Leptoprol implant 5mg, 1 seringa preumpluta, Sandoz

Indicatii

• Tratamentul paliativ al pacientilor cu carcinom de prostata hormono-dependent, in stadiu avansat.
• Tratamentul carcinomului de prostata avansat local, hormono-dependent; concomitent si dupa radioterapie.
• Tratamentul carcinomului de prostata localizat, hormono-dependent la pacientii cu profil de risc moderat si ridicat in asociere cu radioterapia.

Dozaj
Doze

Stabilirea indicatiei de tratament si monitorizarea terapiei pe termen lung trebuie efectuate de catre medici cu experienta in tratamentul tumorilor.

Doza recomandata este o doza unica de 5 mg Leptoprol administrata o data la fiecare 3 luni.

Daca, in cazuri exceptionale, data administrarii este amanata cu pana la 4 saptamani, la majoritatea pacientilor efectul terapeutic nu ar trebui sa fie afectat (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica sau la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti

Leptoprol este contraindicat la copii si adolescenti, vezi pct. 4.3.

Leptoprol poate fi folosit ca terapie neoadjuvanta sau adjuvanta in asociere cu radioterapia in carcinomul de prostata avansat local, hormono-dependent precum si in carcinomul de prostata localizat, hormono- dependent la pacientii cu profil de risc moderat si ridicat.

Mod de administrare

Un implant este injectat subcutanat pe peretele abdominal anterior. Inaintea injectarii poate fi administrat un anestezic local.

Se recomanda ca administrarea unui antiandrogen sa fie initiata ca tratament aditional cu aproximativ 5 zile inainte de inceperea tratamentului cu Leptoprol (vezi pct. 4.4).

Instructiuni pentru utilizare:

Cititi cu atentie aceste instructiuni, deoarece aplicatorul cu care este prevazut acest medicament poate fi diferit de altele pe care le-ati utilizat.

Dezinfectati locul injectarii pe peretele abdominal anterior sub linia buricului.

Scoateti aplicatorul din punga sterila si verificati daca implantul este vizibil in depozit (vezi imaginea din chenar). Pentru verificare, observati aplicatorul in lumina sau agitati-l usor.

Trageti pistonul aplicatorului complet in afara, pana cand vedeti o linie completa in a doua fereastra.

Atentie: Pistonul poate fi impins inainte pentru a injecta implantul numai daca anterior a fost tras complet in afara!
Indepartati capacul de protectie al acului.

Tineti corpul principal al aplicatorului cu o mana. Cu cealalta mana prindeti pielea de pe peretele abdominal anterior al pacientului, sub linia buricului. Vezi ilustratia. Introduceti tot acul, cu deschiderea acului cu fata in sus. Introduceti acul in tesutul subcutanat, sub un unghi mic, aproape paralel cu pielea.

Trageti cu atentie aplicatorul in afara aproximativ 1 cm. Astfel se va crea un canal de punctie pentru implant.

Injectati implantul in canalul de punctie, impingand pistonul complet inainte pana cand se fixeaza in pozitie si se aude un clic.

Scoateti acul. Pentru a va asigura ca implantul a fost injectat corect, verificati daca varful albastru deschis al pistonului este vizibil in varful acului.

Concentratiile serice atat de PSA, cat si de testosteron total trebuie determinate la inceputul si dupa 3 luni de utilizarea a Leptoprol. Carcinomul prostatic este sensibil la androgeni atunci cand concentratiile de testosteron sunt la nivelul de castrare (≤ 0,5 ng/ml) dupa 3 luni si valoarea PSA a scazut. O scadere timpurie accentuata a valorilor PSA (aproximativ 80% din valoarea la momentul initial) poate fi vazuta ca un indicator de prognostic bun pentru raspunsul pe termen lung la intreruperea androgenilor. In acest caz este indicata terapia hormonala ablativa (de exemplu Leptoprol).

Atunci cand valorile PSA raman nemodificate sau au crescut la pacientii cu testosteron suprimat, carcinomul prostatic este androgen-insensibil. In astfel de cazuri, continuarea terapiei hormonale ablative nu este adecvata.

Totusi, daca pacientul a prezentat un raspuns clinic (de exemplu imbunatatire a simptomelor de durere si disurie, reducerea marimii prostatei), rezultatul trebuie considerat a fi fals negativ. In aceste cazuri rare, administrarea de Leptoprol trebuie continuata timp de inca 3 luni si valoarea PSA trebuie verificata din nou; in plus, pacientul trebuie monitorizat atent cu privire la simptomele clinice.

Tratamentul cu Leptoprol al carcinomului de prostata hormono-dependent in stadiu avansat este, in general, un tratament pe ternem lung.

In studiile clinice s-a demonstrat in carcinomul de prostata avansat local, hormono-dependent, ca in asociere cu radioterapia o terapie cu deprivare de hormoni androgeni cu durata de 3 ani este de preferat in locul unei

terapii cu durata de 6 luni (vezi pct. 5.1). Ghidurile clinice recomanda o durata de terapie cu deprivare de hormoni androgeni de 2-3 ani la pacientii (T3 T4) care primesc radioterapie.

In carcinomul de prostata localizat la pacientii cu profil de risc moderat, asocierea radioterapiei cu terapie cu deprivare de hormoni androgeni cu agonisti LHRH este recomandata timp de 4 pana la 6 luni, in timp ce la pacientii cu profil de risc ridicat este recomandata timp de 2 pana la 3 ani.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, sau alti analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Independenta hormonala confirmata a carcinomului Leptoprol este contraindicat la femei, copii si adolescenti.

Atentionari
Pacientii cu hipertensiune arteriala trebuie monitorizati cu atentie.

Exista un risc crescut de episoade de depresie (care poate fi severa) la pacientii care sunt tratati cu agonisti ai LHRH, cum este Leptoprol. Pacientii trebuie informati despre acest risc si tratati in mod corespunzator daca apar simptome.

Au fost observate reactii alergice si anafilactice. Acestea includ atat reactii locale la locul injectarii, cat si simptome sistemice.

Ca urmare a castrarii chirurgicale, Leptoprol nu provoaca o reducere suplimentara a concentratiilor de testosteron.

Avand in vedere cresterea pe termen scurt a concentratiei serice de testosteron la inceputul tratamentului, ceea ce poate intensifica temporar anumite simptome ale bolii, pacientii cu un risc de complicatii neurologice, metastaze la nivelul maduvei spinarii si obstructie a tractului urinar, trebuie monitorizati in mod constant in timpul primelor saptamani de tratament, in masura in care este posibil, ca pacienti internati.

Administrarea suplimentara de anti-androgeni adecvati trebuie luata in considerare in faza initiala a tratamentului, pentru a atenua posibilele urmari ale cresterii initiale a testosteronului si agravarea simptomelor clinice.

Succesul terapeutic trebuie monitorizat in mod constant (dar in special daca exista dovezi ale progresiei bolii in ciuda tratamentului adecvat) prin intermediul unor examene clinice (examinarea digitala rectala a prostatei, examinarea cu ultrasunete, scintigrafia scheletica, tomografie computerizata) si prin verificarea concentratiilor fosfatazelor si/sau ale antigenului specific prostatic (PSA) si a concentratiilor serice de testosteron.

Hipogonadismul care apare la tratamentul pe termen lung cu analogi ai LHRH si/sau orhiectomie poate duce la osteoporoza cu un risc crescut de fracturi, aparitia osteoporozei fiind mai accentuata in urma orhiectomiei, cu cresterea nivelului de cortizol, decat in urma administrarii de analogi ai LHRH. La pacientii cu risc crescut, administrarea suplimentara a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor.

O modificare a tolerantei la glucoza a fost raportata la unii pacienti tratati cu analogi ai LHRH. Diabeticii trebuie monitorizati foarte atent in timpul tratamentului cu Leptoprol.

Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.

La pacientii cu antecedente de, sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT si la pacientii care primesc concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie sa evalueze raportul beneficiu/risc inclusiv posibilitatea de aparitie a torsadei varfurilor inainte de initierea tratamentului cu Leptoprol.

Interactiuni
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, administrarea concomitenta de Leptoprol si medicamente care sunt cunoscute a prelungi intevalul QT, sau medicamente capabile sa induca torsada varfurilor precum medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu chinidina, disopiramida) sau de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihotice, etc. trebuie evaluata cu atentie (vezi punctul 4.4).

Sarcina
Leptoprol este destinat utilizarii doar la pacientii barbati.

Condus auto
Acest medicament poate afecta reactivitatea intr-o asemnea masura, chiar si atunci cand este utilizat conform recomandarilor, incat capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este afectata. Acest lucru se datoreaza oboselii care apare la unii pacienti, in special la inceputul tratamentului, care poate fi determinata si de boala tumorala subiacenta.

Acest lucru este valabil intr-o masura si mai mare in combinatie cu alcool.

Reactii adverse
Initial exista, in mod normal, o crestere pe termen scurt a concentratiei serice de testosteron, care poate agrava temporar anumite simptome ale bolii (dureri osoase sau o crestere a durerii osoase, obstructie a tractului urinar si consecintele sale, compresia maduvei spinarii, slabiciune musculara in picioare, edem limfatic). Aceasta crestere a simptomelor in mod normal regreseaza spontan, fara a fi necesara intreruperea tratamentului cu Leptoprol.

Reactii adverse pot sa apara ca urmare a intreruperii hormonilor sexuali. Lista tabelara a reactiilor adverse:

Reactiile adverse sunt prezentate pe baza conventiei de frecventa MedDRA pe clase de aparate, sisteme si organe:

Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/100 si putin de 1/10

Mai putin frecvente: ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100 Rare: ≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000

Foarte rare: mai putin de 1/10000

Cu frecventa necunoscuta: frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile

*Apoplexie hipofizara:

Similar altor medicamente din aceasta clasa de substante, s-au raportat cazuri foarte rare de apoplexie hipofizara ca urmare a administrarii leuprorelina la pacientii cu adenom hipofizar.

In supravegherea de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de pneumonie interstitiala, in special in Japonia.

A existat un caz izolat de tromboza a arterei retiniene centrale. Observatii speciale

Raspunsul la tratamentul cu Leptoprol poate fi monitorizat prin masurarea concentratiilor serice de

testosteron, fosfataza acida si PSA (antigen specific prostatei). Nivelurile de testosteron au crescut initial dupa inceperea tratamentului, dar au scazut pe parcursul unei perioade de 2 saptamani. Dupa 2 –4 saptamani, concentratiile de testosteron atinse sunt comparabile cu cele observate dupa orhiectomia bilaterala, ramanand apoi constante pe intreaga perioada de tratament.

O crestere tranzitorie a fofatazei acide poate sa apara in faza initiala a tratamentului. Niveluri normale sau apropiate de normal sunt atinse, de obicei, din nou dupa cateva saptamani.

Hipogonadismul care apare in timpul tratamentului pe termen lung cu analogi ai LHRH si/sau orhiectomie poate duce la osteoporoza cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 4.4). La pacientii cu risc crescut administrarea suplimentara a unui bisfosfonat poate preveni demineralizarea oaselor.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Pana in prezent nu au fost observate simptome ale intoxicatiei.

Chiar si atunci cand dozele administrate au fost de pana la 20 mg leuprorelina acetat pe zi timp de 2 ani, asa cum a fost cazul primelor studii clinice, nu au fost observate alte reactii adverse sau reactii adverse noi care sa difere de cele care apar dupa administrarea zilnica a 1 mg sau administrarea la 3 luni a 11,25 mg.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni si substante inrudite, analogi ai hormonului eliberator de gonadotropina, codul ATC: L02AE02

Leuprorelina acetat, substanta activa din Leptoprol, este un analog sintetic al hormonului (LHRH) eliberator de gonadotropina care este produs in mod natural in hipotalamus si care controleaza eliberarea hormonilor gonadotropi LH (hormonal luteinizant) si FSH (hormonul foliculo-stimulant) de catre lobul anterior al glandei hipofize. Acesti hormoni, la randul lor, stimuleaza sinteza de steroizi gonadali.

Spre deosebire de LHRH fiziologic, care este eliberat de hipotalamus intr-o maniera pulsatila, leuprorelina acetat – cunoscuta si ca un agonist al LHRH – blocheaza receptorii LHRH din glanda hipofiza in mod continuu in timpul administrarii terapeutice pe termen lung, si dupa stimularea initiala de scurta durata determina reglarea prin "down regulation". Ca rezultat, are loc suprimarea reversibila a eliberarii de gonadotropina de catre glanda hipofiza cu o scadere ulterioara a concentratiilor de testosteron.

Concentratia de testosteron este scazuta si, prin urmare, acest lucru influenteaza cresterea tesutului carcinomatos prostatic, care este, in mod normal, stimulat de catre dihidrotestosteron, produs prin reducerea testosteronului in celulele prostatice.

Administrarea continua de leuprorelina acetat duce la o scadere a numarului si/sau sensibilitatii (asa numita "down regulation") receptorilor din glanda hipofiza, si, in consecinta, la scaderea concentratiei de hormon luteinizant, hormon foliculostimulant si dihidrotestosteron. In acest proces nivelul testosteronului este redus pana la nivelul de castrare.

In studiile la animale s-a demonstrat, de asemenea, un efect anti-androgenic si inhibitia cresterii carcinoamelor prostatice.

Conform studiilor preclinice si clinice, tratamentul lunar cu leuprorelina acetat inhiba eliberarea gonadotropinei dupa stimulare initiala.

La om, administrarea subcutanata de leuprorelina acetat determina o crestere initiala a LH (hormon luteinizant) si FSH (hormon foliculostimulant), caracterizata de cresterea tranzitorie a concentratiilor de testosteron si dihidrotestosteron.

Deoarece o agravare simptomatica pe termen scurt a bolii a fost observata, in cazuri izolate, in primele 3 saptamani, administrarea suplimentara de anti-androgeni trebuie luata in considerare la barbatii cu carcinom de prostata.

In contrast, tratamentul pe termen lung cu leuprorelina acetat determina scaderea concentratiilor de LH si FSH la totii pacientii; concentratiile de androgeni la barbati au fost similare celor obtinute supa orhiectomie bilaterala. Aceste modificari apar, de obicei, la 2 - 3 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentin pe toata perioada tratamentului. Din acest motiv, sensibilitatea hormonala a carcinoamelor prostatice si posibila valoare terapeutica a orhiectomiei, pot fi, de asemenea, investigate cu leuprorelina acetat. Daca este necesar, orhiectomia poate fi inlocuita prin administrarea lunara leuprorelina acetat. Pana in prezent a fost posibila mentinerea nivelurilor de castrare ale testosteronului ca urmare a administrarii countinue de leuprorelina acetat pe o perioada de 5 ani.

Eficacitatea clinica

Intr-un studiu multicentric, randomizat, de faza III, cu leuprorelina acetat, au fost evaluati 263 pacienti cu carcinom de prostata avansat local in stadiile T3-T4 sau pT3, N0, M0.

133 pacienti au primit o combinatie de radioterapie cu terapie de deprivare de hormoni androgeni si 130 de pacienti au primit terapie de deprivare de hormoni androgeni cu leuprorelina acetat in monoterapie, timp de peste 3 ani.

Pe baza ASTRO (criteriile Phoenix, supravietuirea fara progresie pe parcursul a 5 ani a fost de 60,9% (64,7%) in terapia combinata, comparativ cu 8,5% (15,4%) in grupul cu monoterapie hormonala (p = 0, 0001; [p = 0,0005]).

In conformitate cu criteriile ASTRO, riscul de progresie a fost de 3,8 ori mai mare in grupul doar cu hormonoterapie (II 95 % [2,17; 6,49]).

Supravietuirea medie fara progresie clinica sau biochimica conform criteriilor ASTRO a fost de 641 zile (II 95 % [626; 812]) in grupul cu monoterapie hormonala comparativ cu 2804 zile (II 95 % [2.090; –]; p mai mic de 0,0001) in grupul cu terapie combinata.

Nu au existat diferente semnificative din punct de vedere statistic in ceea ce priveste progresia locoregionala (RR 3,6 [IC 95% {1,9; 6,8}; p 0,0001]), progresie metastatica (p 0,018) si supravietuire fara metastaze (p = 0,018) in grupul cu terapie combinata comparativ cu grupul cu terapie cu deprivare de hormoni androgeni.

In acest studiu se poate observa clar ca asocierea terapiei de deprivare de hormoni androgeni cu radioterapia pe o perioada de peste 3 ani este superioara in comparatie cu monoterapia de deprivare dehormoni androgeni.

Urmatoarele studii arata ca terapia combinata cu analogi LHRH este, de asemenea, superioara radioterapiei numai la pacientii cu cancer de prostata avansat local.

In studiul randomizat RTOG 85-31 au fost inclusi 977 pacienti cu carcinom de prostata in stadiu avansat local in stadiile T1-T3 cu metastaze in ganglionii limfatici, cu extindere a celulelor caceroase in afara prostatei sau penetrarea cancerului de prostata in veziculele seminale.

488 pacienti au primit o combinatie de radioterapie cu terapie de deprivare de hormoni androgeni pe termen lung cu goserelina, in timp ce 489 pacienti au primit doar radioterapie.

Rezultatele arata clar ca terapia combinata este superioara comparativ cu radioterapia. Supravietuirea fara progresie pe o perioada de 10 ani a fost de 37% comparativ cu 23% (p 0,001); supravietuirea fara progresie cu o valoare PSA 1,5 ng / ml a fost de 31% comparativ cu 9%, recurenta locala a avut loc in 23% din cazuri comparativ cu 38% (p 0,0001) si progresia cu metastaze a avut loc in 24% din cazuri comparativ cu 39% (p 0, 0001).

Supravietuirea generala a fost de 49% comparativ cu 39% (p = 0,002) si mortalitatea specifica bolii a fost de 16% comparativ cu 22% (p = 0,0052).

In urmatorul studiu clinic a fost demonstrata superioritatea asocierii radioterapiei cu terapia privativa de hormoni androgeni cu analogi LHRH comparativ cu radioterapia in monoterapie la pacientii cu carciom de prostata localizat cu profil de risc moderat.

Studiul clinic randomizat de faza III RTOG 94-08 a fost desfasurat la pacienti cu carcinom de prostata localizat stadiile T1b, T1c, T2a sau T2b si o valoare PSA ≤ 10 ng/ml.

Subgrupul de pacienti cu profil de risc moderat definit de un scor Gleason 6 in asociere cu o valoare PSA cuprinsa intre > 10 ng/ml si 20 ng/ml sau stadii T2b, a inclus 524 pacienti in grupul cu terapie de deprivare de hormoni androgeni pe o perioada de timp de 4 luni (2 luni inainte si 2 luni in asociere cu radioterapie) si 544 de pacienti in grupul cu radioterapie ca monoterapie.

In subgrupul cu profil de risc moderat, grupul care a primit o asociere de radioterapie cu terapie de deprivare de hormoni androgeni cu goserelina sau leuprorelina acetat a fost superior grupului care a primit doar radioterapie.

Supravietuirea generala dupa 10 ani a fost de 61 % comparativ cu 54 % (raport de risc 1,23, II 95 % [1,02- 1,49; p = 0,03]). Mortalitatea specifica bolii a fost de 3 % comparativ cu 10 % (raport de risc 2,49, II 95 % [1,50-4,11; p = 0,004]) si progresia biochimica a fost de 28 % comparativ cu 45 % (raport de risc 1,79, II 95 % [1,45-2,21; p mai mic de 0,001]).

Utilizarea la pacientii cu carcinom de prostata localizat cu profil de risc ridicat se bazeaza pe studiile clinice publicate referitoare la radioterapie in combinatie cu agonisti LHRH, inclusiv leuprorelina acetat.

Datele clinice au fost publicate in cinci studii clinice care arata clar avantajul asocierii radioterapiei cu agonistii LHRH ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al.,JAMA 2004). Nu a fost posibila o diferentiere clara a populatiei studiate intre indicatiile privind carcinomul de prostata local avansat si carcinomul de prostata localizat cu profil de risc ridicat. In datele clinice s-a demonstrat ca radioterapia urmata de terapia de deprivare de hormoni androgeni pe o perioada de 3 ani ar trebui sa fie preferata fata de radioterapie urmata de terapia de deprivare de homoni androgeni pe o perioada de 6 luni.

In ghidurile clinice se recomanda o durata a terapiei de deprivare de homoni androgeni de 2-3 ani la pacientii cu stadii T3 - T4.

La pacientii cu cancer de prostata metastatic rezistent la castrare, s-a demonstrat un beneficu suplimentar la utilizarea agentilor precum inhibitori ai sintezei de hormoni androgeni (de exemplu, abiraterona acetat), agenti antiandrogeni (de exemplu, enzalutamida), taxani (de exemplu, docetaxel sau paclitaxel) sau agenti pentru radioterapie (de exemplu, Radiu 223), in asociere cu agonistii LHRH precum leuprorelina acetat.

Proprietati farmacocinetice
Substanta activa, leuprorelina acetat, este eliberata in mod continuu din polimerul acid polilactic pe o perioada de 182 zile (26 saptamani) in urma injectarii implantului biodegradabil de Leptoprol. Polimerul este absorbit in aceeasi maniera ca si materialul chirurgical de sutura.

In doua ore dupa aplicarea subcutanata a dozei unice de Leptoprol a fost masurat un maxim al concentratiilor serice de leuprorelina de 5216 pg/ml (5,2 ng/ml).

ASC in timpul celor trei luni de tratament cu Leptoprol a fost 32,4 ng/ml si zi.

Concentratii serice detectabile sunt prezente pana la 182 zile (26 saptamani) dupa administrare.

Volumul de distributie pentru leuprorelina este de 36 l la barbati; clearance-ul total este de 139,6 ml/minut.

La pacientii cu insuficienta renala sau insuficienta hepatica, concentratiile de leuprorelina au avut valori similare celor observate la pacientii cu rinichi sanatosi sau ficat sanatos. La unii pacienti cu insuficienta renala cronica, au fost masurate concentratii serice de leuprorelina mai mari. Totusi, aceasta observatie nu pare sa fie relevanta din punct de vedere clinic.

Date preclinice de siguranta
Studiile preclinice pentru Leptoprol au evidentiat efecte asupra organelor de reproducere, care au fost estimate pe baza proprietatilor farmacologice cunoscute ale leuprorelina.

Carcinogenitate

La sobolani s-a observat o crestere dependenta de doza a adenoamelor hipofizare ca urmare a injectarii unor doze de 0,6 - 4 mg/kg/zi pe o perioada de 12 si 24 luni. Nu s-a observant un astfel de efect la soareci pe parcursul a 24 luni.

Mutagenitate

Studiile in vitro si in vivo cu leuprorelina acetat pentru detectarea mutatiilor genetice si cromozomiale nu au adus nicio dovada a unui potential mutagen.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la iepure, s-au observat cresterea mortalitatii fetale si reducerea greutatii fatului. Efectele asupra mortalitatii fetale sunt consecinte anticipate ale efectelor farmacodinamice ale acestei substante.

Toleranta locala

Studiile nonclinice la caine si iepure au evidentiat o toleranta locala buna pentru Leptoprol.