Indicatii
Mielom multiplu
Lenalidomida Sandoz, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de intretinere al pacientilor adulti cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supusi transplantului autolog de celule stem.
Lenalidomida Sandoz in asociere cu dexametazona sau bortezomib si dexametazona sau melfalan si prednison (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu netratat anterior, care nu sunt eligibili pentru transplant.
Lenalidomida Sandoz este indicat, in asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu carora li s-a administrat cel putin un tratament anterior.
Limfom folicular
Lenalidomida Sandoz administrat in asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20) este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular tratat anterior (grad 1-3a).
Dozaj
Tratamentul cu Lenalidomida Sandoz trebuie supravegheat de catre un medic cu experienta in administrarea tratamentelor citostatice.
Pentru toate indicatiile descrise mai jos:
- Doza este modificata in functie de datele clinice si de laborator (vezi pct. 4.4).
- Ajustarile de doze, in timpul tratamentului si la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomida.
- In cazul aparitiei neutropeniei, trebuie sa se considere posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor.
- Daca au trecut mai putin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectiva. Daca au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie sa mai ia doza omisa si va lua doza urmatoare a doua zi, la ora obisnuita.
Doze
Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)
Lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii, la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant.
Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile este mai mic de 1,0 x 109/L si/sau numarul de trombocite este mai mic de 50 x 109/L.
Doza recomandata
Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 25 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii pot continua tratamentul cu lenalidomida si dexametazona pana la progresia bolii sau instalarea intolerantei.
[...]
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Femei gravide.
Femei aflate in perioada fertila, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite toate conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Atentionari
Atunci cand lenalidomida este administrata in combinatie cu alte medicamente, inainte de initierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzator.
Atentionari privind sarcina
Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital. La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 4.6 si 5.3). Daca lenalidomida este utilizata in timpul sarcinii este de asteptat aparitia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
Conditiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie indeplinite in cazul tuturor pacientelor, cu exceptia cazurilor in care exista dovezi sigure privind faptul ca pacientele respective nu se mai afla in perioada fertila.
Criterii pentru femeile care nu se mai afla la varsta fertila
Se considera ca o pacienta sau partenera unui pacient de sex masculin se afla la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care indeplineste cel putin unul dintre urmatoarele criterii:
Varsta peste 50 ani si amenoree instalata in mod natural de peste 1 an (amenoreea instalata in urma tratamentului citostatic sau in timpul alaptarii nu exclude posibilitatea ca pacienta sa fie la varsta fertila).
Insuficienta ovariana prematura confirmata de catre un medic specialist ginecolog
Salpingo-ovarectomie bilaterala sau histerectomie in antecedente
Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterina.
Recomandari
Lenalidomida este contraindicata la femeilor aflate la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite toate conditiile urmatoare:
Pacienta intelege riscul teratogen prevazut pentru fat
Pacienta intelege necesitatea utilizarii unor masuri contraceptive eficace, in mod continuu, incepand cu cel putin 4 saptamani inaintea initierii tratamentului, pe toata durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului
Pacienta aflata la varsta fertila trebuie sa urmeze toate recomandarile privind masurile contraceptive eficace, chiar daca prezinta amenoree
Pacienta trebuie sa fie capabila sa aplice masurile contraceptive eficace
Pacienta este informata si intelege posibilele consecinte ale unei sarcini, precum si necesitatea de a se adresa imediat unui medic, in cazul in care exista riscul de a fi gravida
Pacienta intelege necesitatea de a incepe tratamentul imediat dupa ce i se elibereaza prescriptia cu lenalidomida, in urma obtinerii unui rezultat negativ la testul de sarcina
Pacienta intelege necesitatea de a efectua teste de sarcina si accepta efectuarea acestora la interval de 4 saptamani, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata
Pacienta confirma ca intelege riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.
Pentru pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida, datele farmacocinetice au demonstrat ca lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie, si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
Sa inteleaga riscul teratogen prevazut, in cazul in care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la varsta fertila
Sa inteleaga necesitatea utilizarii prezervativelor daca au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la varsta fertila si care nu utilizeaza masuri contraceptive eficace (chiar daca pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea administrarii dozelor si/sau oprirea tratamentului.
Sa inteleaga faptul ca, daca partenera sa ramane gravida in timp ce pacientul se afla sub tratament cu Lenalidomida Sandoz sau la scurt timp dupa ce acesta a incetat tratamentul cu Lenalidomida Sandoz, trebuie sa isi informeze imediat medicul curant si sa isi trimita partenera la un medic specializat sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.
Pentru femeile aflate la varsta fertila, medicul care prescrie medicamentul trebuie sa se asigure ca:
Pacienta indeplineste conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii, incluzand confirmarea faptului ca pacienta are o capacitate adecvata de intelegere
Pacienta a luat cunostinta de conditiile mentionate mai sus.
Contraceptie
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani inainte de tratament, pe durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului cu lenalidomida, inclusiv pe durata intreruperii temporare a tratamentului, cu exceptia cazului in care pacienta se angajeaza sa mentina o abstinenta totala si continua, confirmata lunar. Daca nu utilizeaza o metoda contraceptiva eficace, pacienta trebuie sa se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandari privind initierea contraceptiei.
Urmatoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
Implant
Dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
Acetat de medroxiprogesteron cu actiune prelungita
Sterilizare tubara
Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmata prin doua analize ale spermei cu rezultate negative
Anticonceptionale care inhiba ovulatia care contin numai progesteron (de exemplu desogestrel)
Din cauza faptului ca pacientele cu mielom multiplu, carora li se administreaza lenalidomida in cadrul unui tratament combinat, si, in mai mica masura, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta carora li se administreaza lenalidomida in monoterapie, prezinta un risc crescut de tromboembolie venoasa, nu se recomanda administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Daca o pacienta utilizeaza in mod obisnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie inlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se mentine timp de 4-6 saptamani dupa intreruperea administrarii unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusa in timpul tratamentului concomitent cu dexametazona (vezi pct. 4.5).
Implanturile si dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezinta un risc crescut de infectie in momentul insertiei si de aparitie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluata necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, in special la pacientele cu neutropenie.
Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt in general recomandate, din cauza riscului potential de infectie in momentul insertiei si de aparitie a unor pierderi de sange semnificative la menstruatie, care pot determina complicatii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.
Teste de sarcina
Conform prevederilor locale, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa efectueze, sub supraveghere medicala, teste de sarcina avand o sensibilitate de cel putin 25 mUI/ml, asa cum este descris in continuare. Aceasta cerinta include femeile aflate la varsta fertila, care practica o abstinenta totala si continua. In mod ideal, testul de sarcina, emiterea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului trebuie efectuate in aceeasi zi. La femeile aflate la varsta fertila, lenalidomida trebuie eliberata intr-un interval de 7 zile de la data emiterii prescriptiei medicale.
Inaintea initierii tratamentului
Testul de sarcina trebuie efectuat, sub supraveghere medicala, in timpul consultatiei medicale in care se prescrie lenalidomida sau intr-un interval de 3 zile inaintea consultatiei, in conditiile in care pacienta a utilizat o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani. Testul trebuie sa confirme faptul ca pacienta nu este gravida in momentul initierii tratamentului cu lenalidomida.
Monitorizarea pacientelor si incheierea tratamentului
Testul de sarcina trebuie repetat, sub supraveghere medicala, la interval de 4 saptamani, inclusiv dupa 4 saptamani de la incheierea tratamentului, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata. Aceste teste de sarcina trebuie efectuate in ziua consultatiei medicale in care se prescrie medicamentul sau in interval de 3 zile inaintea acestei consultatii.
Precautii suplimentare
Pacientii trebuie instruiti sa nu dea niciodata acest medicament altei persoane, iar la sfarsitul tratamentului sa restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru o eliminare sigura.
Pacientii nu trebuie sa doneze sange in timpul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu lenalidomida.
Personalul medical si apartinatorii trebuie sa poarte manusi de unica folosinta atunci cand manipuleaza blisterul sau capsula. Femeile care sunt gravide sau suspecteaza ca ar putea fi gravide nu trebuie sa manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).
Materiale educationale, restrictii privind prescrierea si distributia
Pentru a ajuta pacientii sa evite expunerea fatului la lenalidomida, detinatorul autorizatiei de punere pe piata va furniza personalului medical materiale educationale care sa evidentieze atentionarile privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei si sa ofere recomandari cu privire la utilizarea metodelor contraceptive inaintea inceperii tratamentului, precum si la necesitatea efectuarii testelor de sarcina. Medicul care prescrie tratamentul trebuie sa informeze pacientii si pacientele cu privire la riscul teratogen asteptat si masurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate in Programul de Prevenire a Sarcinii si sa puna la dispozitia pacientilor brosura cu un material educational adecvat pentru pacient, cardul pacientului si/sau un instrument echivalent, in conformitate cu sistemul national de implementare a cardurilor pentru pacienti. In colaborare cu fiecare Autoritate Nationala Competenta a fost implementat un sistem de distributie controlata la nivel national. Sistemul de distributie controlata include utilizarea unui card al pacientului si/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii si/sau distributiei si de colectare a datelor detaliate referitoare la indicatii, pentru a monitoriza indeaproape utilizarea in afara indicatiilor aprobate pe teritoriul national. In mod ideal, testul de sarcina, eliberarea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui sa aiba loc in aceeasi zi.
La femeile aflate la varsta fertila, eliberarea medicamentului din farmacie trebuie sa aiba loc in interval de 7 zile de la prescriere si dupa un rezultat negativ al unui test de sarcina, supravegheat medical.
Recomandarea pentru femeile aflate la varsta fertila poate fi pentru o perioada de tratament de maxim 4 saptamani in conformitate cu schemele de dozare pentru indicatiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar recomandarea pentru toti pacientii poate fi pentru o perioada de tratament de de maxim 12 saptamani.
Alte atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Infarctul miocardic
Infarctul miocardic a fost raportat la pacientii tratati cu lenalidomida, in special la cei cu factori de risc cunoscuti si in primele 12 luni de utilizare in asociere cu dexametazona. Pacientii cu factori de risc cunoscuti
inclusiv antecedente de tromboza trebuie sa fie monitorizati indeaproape si trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).
Evenimente de tromboembolie venoasa si arteriala
La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara).
Riscul de tromboembolie venoasa a fost observat in masura mai mica la administrarea lenalidomidei in asociere cu melfalan si prednison.
La pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomida in monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara), fata de pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 si 4.8).
La pacientii cu mielom multiplu, combinatia de lenalidomida si dexametazona este asociata cu o crestere a riscului de tromboembolie arteriala (predominant infarct miocardic si eveniment cerebrovascular), aceasta crestere fiind observata intr-o mai mica masura in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison. Riscul de tromboembolie arteriala este mai scazut la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in monoterapie decat la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in combinatie cu alt medicament.
In consecinta, pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia tromboemboliei inclusiv tromboza anterioara trebuie sa fie monitorizati indeaproape. Trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).
Administrarea concomitenta a medicamentelor care stimuleaza eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creste, de asemenea, riscul aparitiei unei tromboze la acesti pacienti. In consecinta, medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona. Tratamentul cu medicamente care stimuleaza eritropoieza trebuie intrerupt cand concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl.
Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor de tromboembolie. Pacientii trebuie instruiti sa solicite asistenta medicala daca prezinta simptome cum sunt dispnee, durere toracica, tumefiere a membrelor superioare si inferioare. Se recomanda un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, in special la pacientii care prezinta factori suplimentari de risc pentru aparitia trombozei. Decizia administrarii unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luata dupa evaluarea atenta a factorilor de risc preexistenti in cazul fiecarui pacient.
Daca pacientul sufera orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie sa se inceapa terapia anticoagulanta standard. Dupa stabilizarea starii pacientului cu tratamentul anticoagulant si tratarea oricaror complicatii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomida poate fi reluat la doza initiala, in functie de evaluarea raportului beneficiu-risc. Pacientul trebuie sa continue terapia anticoagulanta pe parcursul tratamentului cu lenalidomida.
Hipertensiune pulmonara
La pacientii tratati cu lenalidomida au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonara, dintre care unele letale. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor si simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente inainte de initierea si in timpul tratamentului cu lenalidomida.
Neutropenia si trombocitopenia
Efectele toxice principale care limiteaza doza de lenalidomida includ neutropenia si trombocitopenia. Pentru monitorizarea citopeniilor, la initierea tratamentului cu lenalidomida, saptamanal, in decursul primelor 8 saptamani de tratament si, ulterior, lunar, trebuie efectuata o hemoleucograma completa, inclusiv determinarea numarului de leucocite si formula leucocitara, determinarea numarului de trombocite, valorile hemoglobinei si hematocritului. La pacientii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea la interval de 2 saptamani in ciclurile 3 si 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. In limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea saptamanala in primele 3 saptamani ale ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 saptamani in Ciclurile 2 pana la 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. Poate fi necesara intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
In cazul aparitiei neutropeniei, medicul trebuie sa ia in considerare posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat episoadele febrile.
Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice). Administrarea concomitenta a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuata cu prudenta.
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida
Reactiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate dupa administrarea de melfalan in doze crescute si TACS (HDM/TACS), precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza a identificat evenimente care au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere. In studiul IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.
In ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo in cadrul a 2 studii care au evaluat terapia de intretinere cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (32,1% fata de 26,7% [16,1% fata de 1,8% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 16,4% fata de 0,7% in IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie induse de terapie si care au dus la intreruperea tratamentului cu lenalinomida au fost raportate la 2,2 % dintre pacientii din studiul CALGB 100104 si, respectiv, la 2,4% dintre pacientii din studiul 2005-02.
Neutropenia febrila de grad 4 a fost raportata cu frecvente similare in grupul cu tratament de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, in ambele studii (0,4% comparativ cu 0,5% [0,4% comparativ cu 0,5% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in studiul CALGB 100104 si, respectiv, 0,3% comparativ cu 0% in studiul IFM 2005-02). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze
imediat episoadele febrile, putand fi necesare intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
Trombocitopenia de gradul 3 si 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo in cadrul studiilor care au evaluat terapia de intretinere cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (37,5% fata de 30,3% [17,9% fata de 4,1% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in studiul CALGB 100104 si, respectiv, 13,0% fata de 2,9% in studiul IFM 2005-02). Se recomanda ca pacientii si medicii sa monitorizeze cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice).
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona
Neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mica in grupurile cu terapie cu lenalidomida in combinatie cu bortezomib si dexametazona (RVd) comparativ cu grupul de comparatie Rd (2,7% fata de 5,9%) in studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrila de gradul 4 cu frecvente similare in grupul RVd si grupul Rd (0,0% fata de 0,4%). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze prompt episoadele febrile; putand fi necesare intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupul RVd comparativ cu grupul de comparatie Rd (17,2% fata de 9,4%).
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica
Neutropenia de gradul 4 a fost observata in masura mai mica in cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, decat in grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] si Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru saptamani] comparativ cu 15% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona din grupurile Rd si Rd18 comparativ cu 0,7% in grupul celor tratati cu melfalan/prednison/talidomida, vezi pct. 4.8).
Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata in mai mica masura in cadrul grupurilor de tratament Rd si Rd18 decat in grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison
In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% in grupul de tratament cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de lenalidomida [MPR+R] si la pacientii tratati cu melfalan, prednison si lenalidomida, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (1,7% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).
La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si melfalan si prednison este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniei de gradul 3 si gradul 4 (40,4% la pacientii tratati cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacientii tratati cu MPp+p; vezi pct. 4.8).
Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior
La pacientii cu mielom multiplu cu cel putin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrila de gradul 4 au fost observate mai putin frecvent (0,6% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).
La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a trombocitopeniilor de gradul 3 si de gradul 4 (9,9% si, respectiv, 1,4% dintre pacientii tratati cu lenalidomida/dexametazona, comparativ cu 2,3% si 0,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo/dexametazona; vezi pct. 4.8).
Sindroame mielodisplazice
La pacientii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomida este asociat cu o incidenta mai mare a neutropeniei de gradul 3 si 4 si trombocitopeniei, comparativ cu pacientii carora li se administreaza placebo (vezi pct. 4.8).
Limfom cu celule de manta
Tratamentul cu lenalidomida la pacientii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenta a neutropeniei de gradul 3 si 4, comparativ cu pacientii din grupul de control (vezi pct. 4.8).
Limfom folicular
Tratamentul concomitent cu lenalidomida si la pacientii cu limfom folicular este asociat cu o incidenta mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu pacinetii din bratul tratat cu placebo/rituximab.
Neutropenia febrila si trombocitopenia de gradul 3 sau 4 au fost observate mai frecvent in bratul tratat cu lenalidomida/ rituximab (vezi pct. 4.8).
Tulburari tiroidiene
Au fost raportate cazuri de hipotiroidism si cazuri de hipertiroidism. Se recomanda un control optim al comorbiditatilor inaintea initierii tratamentului. Se recomanda monitorizarea initiala si continua a functiei tiroidiene.
Neuropatia periferica
Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaste ca determina o neuropatie periferica grava. Nu s-a inregistrat o crestere a incidentei neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei in asociere cu dexametazona sau melfalan si prednison sau monoterapia de lunga durata cu lenalidomida, pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.
Tratamentul concomitent cu lenalidomida si bortezomib intravenos si dexametazona la pacientii cu mielom multiplu este asociat cu o frecventa mai mare de neuropatie periferica. Frecventa a fost mai mica atunci cand bortezomib a fost administrat subcutanat. Pentru informatii suplimentare, consultati sectiunea 4.8 si Rezumatul Cracteristicilor Produsului corespunzator pentru bortezomib.
Reactia de exacerbare tumorala si sindromul de liza tumorala
Deoarece lenalidomida are actiune antineoplazica, administrarea sa poate determina aparitia complicatiilor induse de sindromul de liza tumorala (SLT). SLT si reactia de exacerbare tumorala (RET) au fost observate mai frecvent la pacientii cu leucemie limfocitara cronica (LLC) si mai putin frecvent la pacientii cu limfoame, care fusesera tratati cu lenalidomida. In timpul tratamentului cu lenalidomida au fost raportate cazuri letale de SLT. Pacientii care prezinta riscul de a dezvolta SLT si RET sunt cei care prezinta inainte de tratament o incarcatura tumorala mare. Trebuie sa se actioneze cu prudenta atunci cand lenalidomida este introdusa in tratamentul acestor pacienti. Acesti pacienti trebuie monitorizati indeaproape, in special in timpul primului ciclu sau la cresterea dozei, si se impune adoptarea masurilor de precautie corespunzatoare. SLT a fost raportat rar la pacientii cu MM tratati cu lenalidomida si nu au existat raportari la pacientii cu SMD tratati cu lenalidomida.
Limfom cu celule de manta
Se recomanda monitorizarea atenta si evaluarea pentru RET. Pacientii cu o valoare mare a Indicelui de prognostic international pentru limfom cu celule de manta (MIPI) in momentul diagnosticarii sau cu tumori voluminoase (cel putin o leziune cu diametrul cel mai lung de 7 cm) inaintea initierii tratamentului pot fi expusi riscului de RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita progresia bolii (PB). Pacientii din studiile MCL-002 si MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie luata dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Limfom folicular
Se recomanda monitorizarea atenta si evaluarea pentru RET. Reactia de exacerbare tumorala poate imita PB. Pacientii care au manifestat RET de gradul 1 si 2 au fost tratati cu corticosteroizi, AINS si/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta masuri terapeutice pentru RET trebuie luata dupa evaluarea clinica atenta a fiecarui pacient in parte (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Se recomanda monitorizarea atenta si evaluarea pentru SLT. Pacientii trebuie sa fie bine hidratati si sa primeasca tratament profilactic pentru SLT, in plus fata de schema de tratament saptpmanala in timpul primului ciclu de tratament sau mai mult, in functie de starea clinica (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Incarcatura tumorala
Limfom cu celule de manta
Lenalidomida nu este recomandata pentru tratamentul pacientilor cu incarcatura tumorala mare, daca sunt disponibile alte optiuni de tratament.
Deces prematur
In cadrul studiului MCL-002, a existat o crestere generala evidenta a deceselor premature (in decurs de 20 saptamani). Pacientii cu incarcatura tumorala mare la momentul initial sunt supusi unui risc crescut de deces prematur, inregistrandu-se 16/81 (20%) decese premature in grupul cu lenalidomida si 2/28 (7%) decese premature in grupul de control. In decurs de 52 saptamani, cifrele corespunzatoare au fost 32/81 (40%) si 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).
Evenimente adverse
In cadrul studiului MCL-002, in timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienti cu incarcatura tumorala mare au fost retrasi din tratament in grupul cu lenalidomida, comparativ cu 1/28 (4%) in grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacientii cu incarcatura tumorala mare in timpul ciclului de tratament 1 in grupul cu lenalidomida a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).
Prin urmare, pacientii cu incarcatura tumorala mare trebuie atent monitorizati pentru a depista reactiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de aparitie a reactiei de exacerbare tumorala (RET). Consultati pct. 4.2 pentru ajustarile dozelor in caz de RET. Incarcatura tumorala mare a fost definita ca fiind cel putin o leziune cu diametrul mai mare sau egal 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul mai mare sau egal 3 cm.
Reactii alergice si reactii cutanate severe
S-au raportat cazuri de reactii alergice inclusiv angioedem, reactii anafilactice si reactii cutanate severe inclusiv SSJ, NET si RMESS la pacientii tratati cu lenalidomida (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie informati cu privire la semnele si simptomele acestor reactii de catre medicii lor si trebuie sa li se recomande sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomida trebuie intrerupt in cazul aparitiei angioedemului, reactiilor anafilactive, eruptiilor cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza SSJ, NET sau RMESS si nu trebuie reluat dupa ce a fost intrerupt din cauza aparitiei acestor reactii. Intreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomida trebuie luata in considerare in cazul altor forme de reactii cutanate, in functie de severitate. Pacientii cu antecedente de reactii alergice in timpul tratamentului cu talidomida trebuie strict monitorizati, deoarece in literatura de specialitate s-a raportat o posibila reactie incrucisata intre lenalidomida si talidomida. Pacientilor cu antecedente de eruptie cutanata severa asociata cu tratamentul cu talidomida nu trebuie sa li se administreze lenalidomida.
Tumori maligne primare suplimentare
In studiile clinice la pacientii cu mielom multiplu carora li s-a administrat anterior lenalidomida/dexametazona (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o crestere a incidentei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.
In cadrul studiilor clinice la pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenta de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA) la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison pana la progresia bolii (1,75 la 100 persoane- ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).
S-a observat o o incidenta de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida (9 cicluri) in asociere cu melfalan si prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan in asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).
La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenta TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a inregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomida in asociere cu melfalan si prednison (0,79 la 100 persoane-ani).
observat o incidenta de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona pana la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomida in asociere cu melfalan si prednison (1,19 la 100 persoane-ani).
La pacientii recent diagnosticati cu mielom multiplu care au primit lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona, rata de incidenta a TMPS hematologice a fost de 0,00 - 0,16 la 100 de persoane-ani si rata de incidenta a TMPS solide a fost de 0,21 - 1,04 la 100 de persoane-ani.
Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, in contextul NDMM dupa transplantul de celule stem. Desi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut in vedere atunci cand se ia in considerare si se utilizeaza Lenalidomida Sandoz pentru aceste cazuri.
Rata incidentei afectiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD si tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 0,58 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS). Rata incidentei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament cu lenalidomida si 1,05 per 100 persoane-ani pentru bratul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacientii expusi la lenalidomida dupa TACS si 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacientii care nu au fost expusi la lenalidomida dupa TACS).
Riscul aparitiei TMPS hematologice trebuie avut in vedere inaintea inceperii tratamentului cu lenalidomida, fie in asociere cu melfalan, fie imediat dupa administrarea de melfalan in doza mare si TACS. Medicii trebuie sa evalueze atent pacientii inaintea si in timpul tratamentului, utilizand metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza aparitia TMPS si sa instituie tratamentul dupa cum este indicat.
Progresia catre leucemie mieloida acuta in SMD cu risc scazut si intermediar-1
Cariotip
Variabilele initiale, incluzand o citogenetica complexa, sunt asociate cu progresia catre LMA la subiectii depedenti de transfuzii si cu anomalie Del (5q). In cadrul unei analize combinate a doua studii clinice cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut si intermediar-1, subiectii cu citogenetica complexa au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie catre LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani la pacientii cu anomalie izolata Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacientii cu Del (5q) si o anomalie citogenetica suplimentara.
In consecinta, nu se cunoaste raportul beneficiu/risc al lenalidomidei cand SMD este asociat cu Del (5q) si citogenetica complexa.
Statusul TP53
O mutatie TP53 este prezenta la 20-25% dintre pacientii cu SMD cu risc scazut asociat cu Del 5q si este asociata cu un risc mai mare de progresie catre leucemia mieloida acuta (LMA). Intr-o analiza post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomida in sindroamele mielodisplazice cu risc scazut sau intermediar-1 (MDS-004), frecventa estimata a progresiei catre LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacientii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloratiei nucleare intense, utilizand o evaluare imunohistochimica a proteinei p53 ca substituent pentru mutatia TP53) si de 3,6% la pacientii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8)
Progresia in alte neoplasme in limfomul cu celule de manta
In cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B si cancerul cutanat non- melanomatos (CPNM) reprezinta riscuri potentiale.
Tumori maligne primare suplimentare in limfomul folicular
Intr-un studiu privind iNHL recidivant/refractar care a inclus pacienti cu limfom folicular, nu s-a observat cresetrea a riscului de TMPS in bratul de tratament cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu bratul de tratament cu placebo/rituximab arm. TMPS hematologice ale LMA au aparut la 0,29 la 100 de persoane-ani in bratul de tratament cu lenalidomida/rituximab comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacientii care au primit placebo/rituximab. Rata incidentei TMPS hematologice plus a TMPS solide (excluzind cancerul cutanat nemelanomatos) a fost 0,87 la 100 persoane-ani in bratul de ratament cu lenalidomida/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacientii care au primit placebo/rituximab pe o perioada de urmarire mediana de 30,59 luni (intre 0,6 si 50,9 luni).
Cancere cutanate de tip nemelanomatos reprezinta un risc identificat si cuprind carcinomul cu celule scuamoase sau carcinom cu celule bazale.
Medicii trebuie sa monitorizeze pacientii pentru aparitia de TMPS. Atat beneficiul potential al lenalidomidei, cat si riscul de aparitia a TMPS trebuie luate in considerare atunci cand se initiaza tratamentul cu lenalidomida.
Tulburari hepatice
Insuficienta hepatica, incluzand cazurile letale, a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienta hepatica acuta, hepatita toxica, hepatita citolitica, hepatita colestatica si hepatita mixta citolitica/colestatica. Mecanismele hepatotoxicitatii severe induse medicamentos raman necunoscute, desi, in unele cazuri, boala hepatica virala preexistenta, valorile serice initiale crescute ale enzimelor hepatice si, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.
S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor functiei hepatice, in general asimptomatice si reversibile dupa intreruperea administrarii dozelor. Dupa ce parametrii revin la valorile initiale se poate lua in considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.
Lenalidomida este excretata pe cale renala. Ajustarea dozei este importanta la pacientii cu insuficienta renala pentru a se evita concentratiile plasmatice mari care pot determina un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hematologice si hepatotoxicitatii cu frecventa mai mare. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice, in special in cazul in care exista o infectie hepatica virala in antecedente sau concomitenta, sau cand lenalidomida este asociata cu medicamente despre care se cunoaste faptul ca provoaca disfunctie hepatica.
Infectie cu sau fara neutropenie
Pacientii cu mielom multiplu sunt predispusi la aparitia infectiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rata mai mare de aparitie a infectiilor la administrarea concomitenta de lenalidomida cu dexametazona, comparativ cu MPT la pacientii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant si tratament de intretinere cu lenalidomida in comparatie cu placebo, la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS. Infectiile de gradul mai mare sau egal 3 au aparut in contextul neutropeniei la mai putin de o treime din pacienti. Pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru infectii trebuie monitorizati cu atentie. Toti pacientii trebuie sa fie consiliati sa ceara asistenta medicala cu promptitudine, la primul semn de infectie (de exemplu tuse, febra etc.), permitand astfel tratamentul precoce, in scopul reducerii severitatii.
Reactivarea virala
La pacientii carora li s-a administrat lenalidomida au fost raportate cazuri de reactivare virala, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).
Unele dintre cazurile de reactivare virala au avut rezultat letal.
Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningita cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporara sau incetarea definitiva a tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat.
Reactivarea hepatitei B a fost raportata cu frecventa rara la pacientii infectati anterior cu virusul hepatitic B carora li s-a administrat lenalidomida. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficienta hepatica acuta, determinand intreruperea tratamentului cu lenalidomida si administrarea tratamentului antiviral adecvat.
Statusul infectiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit inainte de initierea tratamentului cu lenalidomida. Pentru pacientii cu rezultat pozitiv la testul privind infectia cu VHB, se recomanda consultarea unui medic cu experienta in tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precautie la utilizarea lenalidomidei la pacienti infectati anterior cu VHB, inclusiv pacienti cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB pe parcursul tratamentului.
Leucoencefalopatia multifocala progresiva
In timpul tratamentului cu lenalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP), inclusiv cazuri letale. LMP a fost raportata la cateva luni pana la cativa ani dupa inceperea tratamentului cu lenalidomida. In general, au fost raportate cazuri la pacientii care au luat concomitent dexametazona sau la pacientii tratati anterior cu alte chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie sa monitorizeze pacientii la intervale regulate si trebuie sa ia in considerare LMP in diagnosticul diferential la pacientii cu simptome neurologice noi sau agravate, semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacientii trebuie sfatuiti sa-si informeze partenerii de viata sau pe cei care ii ingrijesc cu privire la tratamentul pe care il urmeaza, deoarece ei pot observa simptome de care pacientii nu sunt constienti.
Evaluarea pentru LMP trebuie sa se bazeze pe examinarea neurologica, imagistica prin rezonanta magnetica a creierului si analiza lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul virusului JC (JCV) prin reactia in lant a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrala cu testarea pentru JCV. Un PCR negativ JCV nu exclude LMP. Monitorizarea suplimentara si evaluarea pot fi justificate daca nu se poate stabili un diagnostic alternativ.
In cazul in care se suspecteaza LMP, trebuie continuata administrarea dozelor pana la excluderea LMP. Daca se confirma LMP, administrarea de lenalidomida trebuie intrerupta definitiv.
Pacienti cu mielom multiplu nou diagnosticat
S-a inregistrat o rata mai mare a intolerantei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, intreruperea tratamentului) in cazul administrarii lenalidomidei in cadrul unui tratament combinat la pacientii cu varsta mai mare de 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS mai mare sau egal 2 sau Clcr mai mic 60 ml/minut. Pacientii trebuie sa fie evaluati cu atentie privind capacitatea de toleranta a lenalidomidei in cadrul unui tratament combinat, luand in considerare varsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS mai mare sau egal 2 sau Clcr mai mic 60 ml/minut (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Cataracta
Cataracta a fost raportata cu frecventa sporita la pacientii carora li s-a administrat lenalidomida in asociere cu dexametazona, in special in cazul utilizarii de lunga durata. Se recomanda monitorizarea regulata a acuitatii vizuale.
Lenalidomida Sandoz contine lactoza si sodiu.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsula, adica se poate spune ca practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Contraceptivele orale
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Intr-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, in diferite concentratii testate, nu a provocat inductia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4/5. In consecinta nu se asteapta o inductie care sa duca la scaderea eficacitatii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, in cazul administrarii lenalidomidei in monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaste faptul ca dexametazona este un inductor slab pana la moderat al CYP3A4 si este posibil sa afecteze si alte enzime si proteine de transport.
Nu poate fi exclusa posibilitatea unei reduceri a eficacitatii contraceptivelor orale in timpul tratamentului cu lenalidomida. Trebuie adoptate masuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Warfarina
Administrarea concomitenta a unor doze repetate de lenalidomida 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarina-R si -S. Administrarea concomitenta a unei doze unice de 25 mg warfarina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaste daca exista interactiuni in timpul utilizarii clinice (tratament concomitent cu dexametazona).
Dexametazona este un inductor enzimatic slab pana la moderat; nu se cunoaste efectul acesteia asupra warfarinei. In timpul tratamentului, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiei de warfarina.
Digoxina
Administrarea concomitenta de lenalidomida, in doza de 10 mg o data pe zi si de digoxina (0,5 mg in doza unica) a determinat cresterea concentratiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un II (interval de incredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaste daca efectul va fi diferit in utilizarea clinca (doze mai mari de lenalidomida si tratament concomitent cu dexametazona). De aceea, in timpul tratamentului cu lenalidomida, se recomanda monitorizarea concentratiei de digoxina.
Statine
Exista un risc crescut de rabdomioliza cand statinele sunt administrate concomitent cu lenalidomida, acest tip de administrare putand avea efect aditiv. In primele saptamani de tratament este necesara o monitorizare clinica si de laborator sporita.
Dexametazona
Administrarea concomitenta de doze unice sau repetate de dexametazona (40 mg o data pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrata in doze repetate (25 mg o data pe zi).
Interactiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)
In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitenta de doze repetate de chinidina (600 mg, de doua ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitenta de lenalidomida nu modifica farmacocinetica temsirolimus.
Sarcina
Din cauza potentialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisa in cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), cu exceptia cazului in care exista dovezi sigure ca pacientul sau pacienta nu are potential fertil.
Femei aflate la varsta fertila / Contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace. In cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu lenalidomida, tratamentul trebuie intrerupt, iar pacienta trebuie sa se adreseze unui medic specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari. In cazul in care ramane gravida partenera unui pacient de sex masculin aflat in tratament cu lenalidomida, se recomanda ca ea sa se adreseze unui medic specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.
Lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa utilizeze prezervative pe intreaga durata a tratamentului, in timpul intreruperii temporare a tratamentului si timp de o saptamana dupa intreruperea definitiva a acestuia, daca partenerele lor sunt gravide sau se afla la varsta fertila si nu utilizeaza metode contraceptive.
Sarcina
Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, care pot fi letale.
La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei si lenalidomida este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alaptarea
Nu se cunoaste daca lenalidomida se excreta in laptele uman. In consecinta, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu lenalidomida.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea efectuat la sobolan la care s-a administrat lenalidomida in doze de pana la 500 mg/kg (de aproximativ 200 pana la 500 de ori dozele de 25 mg si, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafetei corporale) nu a evidentiat reactii adverse asupra fertilitatii si nici toxicitate parentala.
Condus auto
Lenalidomida are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseala, ameteli, somnolenta, vertij si vedere incetosata dupa utilizarea lenalidomidei. In consecinta, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida
Pentru a determina reactiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativa. Reactiile adverse descrise in Tabelul 1 au inclus evenimente raportate dupa HDM/TACS, precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza, care a identificat evenimente ce au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere, sugereaza ca frecventele descrise in Tabelul 1 ar putea fi mai mari decat cele observate in timpul tratamentului de intretinere. In IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.
Reactii adverse grave observate mai frecvent (mai mare sau egal cu 5%) in cazul terapiei de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu placebo au fost:
Pneumonii (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02
Infectie pulmonara (9,4% [9,4% dupa inceperea tratamentului de intretinere]) din CALGB 100104
In studiul IFM 2005-02, reactiile adverse observate mai frecvent in timpul tratamentului de intretinere cu lenalidomida, versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronsita (47,4%), diaree (38,9%),
rinofaringita (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%),
trombocitopenie (23,5%), gastroenterita (22,5%) si pirexie (20,5%).
In studiul CALGB 100104 reactiile adverse observate mai frecvent in timpul tratamentului de intretinere cu lenalidomida, versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% dupa inceperea tratamentului de intretinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), eruptie cutanata (31,7% [25,0%]),
infectie a tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8%
[18,8%]) si anemie (21,0% [13,8%]).
Mielom multiplu nou diagnosticat la pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona
In studiul SWOG S0777, reactiile adverse grave mai frecvent observate (mai mare sau egal cu 5%) la utilizarea lenalidomidei in combinatie cu bortezomib intravenos si dexametazona decat la utilizarea lenalidomidei in combinatie cu dexametazona au fost:
Hipotensiune (6,5%), infectie pulmonare (5,7%), deshidratare (5,0%)
Reactiile adverse observate mai frecvent la utilizarea lenalidomidei in combinatie cu bortezomib si dexametazona decat la utilizarea lenalidomidei in combinatie cu dexametazona au fost: oboseala (73,7%), neuropatie periferica (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipatie (56,1%), hipocalcemie (50,0%).
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica
Reactiile adverse grave observate mai frecvent ( 5%) in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu dexametazona in doza mica (Rd si Rd18), comparativ cu melfalan, prednison si talidomida
(MPT) au fost:
Pneumonie (9.8%)
Insuficienta renala (inclusiv acuta) (6,3%)
Reactiile adverse observate mai frecvent in cazul Rd sau Rd18, comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), eruptii cutanate tranzitorii
(24,3%), inapetenta (23,1%), tuse (22,7%), febra (21,4%) si spasme musculare (20,5%).
Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison
Reactiile adverse grave observate mai frecvent (mai mare sau egal 5%) in cazul administrarii de melfalan, prednison si lenalidomida, urmata de tratament de intretinere cu lenalidomida (MPR+R) sau in cazul administrarii de melfalan, prednison si lenalidomida, urmata de administrare de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison si placebo, urmata de placebo (MPp+p) au fost:
Neutropenie febrila (6,0%)
Anemie (5,3%)
Reactiile adverse observate mai frecvent in cazul MPR+R sau MPR+p, comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipatie (34,0%),
diaree (33,3%), eruptii cutanate tranzitorii (28,9%), febra (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%),
inapetenta (23,7%) si astenie (22,0%).
Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior
In doua studii de faza III controlate cu placebo, la 353 pacienti cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomida/dexametazona si la 351 pacienti asocierea placebo/dexametazona.
Cele mai grave reactii adverse observate mai frecvent in cazul administrarii de lenalidomida/dexametazona comparativ cu placebo/dexametazona au fost:
Tromboembolie venoasa (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara) (vezi pct. 4.4)
Neutropenie de gradul 4 (vezi pct. 4.4).
Cele mai frecvent observate reactii adverse, care au aparut in timpul administrarii lenalidomidei in asociere cu dexametazona, comparativ cu placebo si dexametazona in cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 si MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipatia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) si eruptiile cutanate tranzitorii (21,2%).
Sindroame mielodisplazice
Profilul general de siguranta al lenalidomidei la pacientii cu sindroame mielodisplazice se bazeaza pe datele de la un numar total de 286 pacienti, provenite dintr-un studiu de Faza II si un studiu de Faza III (vezi pct. 5.1). In studiul de Faza II, toti cei 148 pacienti au fost tratati cu lenalidomida. In studiul de Faza III, la 69 pacienti s-a administrat lenalidomida 5 mg, la 69 pacienti s-a administrat lenalidomida 10 mg si la
67 pacienti s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.
Majoritatea reactiilor adverse au aparut in special pe parcursul primelor 16 saptamani de tratament cu lenalidomida.
Reactiile adverse grave includ:
Tromboembolie venoasa (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara) (vezi pct. 4.4)
Neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrila si trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).
Cele mai frecvent observate reactii adverse, care au aparut mai frecvent in grupurile la care s-a administrat lenalidomida, comparativ cu grupul de control in studiul de Faza III, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipatia (19,6%), greata (19,6%), pruritul (25,4%), eruptiile
cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) si spasmele musculare (16,7%).
Limfom cu celule de manta
Profilul general de siguranta al lenalidomidei la pacientii cu limfom cu celule de manta se bazeaza pe datele de la 254 de pacienti dintr-un studiu de faza II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1).
In plus, reactiile adverse la medicament provenite din studiul de sustinere MCL-001 au fost incluse in tabelul 3.
Reactiile adverse grave observate mai frecvent in cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenta de cel putin 2 puncte procentuale) in grupul cu lenalidomida, comparativ cu grupul de control, au fost:
Neutropenie (3,6%)
Embolie pulmonara (3,6%)
Diaree (3,6%)
Reactiile adverse observate cel mai frecvent care au aparut mai frecvent in grupul tratat cu lenalidomida, comparativ cu grupul de control, in studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseala (21,0%), constipatie (17,4%), pirexie (16,8%) si eruptie cutanata (inclusiv dermatita alergica) (16,2%).
In cadrul studiului MCL-002, a existat o crestere generala evidenta a deceselor premature (in decurs de 20 saptamani). Pacientii cu incarcatura tumorala mare la momentul initial sunt supusi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature in grupul de tratament cu lenalidomida si 2/28 (7%) decese premature in grupul de control. In decurs de 52 saptamani, cifrele corespunzatoare au fost 32/81 (39,5%) si 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).
In timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienti cu incarcatura tumorala mare au fost retrasi din tratament in grupul cu lenalidomida, comparativ cu 1/28 (4%) in grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacientii cu incarcatura tumorala mare in timpul ciclului de tratament 1 in grupul cu lenalidomida a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Incarcatura tumorala mare a fost definita ca fiind cel putin o leziune cu diametrul mai mare sau egal cu 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul mai mare sau egal cu 3 cm.
Limfom folicular
Profilul general de siguranta al lenalidomidei in combinatie cu rituximab la pacientii tratati anterior pentru limfom folicular se bazeaza pe datele de la 294 pacienti din studiul de Faza 3, randomizat, controlat NHL-
In plus, reactiile adverse la medicament provenite din studiul de sustinere NHL-008 au fost incluse in Tabelul 5.
Reactiile adverse grave observate mai frecvent (cu o diferenta de cel putin 1 punct procentual) in studiul NHL-007 in bratul de tratament cu lenalidomida/rituximab comparativ cu bratul cu placebo/rituximab au fost:
Neutropenie febrila (2,7%)
Embolism pulmonar (2,7%)
Pneumonie (2,7%)
In studiul NHL-007 reactiile adverse observate mai frecvent an bratul de tratament cu lenalidomida/rituximab comparativ cu bratul cu placebo/rituximab (cu o frecventa cu cel putin 2% mai mare intre brate) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipatie (21,9%), tuse (21,9%) si oboseala (21,9%).