = 60 pana la 89 ml/min) sau moderata (ClCr = 30 pana la 59 ml/min). Cu toate acestea, incidenta EA severe, grave si a EA care conduc la modificarea dozei tinde sa creasca odata cu cresterea gradului de insuficienta renala.

in plus, la pacientii cu insuficienta renala moderata a fost observata o expunere mai mare la trifluridina si clorhidrat de tipiracil, comparativ cu pacientii cu functie renala normala sau cu pacientii cu insuficienta renala usoara (vezi pct. 5.2).

Pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr = 15-29 ml/min) si cu o doza de initiere ajustata de 20 mg/m2, administrata de doua ori pe zi, au prezentat un profil de siguranta comparabil cu profilul de siguranta al Lonsurf la pacientii cu functie renala normala sau cu insuficienta renala usoara. Expunerea lor la trifluridina a fost similara cu cea a pacientilor cu functie renala normala, iar expunerea lor la clorhidrat de tipiracil a fost crescuta comparativ cu pacientii cu functie renala normala, insuficienta renala usoara si moderata (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati atent in timpul administrarii Lonsurf; pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa trebuie monitorizati frecvent din punct de vedere al toxicitatii hematologice.

Insuficienta hepatica

Nu se recomanda utilizarea Lonsurf la pacientii cu insuficienta hepatica initiala moderata sau severa (Grupele C si D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubina totala > 1,5 LSN) deoarece o incidenta mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observata la pacientii cu insuficienta hepatica initiala moderata, cu toate ca acest lucru se bazeaza pe date foarte limitate (vezi pct. 5.2).

Proteinurie

Se recomanda monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, inaintea si in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Intoleranta la lactoza

Lonsurf contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Studiile in vitro au indicat ca trifluridina, clorhidratul de tipiracil si 5-[trifluorometil] uracilul (FTY) nu inhiba activitatea izoformelor citocromului P450 (CYP) uman. Evaluarea in vitro a indicat ca trifluridina, clorhidratul de tipiracil si FTY nu au efect inductor asupra izoformelor CYP uman (vezi pct. 5.2).

Studiile in vitro au indicat ca trifluridina este un substrat pentru transportorii nucleozidici CNT1, ENT1 si ENT2. Prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand se utilizeaza medicamente care interactioneaza cu acesti transportori. Clorhidratul de tipiracil a fost un substrat pentru OCT2 si MATE1, prin urmare, concentratia poate fi crescuta atunci cand Lonsurf este administrat concomitent cu inhibitori de OCT2 sau MATE1.

Se recomanda precautie la utilizarea medicamentelor care sunt substrat pentru timidin-kinaza umana, de exemplu, zidovudina. Daca se utilizeaza in asociere cu Lonsurf, aceste medicamente pot concura cu trifluridina, efectorul, pentru activarea prin intermediul timidin-kinazei. Prin urmare, atunci cand se utilizeaza medicamente care sunt substrat pentru timidin-kinaza umana, se recomanda monitorizarea posibilei scaderi a eficacitatii medicamentului antiviral si luarea in considerare a schimbarii pe un tratament antiviral alternativ care nu este substrat pentru timidin-kinaza umana, cum sunt lamivudina, didanozida si abacavirul (vezi pct. 5.1).

Nu se cunoaste daca Lonsurf poate scadea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Prin urmare, femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa utilizeze, de asemenea, o metoda contraceptiva tip bariera.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila / Contraceptia la barbati si femei

Pe baza rezultatelor la animale, trifluridina poate dauna fatului atunci cand este administrata la femeile gravide. Femeile trebuie sa evite sa ramana gravide in timpul tratamentului cu Lonsurf si pana la 6 luni dupa tratament. De aceea, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive extrem de eficace in timp ce utilizeaza Lonsurf si pana la 6 luni dupa tratament. in prezent nu se cunoaste daca Lonsurf poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale si, prin urmare, femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa adauge o metoda contraceptiva tip bariera.

Barbatii care au partenere aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 6 luni tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Lonsurf la femeile gravide sunt inexistente. Pe baza mecanismului de actiune, trifluridina este suspectata a provoca malformatii congenitale, atunci cand este administrata in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct 5.3). Lonsurf nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii necesita tratament cu Lonsurf.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca Lonsurf sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excretia trifluridinei, clorhidratului de tipiracil si/sau a metabolitilor acestora in lapte (vezi pct. 5.3). Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Lonsurf .

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul Lonsurf asupra fertilitatii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al Lonsurf asupra fertilitatii feminine sau masculine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Lonsurf are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. in timpul tratamentului pot aparea stari de oboseala, ameteli sau indispozitie (vezi pct. 4.8.)
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse la medicament observate la pacientii carora li s-a administrat Lonsurf sunt supresia maduvei spinarii si toxicitatea gastro-intestinala (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse la medicament observate cel mai frecvent (≥ 30%) la pacientii carora li s-a administrat Lonsurf sunt: neutropenie (53% [34% ≥ Gradul 3]), greata (34% [1% ≥ Gradul 3]), fatigabilitate (32% [4% ≥ Gradul 3]), anemie (32% [12% ≥ Gradul 3]).

Cele mai frecvente reactii adverse la medicament (≥2%) observate la pacientii carora li s-a administrat Lonsurf, care au avut ca rezultat oprirea tratamentului, reducerea dozelor, intarzierea administrarii dozelor sau intreruperea dozelor au fost: neutropenie, anemie, leucopenie, fatigabilitate, trombocitopenie, greata si diaree.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse la medicament observate la 533 pacienti cu neoplasm colorectal metastatic, tratati in studiul de Faza III controlat cu placebo (RECOURSE) si la 335 pacienti cu neoplasm gastric metastatic, tratati in studiul de Faza III controlat cu placebo (TAGS), sunt prezentate in Tabelul 6.

Acestea sunt clasificate conform clasificarii pe aparate, sisteme şi organe şi termenul MedDRA cel mai adecvat este utilizat pentru a descrie o anumita reactie şi sinonimele acesteia şi conditiile patologice asociate.

Reactiile adverse la medicament sunt grupate in functie de frecventele acestora. Grupele de frecventa sunt definite prin urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100).

in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 6: Reactiile adverse la medicament raportate in studiile clinice la pacientii tratati cu Lonsurf

Reactie cutanata mana-picior.

Varstnici

Pacientii cu varsta de 65 ani sau mai mare, care au utilizat Lonsurf, au avut o incidenta mai mare a urmatoarelor evenimente, comparativ cu pcientii cu varsta mai mica de 65 ani:

neoplasm colorectal metastatic (RECOURSE): neutropenie Gradul 3 sau 4 (48%, comparativ cu

30%), anemie Gradul 3 (26%, comparativ cu 12%), leucopenie Gradul 3 sau 4 (26%, comparativ

cu 18%) si trombocitopenie Gradul 3 sau 4 (9%, comparativ cu 2%)
neoplasm gastric metastatic (TAGS): neutropenie Gradul 3 sau 4 (17,0% comparativ cu 6,6%), scadere a apetitului (37,3% comparativ cu 31,9%), astenie (22,2% comparativ cu 17,0%) si stomatita (7,2% comparativ cu 2,2%).
Infectii

in studiile clinice de faza III, infectiile legate de tratament au aparut mai frecvent la pacientii tratati cu

Lonsurf (5,8%), comparativ cu cei care au utilizat placebo (1,8 %). Proteinurie

Proteinuria indusa de tratament a avut o incidenta mai mare la pacientii tratati cu Lonsurf (1,8 %), comparativ cu cei care au utilizat placebo (0,9 %), aceste cazuri avand o severitate de Grad 1-2 (vezi pct. 4.4)

Radioterapie

S-a inregistrat o incidenta usor crescuta a reactiilor adverse generale hematologice si a celor legate de mielosupresie pentru pacientii carora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ cu pacientii fara radioterapie in RECOURSE (54,6 %, comparativ cu 49,2%); de notat faptul ca neutropenia febrila a fost mai frecventa la pacietii tratati cu Lonsurf carora li s-a efectuat anterior radioterapie, comparativ cu cei carora nu li s-a efectuat.

Experienta dupa punerea pe piata la pacienti cu neoplasm colorectal avansat inoperabil sau recurent

La pacientii care au utilizat Lonsurf dupa autorizarea de punere pe piata au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, aşa cum este mentionat in Anexa V.*.
 
Supradozaj
Doza maxima de Lonsurf administrata in cadrul studiilor clinice a fost de 180 mg/m2 pe zi.

Reactiile adverse la medicament raportate in corelatie cu supradozajul au fost in concordanta cu profilul de siguranta stabilit.

Principala complicatie anticipata in urma supradozajului este supresia maduvei osoase. Nu exista antidot cunoscut pentru supradozajul cu Lonsurf.

Abordarea terapeutica a supradozajului trebuie sa includa masurile terapeutice uzuale si interventiile medicale suportive necesare pentru corectarea manifestarilor clinice si pentru prevenirea posibilelor complicatii.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-neoplazice, anti-metaboliti, codul ATC: L01BC59 Mecanism de actiune

Lonsurf este format dintr-un analog nucleozidic pe baza de timidina cu actiune antineoplazica, trifluridina, si un inhibitor al timidin-fosforilazei (ThyPase), clorhidratul de tipiracil, in raport molar de 1:0,5 (raport in greutate 1:0,471).

in urma captarii in celulele neoplazice, trifluridina este fosforilata de catre timidin-kinaza, metabolizata mai departe in celule ca substrat pentru ADN si incorporata direct in ADN, interferand astfel cu functia ADN pentru a preveni proliferarea celulara.

Cu toate acestea, trifluridina este degradata rapid de catre ThyPase si metabolizata cu usurinta prin efectul de prim-pasaj in urma administrarii orale, acesta fiind motivul includerii inhibitorului de ThyPase, clorhidratul de tipiracil.

in studiile preclinice, trifluridina/clorhidratul de tipiracil au demonstrat activitate anti-tumorala impotriva liniilor celulare de cancer colorectal sensibile si rezistente la 5-fluorouracil (5-FU).

Activitatea citotoxica a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil asupra mai multor xenogrefe de tumori umane a fost puternic corelata cu cantitatea de trifluridina incorporata in ADN, sugerand acesta ca principalul mecanism de actiune.

Efecte farmacodinamice

intr-un studiu deschis efectuat la pacienti cu tumori solide in stadiu avansat, Lonsurf nu a avut efect clinic relevant asupra prelungirii intervalelor QT/QTc comparativ cu placebo.

Eficacitate si siguranta clinica

Neoplasm colorectal metastatic

Eficacitatea şi siguranta clinica a Lonsurf au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic de faza III, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, international (RECOURSE) la pacientii cu neoplasm colorectal metastatic tratat anterior. Obiectivul final principal de eficacitate a fost Supravietuirea Globala (OS), iar obiectivele finale secundare au fost Supravietuirea in Absenta Progresiei Bolii (PFS – Progression Free Survival), rata raspunsului global şi rata de control a bolii.

in total, 800 patients au fost randomizati in proportie de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N = 534) plus cel mai bun tratament de sustinere (BSC - Best Supportive Care), sau placebo corespunzator (N = 266) plus BSC. Doza de Lonsurf a fost bazata pe suprafata corporala totala (BSA – Body Surface Area), cu o doza initiala de 35 mg/m2/doza. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orala, de doua ori pe zi, dupa masa de dimineata si masa de seara, 5 zile pe saptamana cu 2 zile pauza, timp de 2 saptamani, urmate de 14 zile fara tratament, ciclu repetat la fiecare 4 saptamani. Pacientii au continuat tratamentul pana in momentul progresiei bolii sau al aparitiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.2).

Dintre cei 800 pacienti randomizati, varsta medie a fost de 63 ani, 61% au fost barbati, 58% au fost de rasa caucaziana, 35% au fost de rasa galbena, 1% au fost de rasa neagra, si toti pacientii au avut la momentul initial un indice de performanta (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 sau 1. Localizarea principala a bolii a fost colonul (62%) sau rectul (38%). La includerea in studiu, statusul KRAS a fost de tip salbatic (49%) sau de tip mutant (51%). Numarul mediu de linii anterioare de tratament administrate pentru boala metastatica a fost 3. Tuturor pacientilor li s-a administrat anterior tratament ce a inclus chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, oxaliplatina si irinotecan. Cu exceptia unui pacient, toti pacientii au utilizat bevacizumab si, cu exceptia a 2 pacienti cu tumori de tip KRAS salbatic, toti pacientii au utilizat panitumumab sau cetuximab. Cele 2 grupuri de tratament au fost comparabile din punct de vedere demografic si al caracteristicilor bolii la momentul initial.

O analiza a supravietuirii globale (OS) medii in studiu, efectuata conform planificarii pentru 72% (N = 574) dintre evenimente, a demonstrat un beneficiu privind supravietuirea semnificativ clinic si statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc: 0,68; Ii 95% [0,58-0,81]; p

mai putin de 0,0001) si, respectiv, o supravietuire mediana de 7,1 luni comparativ cu 5,3 luni, cu rate de supravietuire la 1 an de 26,6% si, respectiv, 17,6%. Supravietuirea in absenta progresiei bolii (PFS) a fost imbunatatita semnificativ la pacientii tratati cu Lonsurf plus BSC (indice de risc: 0,48; Ii 95% [0,41-0,57]; p mai putin de 0,0001 (vezi Tabelul 7, Figura 1 si Figura 2).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de faza III RECOURSE la pacientii cu neoplasm colorectal metastatic

Diferitii termeni MedDRA care au fost considerati similari din punct de vedere clinic au fost grupati intr-un singur termen.
Au fost raportate cazuri letale.

a Estimate Kaplan-Meier

b Metodologia lui Brookmeyer si Crowley

c Testul log-rank stratificat (stratificare: status KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze, regiune)

Lonsurf Placebo

Rata riscului pentru deces, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) Pmai putin de 0,0001

Timpul de la randomizare (luni)

Numar pentru risc:

Lonsurf Placebo

Probabilitattea de supravietuire (%)

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supravietuirea globala la pacientii cu neoplasm colorectal metastatic Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supravietuirea in absenta progresiei bolii la

Lonsurf Placebo

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) Pmai putin de 0,0001 prin testul log-rank

Timpul de la randomizare (luni)

Numar pentru risc Lonsurf Placebo

Probabilitatea de supravietuire fara progresia bolii (%)

pacientii cu neoplasm colorectal metastatic

O analiza actualizata a OS, efectuata pentru 89% (N = 712) dintre evenimente, a confirmat beneficiul privind supravietuirea semnificativ clinic si statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc: 0,69; Ii 95% [0,59-0,81]; p mai putin de 0,0001) si o OS medie de 7,2 luni comparativ cu 5,2 luni, cu rate de supravietuire la 1 an de 27,1% si, respectiv, 16.6%.

Beneficiul asupra OS si PFS a fost observat in mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv rasa, zona geografica, varsta (mai putin de 65; ≥ 65), sexul, (IP) ECOG, statusul KRAS, timpul de la diagnosticul primei metastaze, numarul de localizari metastatice si localizarea tumorii primare.

Beneficiul Lonsurf in ceea ce priveste supravietuirea s-a mentinut si dupa ajustarea tuturor factorilor prognostici semnificativi, si anume, timpul de la diagnosticul primei metastaze, (IP) ECOG si numarul localizarilor metastatice (indice de risc: 0,69; Ii 95% [0,58-0,81]).

saizeci si unu de procente (61%, N = 485) dintre toti pacientii randomizati au utilizat fluoropirimidina ca parte a ultimului lor tratament inainte de randomizare, dintre care 455 (94%) au fost refractari la fluoropirimidina la momentul respectiv. La acesti pacienti, beneficiul Lonsurf asupra OS a fost mentinut (indice de risc: 0,75, Ii 95% [0,59-0,94]).

Optsprezece procente (18%, N = 144) dintre toti pacientii randomizati au utilizat regorafenib anterior randomizarii. La acesti pacienti, beneficiul Lonsurf asupra OS a fost mentinut (indice de risc: 0,69, Ii 95% [0,45-1,05]). Efectul a fost mentinut, de asemenea, la pacientii fara tratament anterior cu regorafenib (indice de risc: 0,69, Ii 95% [0,57-0,83]).

Rata de control a bolii (raspuns complet, raspuns partial sau boala stabila) a fost semnificativ mai crescuta la pacientii tratati cu Lonsurf (44% comparativ cu 16%, p mai putin de 0,0001).

Treatmentul cu Lonsurf plus BSC a determinat prelungirea semnificativa statistic a IP mai putin de 2 comparativ cu placebo plus BSC. Timpul mediu pana la valoarea IP ≥ 2 pentru grupul tratat cu Lonsurf si grupul care a utilizat placebo a fost de 5,7 luni si, respectiv, 4,0 luni, cu un indice de risc de 0,66 (Ii 95%: [0,56-0,78]), p mai putin de 0,0001.

Neoplasm gastric metastatic

Eficacitatea si siguranta clinica a Lonsurf au fost evaluate In cadrul unui studiu clinic de faza III, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, international (TAGS) la pacientii cu neoplasm gastric metastatic (inclusiv adenocarcinom de jonctiune eso-gastrica), tratati anterior cu cel putin doua regimuri de tratament sistemic pentru boala avansata, incluzand chimioterapie pe baza de

fluoropirimidina, saruri de platina, taxan sau irinotecan, plus terapia tintita asupra receptorului 2 al factorului de crestere epidermal uman (HER2), daca a fost necesar. Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost Supravietuirea Globala (OS – Overall Survival), iar criteriile finale secundare de evaluare a eficacitatii au fost Supravietuirea In Absenta Progresiei Bolii (PFS – Progression Free Survival), rata raspunsului global (ORR – Overall Response Rate), rata de control a bolii (DCR – Disease Control Rate ), timpul pana la aparitia unei deteriorari a indicelui de performanta ECOG ≥2 si calitatea vietii (QoL– Quality of Life). Au fost efectuate evaluari ale tumorii de catre investigator/radiolog local la interval de 8 saptamani, In conformitate cu criteriile de evaluare a raspunsului pentru tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1.

In total, 507 pacienti au fost randomizati In proportie de 2:1 pentru a li se administra Lonsurf (N=337) plus cel mai bun tratament de sustinere (BSC – Best Supportive Care) sau placebo (N=170) plus BSC. Doza de Lonsurf a fost bazata pe suprafata corporala totala (BSA – Body Surface Area), cu o doza initiala de 35 mg/m2/doza. Tratamentul de studiu a fost administrat pe cale orala, de doua ori pe zi, dupa masa de dimineata si masa de seara, 5 zile pe saptamana cu 2 zile pauza, timp de 2 saptamani, urmate de 14 zile fara tratament, ciclu repetat la interval de 4 saptamani. Pacienţii au continuat tratamentul pana In momentul progresiei bolii sau al apariţiei unor efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.2).

Dintre cei 507 de pacienti randomizati, varsta medie a fost de 63 ani, 73% au fost barbati, 70% au fost de rasa caucaziana, 16% au fost de rasa galbena, iar mai mic de 1% au fost de rasa neagra/afro-americana, si toti pacientii au avut la momentul initial un indice de performanta (IP) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 sau 1. Neoplasmul primar a fost gastric (71,0%) sau neoplasm de jonctiune eso- gastrica (28,6%) sau ambele (0,4%). Numarul mediu de linii de tratament administrate anterior pentru boala metastatica a fost 3. Aproape toti pacientii (99,8%) au fost tratati anterior cu fluoropirimidina, 100% au fost tratati anterior cu saruri de platina si 90,5% au fost tratati anterior cu taxan. Aproximativ jumatate dintre pacienti (55,4%) au fost tratati anterior cu irinotecan, 33,3% au fost tratati anterior cu ramucirumab si 16,6% au fost tratati anterior cu terapie tintita asupra HER2. Cele 2 grupuri de tratament au fost comparabile din punct de vedere demografic si al caracteristicilor bolii la momentul initial.

O analiza a OS In studiu, efectuata conform planificarii la 76% (N=384) dintre evenimente, a demonstrat beneficiul privind supravietuirea semnificativ clinic si statistic pentru Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC cu un indice de risc (HR – Hazard Ratio) de 0,69 (II 95% [0,56- 0,85] ; p1=0,0003 si p2=0,0006), corespunzand unei reduceri de 31% a riscului de deces In grupul de tratament cu Lonsurf. Media OS a fost de 5,7 luni (II 95% [4,8 - 6,2]) pentru grupul de tratament cu Lonsurf, comparativ cu 3,6 luni (II 95% [3,1 - 4,1]) pentru grupul la care s-a administrat placebo; cu o rata de supravietuire la 1 an de 21,2% si, respectiv, 13,0%. PFS a fost semnificativ Imbunatatita la pacientii tratati cu Lonsurf plus BSC, comparativ cu placebo plus BSC (indice de risc de 0,57; II 95% [0,47 - 0,70]; p mai mic de 0,0001 (vezi Tabelul 8, Figura 3 si Figura 4).

Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul de faza III TAGS la pacientii cu neoplasm gastric metastatic

a Estimate Kaplan-Meier

b Metodologia lui Brookmeyer si Crowley

c Testul log-rank stratificat (stratificare: regiune, statusul ECOG la momentul initial, tratament anterior

cu ramucirumab)

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supravietuirea globala la pacientii cu neoplasm gastric metastatic

Lonsurf Placebo

Probabilitatea de supravietuire (%)

Rata riscului pentru deces, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-sided); p =0,0006 (2-sided)

Timpul de la randomizare (luni)

Numar pentru risc:

Lonsurf Placebo

Figura 4: Curbele Kaplan-Meier cu privire la supravietuirea In absenta progresiei bolii la

pacientii cu neoplasm gastric metastatic

Probabilitatea de supravietuire fara progresia bolii (%)

Lonsurf Placebo

Rata riscului pentru progresie sau deces, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) Pmai mic de 0,0001 (1-sided and 2-sided)

Timpul de la randomizare (luni)

Numar pentru risc: Lonsurf Placebo

Beneficiul asupra OS si PFS a fost observat In mod sistematic, pentru toate grupurile prestabilite relevante, inclusiv sex, varsta (mai mic de 65; ≥ 65 ani), rasa, (IP) ECOG, tratament anterior cu ramucirumab, tratament anterior cu irinotecan, numar de linii de tratament anterioare (2; 3; ≥ 4); gastrectomie anterioara, localizarea tumorii primare (gastrica; la nivelul jonctiunii eso-gastrice) si statusul HER2. ORR (raspuns complet + raspuns partial) nu a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu Lonsurf (4,5% comparativ cu 2,1%, p = 0,2833), dar DCR (raspuns complet sau raspuns partial sau boala stabila) a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu Lonsurf (44,1% comparativ 14,5%, p

mai mic de 0,0001). Timpul mediu pana la aparitia unei deteriorari a indicelui de performanta (IP) ECOG ≥2 a fost de 4,3 luni la grupul de tratament cu Lonsurf, comparativ cu 2,3 luni la grupul la care s-a administrat placebo, cu indice de risc de 0,69 (II 95% [0,562- 0,854]), valoarea p = 0,0005.

Copii si adolescenti

Agenţia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lonsurf la toate subgrupele de copii şi adolescenţi In tratamentul neoplasmului colorectal metastatic refractar si In tratamentul neoplasmului gastric refractar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Varstnici

Sunt disponibile date limitate privind pacientii tratati cu Lonsurf cu varsta mai mare de 75 ani (87 pacienti (10%) din datele colectate din studiile RECOURSE si TAGS, dintre care 2 pacienti cu varsta de 85 ani sau mai mare). Efectul Lonsurf asupra supravietuirii globale a fost similar la pacientii cu varsta mai mic de 65 ani si la pacientii cu varsta ≥ 65 ani.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie

Dupa administrarea orala a Lonsurf cu [14C]-trifluridina, cel putin 57% din doza de trifluridina administrata a fost absorbita si doar 3% din doza administrata a fost eliminata In materiile fecale. Dupa administrarea orala a Lonsurf cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, cel putin 27% din doza administrata de clorhidrat de tipiracil a fost absorbita si 50% din doza a fost masurata In materiile fecale, sugerand absorbtia gastro-intestinala moderata a clorhidratului de tipiracil.

In urma administrarii unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienti cu tumori solide In stadiu avansat, timpul mediu pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax) pentru trifluridina si clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore si, respectiv, 3 ore.

In analizele farmacocinetice (FC) ale administrarii de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doza, de doua ori pe zi 5 zile pe saptamana cu 2 zile pauza, timp de 2 saptamani, urmate de 14 zile fara tratament, ciclu repetat la fiecare 4 saptamani), aria de sub curba concentratiei In functie de timp de la momentul 0 pana la ultima concentratie masurata (ASC0-last) pentru trifluridina a fost de aproximativ 3 ori mai mare, iar concentratia maxima (Cmax) a fost de aproximativ 2 ori mai mare dupa administrarea de doze repetate de Lonsurf (ziua 12 a ciclului 1) decat dupa administrarea unei doze unice (ziua 1 a ciclului 1).

Cu toate acestea, nu s-a Inregistrat o acumulare a clorhidratului de tipiracil si nici acumularea suplimentara a trifluridinei dupa cicluri succesive de administrare a Lonsurf (ziua 12 a ciclurilor 2 si 3). Ca urmare a administrarii de doze repetate de Lonsurf (35 mg/m2/doza, de doua ori pe zi) la pacienti cu tumori solide In stadiu avansat, timpul mediu pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax) pentru trifluridina si clorhidrat de tipiracil a fost de aproximativ 2 ore si, respectiv, 3 ore.

Contributia clorhidratului de tipiracil

Administrarea unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2/doza) a crescut valoarea medie a ASC0-last pentru trifluridina de 37 ori si Cmax de 22 ori, cu variabilitate scazuta, comparativ cu trifluridina administrata In monoterapie (35 mg/m2/doza).

Efectul alimentelor

Atunci cand Lonsurf a fost administrat In doza unica de 35 mg/m2 la 14 pacienti cu tumori solide dupa o masa standard cu continut lipidic crescut si continut caloric crescut, aria de sub curba concentratiei In functie de timp (ASC) pentru trifluridina nu s-a modificat, dar Cmax pentru trifluridina, Cmax si ASC pentru clorhidratul de tipiracil au scazut cu aproximativ 40% comparativ cu valorile In conditii de repaus alimentar. In studiile clinice, Lonsurf a fost administrat In decurs de 1 ora de la Incheierea micului dejun si a cinei (vezi pct. 4.2).

Distributie

Legarea trifluridinei de proteine In plasma umana a fost de peste 96%, iar trifluridina se leaga In principal de albumina serica. Legarea clorhidratului de tipiracil de proteinele plasmatice a fost sub 8%. In urma administrarii unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienti cu tumori solide In stadiu avansat, volumul aparent de distributie pentru trifluridina si clorhidratul de tipiracil a fost de 21 l si, respectiv, 333 l.

Metabolizare

Trifluridina a fost eliminata In principal prin metabolizare prin intermediul ThyPase sub forma metabolitului inactiv, FTY. Trifluridina absorbita a fost metabolizata si eliminata prin urina sub forma de FTY si izomeri ai glucuronatului de trifluridina. Au fost detectati si alti metaboliti minori,

5-carboxiuracil si 5-carboxi-2’-dezoxiuridina, dar valorile acestora In plasma si urina au fost mici sau sub forma de urme.

Clorhidratul de tipiracil nu a fost metabolizat In ficatul uman S9 sau In hepatocitele umane crioconservate. Clorhidratul de tipiracil a fost componenta majora, iar 6-hidroximetiluracilul a fost metabolitul principal regasit sistematic In plasma umana, urina si materiile fecale.

Eliminare

In urma administrarii de doze repetate de Lonsurf conform schemei de tratament recomandate, timpul mediu de Injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) pentru trifluridina In ziua 1 a ciclului 1 si In ziua 12 a ciclului 1 a fost de 1,4 ore si, respectiv, 2,1 ore. Valoarea medie a t1/2 pentru clorhidratul de tipiracil In ziua 1 a ciclului 1 si In ziua 12 a ciclului 1 a fost de 2,1 ore si, respectiv, 2,4 ore.

In urma administrarii unei doze unice de Lonsurf (35 mg/m2) la pacienti cu tumori solide In stadiu avansat, clearance-ul oral al trifluridinei si clorhidratului de tipiracil a fost de 10,5 l/ora si, respectiv, 109 l/ora.

Dupa administrarea orala a unei doze unice de Lonsurf cu [14C]-trifluridina, eliminarea cumulata totala a dozei radioactive a fost de 60% din doza administrata. Cea mai mare parte a dozei radioactive a fost eliminata prin urina (55% din doza) In decurs de 24 ore, iar eliminarea prin materiile fecale si aerul expirat a fost mai mica de 3% pentru ambele. Dupa administrarea orala a unei doze unice de Lonsurf cu [14C]-clorhidrat de tipiracil, doza radioactiva a fost regasita In proportie de 77% din doza, 27% fiind excretata In urina si 50% In materiile fecale.

Linearitate/non-linearitate

Intr-un studiu de stabilire a dozei (15-35 mg/m2, de doua ori pe zi), ASC de la momentul 0 pana la 10 ore (ASC0-10) pentru trifluridina a avut tendinta de crestere mai mare decat cea anticipata bazat pe cresterea dozei; cu toate acestea, clearance-ul oral si volumul apparent de distributie pentru trifluridina au fost In general constante In intervalul de dozare 20 – 35 mg/m2. Ca si In cazul altor parametri pentru trifluridina si clorhidrat de tipiracil, aceste valori par sa fie proportionale cu doza.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Varsta, sex si rasa

Pe baza analizei FC a populatiei, nu exista efecte clinice relevante ale varstei, sexului sau rasei asupra FC trifluridine sau clorhidratului de tipiracil.

Insuficienta renala

Dintre cei 533 pacienti din studiul RECOURSE care au primit Lonsurf, 306 (57%) pacienti au avut functia renala normala (ClCr ≥90 ml/min), 178 (33%) pacienti au avut insuficienta renala usoara (ClCr 60-89 ml/min), iar 47 (9%) pacienti au avut insuficienta renala moderata (ClCr 30-59 ml/min), fiind absente datele pentru 2 pacienti. Pacientii cu insuficienta renala severa nu au fost inclusi In studiu.

Pe baza unei analize FC a populatiei, expunerea la Lonsurf a pacientilor cu insuficienta renala usoara (ClCr = 60-89 ml/min) a fost similara cu cea a pacientilor cu functie renala normala (ClCr ≥ 90 ml/min). O expunere mai mare la Lonsurf a fost observata In insuficienta renala moderata (ClCr = 30-59 ml/min). ClCr estimat a fost o covarianta semnficativa pentru clearance-ul oral al ambelor modele finale pentru trifluridina si clorhidratul de tipiracil. Raportul relativ mediu a ASC la pacientii cu insuficienta renala usoara (n=38) si insuficienta renala moderata (n=16) comparativ cu pacientii cu functie renala normala (n=84) a fost de 1,31 si, respectiv, 1,43 pentru trifluridina si 1,34 si, respectiv, 1,65 pentru clorhidratul de tipiracil.

Intr-un studiu dedicat a fost evaluata farmacocinetica trifluridinei si a clorhidratului de tipiracil la pacientii cu cancer cu functie renala normala (ClCr ≥90 ml/min, N=12), insuficienta renala usoara (ClCr = 60-89 ml/min, N = 12), insuficienta renala moderata (ClCr = 30-59 ml/min, N = 11) sau insuficienta renala revera (ClCr = 15-29 ml/min, N = 8). La pacientii cu insuficienta renala severa s-a administrat o doza de initiere ajustata de 20 mg/m2, de doua ori pe zi (redusa la 15 mg/m2, cu administrare de doua ori pe zi, pe baza sigurantei individuale si a tolerabilitatii). Efectul insuficientei renale dupa administrare repetata a fost o crestere de 1,6 ori a expunerii totale la trifluridina la pacientii cu insuficienta renala moderata si, respectiv, de 1,4 ori la pacientii cu insuficienta renala severa, comparativ cu pacientii cu functie renala normala; Cmax a ramas aceeasi. Expunerea totala la clorhidrat de tipiracil dupa administrare repetata a fost de 2,3 ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala moderata si, respectiv, de 4,1 ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa, comparativ cu pacientii cu functie renala normala; acest aspect a fost corelat cu scaderea clearance-ului si cresterea gradului de insuficienta renala. FC trifluridinei si a clorhidratului de tipiracil nu a fost studiata la pacienti cu boala renala In stadiu terminal (ClCr mai mic de 15ml/min sau necesitate de dializa) (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta hepatica

Pe baza analizei FC a populatiei, parametrii functiei hepatice incluzand fosfataza alcalina (ALP, 36- 2322 U/L), aspartat-aminotransferaza (AST, 11-197 U/L), alanin-aminotransferaza (ALT, 5-182 U/L)

si bilirubina totala (0,17-3,20 mg/dl) nu au fost covariante semnificative pentru parametrii FC ai trifluridinei sau clorhidratului de tipiracil. S-a descoperit ca albumina plasmatica afecteaza semnificativ clearance-ul trifluridinei, cu o corelatie negativa. Pentru o valoare scazuta variind Intre 2,2 si 3,5 g/dL, valorile clearance-ului corespund intervalului 4,2 - 3,1 L/h.

Intr-un studiu dedicat, FC trifluridinei si a clorhidratului de tipiracil a fost evaluata la pacienti cu cancer si insuficienta hepatica usoara sau moderata (Grupele B si C conform criteriilor National Cancer Institute [NCI]) si la pacienti cu functie hepatica normala. Pe baza datelor limitate cu o variabilitate considerabila, nu s-au observat diferente semnificative statistic In ceea ce priveste farmacocinetica la pacientii cu functie hepatica normala, comparativ cu pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Nu a fost observata nici o corelatie Intre parametri farmacocinetici si AST si/sau bilirubina serica totala, nici pentru trifluridina, nici pentru clorhidratul de tipiracil. Timpul de Injumatatire plasmatica (t 1/2) si rata de acumulare a trifluridinei si clorhidratului de tipiracil au fost similare la pacientii cu functie hepatica moderata, usoara si normala.

Nu este necesara o ajustare a dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (vezi pct 4.2).

Gastrectomie

Influenta gastrectomiei asupra parametrilor FC nu a putut fi studiata In cadrul analizei FC populationale deoarece au fost putini pacienti cu gastrectomie (1% din total).

Studii de interactiune in vitro

Trifluridina este substrat pentru ThyPase, dar nu este metabolizata de citocromul P450 (CYP). Clorhidratul de tipiracil nu este metabolizat de fractiunea S9 de ficat uman si de hepatocite crioconservate.

Studiile in vitro au indicat ca trifluridina, clorhidratul de tipiracil si FTY (metabolitul inactiv al trifluridinei) nu au inhibat izoformele CYP testate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 si CYP3A4/5). Evaluarea in vitro a indicat ca trifluridina, clorhidratul de tipiracil si FTY nu au avut efect inductor asupra izoformelor umane CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4/5. Prin urmare, nu se anticipeaza ca trifluridina si clorhidratul de tipiracil sa produca sau sa faca obiectul unor interactiuni medicamentoase semnificative mediate de CYP.

Evaluarea in vitro a trifluridinei si clorhidratului de tipiracil hydrochloride a fost efectuata utilizand transportori umani de captare si eflux (trifluridina cu MDR1, OATP1B1, OATP1B3 si BCRP; clorhidratul de tipiracil cu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 si BCRP). Pe baza studiilor in vitro, nici trifluridina si nici clorhidratul de tipiracil nu a fost inhibitor sau substrat pentru transportorii umani de captare sau eflux, cu exceptia OCT2 si MATE1. Clorhdratul de tipiracil a fost inhibitor al OCT2 si MATE1 in vitro, dar la concentratii substantial mai mari decat Cmax plasmatica umana la starea de echilibru. Prin urmare, este putin probabil ca acesta sa determine interactiuni cu alte medicamente la dozele recomandate, din cauza inhibitiei OCT2 si MATE1. Transportul clorhidratului de tipiracil de catre OCT2 si MATE1 poate fi afectat atunci cInd Lonsurf se administreaza In asociere cu inhibitori ai OCT2 si MATE1.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

Eficacitatea si siguranta Lonsurf In neoplasmul colorectal metastatic au fost comparate Intre un grup cu expunere Inalta (mai mare de median) si un grup cu expunere scazuta (≤median), bazate pe valoarea medie a ASC a trifluridinei. OS a fost In favoarea celor din grupul cu ASC mare, comparativ cu cei din grupul cu ASC mic (valoarea medie a OS de 9,3 comparativ cu 8,1 luni). Toate grupurile ASC au avut rezultate mai bune comparativ cu placebo de-a lungul perioadei de follow-up. Incidenta neutropeniei de Grad ≥ 3 a fost mai mare In grupul cu valoare mare a ASC de trifluridina (47,8%), comparativ cu grupul cu valoare mica (30,4%).

Date preclinice de siguranta

Toxicitatea la doze repetate

Evaluarea toxicologica a trifluridinei/clorhidratului de tipiracil s-a efectuat la sobolani, caini si maimute. Organele tinta identificate au fost sistemele limfatic si hematopoietic si tractul gastro- intestinal. Toate modificarile, cum sunt leucopenia, anemia, hipoplazia maduvei osoase, modificarile atrofice la nivelul tesuturilor limfatice si hematopoietice si ale tractului gastro-intestinal, au fost reversibile In decurs de 9 saptamani de la oprirea tratamentului. Albirea, ruperea si malocluzia dintilor au fost observate la sobolanii tratati cu trifluridina/clorhidrat de tipiracil, dar sunt considerate specifice rozatoarelor si irelevante pentru om.

Carcinogenitate si mutagenitate

Nu au fost efectuate studii pe termen lung pentru evaluarea potentialului carcinogen la animale al trifluridinei/clorhidratului de tipiracil. Trifluridina s-a dovedit a fi genotoxica Intr-un test de mutatie inversa la bacterii, un test de aberatie cromozomiala pe culturi de celule de mamifere si testul micronucleilor la soareci. Prin urmare, Lonsurf trebuie tratat ca avand potential carcinogen.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Rezultatele studiilor la animale nu au indicat efecte ale trifluridinei si clorhidratului de tipiracil asupra fertilitatii masculilor si femelelor de sobolan. Cresterea numarului de corpi luteali si a numarului de embrioni implantati observata la femelele de sobolan la doze mari nu a fost considerata adversa (vezi pct. 4.6). S-a demonstrat ca Lonsurf produce letalitate embrio-fetala si toxicitate embrio-fetala la femelele gestante de sobolan atunci cand este administrat la doze mai mici decat In cazul expunerii clinice. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltarii peri- si pot-natale.