Lenalidomida 15mg, 21 capsule, Sandoz

Numarul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Cand NAN Actiune terapeutica recomandataa

a La recomandarea medicului, daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite G-CSF si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei

Lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison, urmata de intretinere cu lenalidomida, la pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) mai putin de 1,5 x 109/l si/sau numarul de trombocite mai putin de 75 x 109/L.

Doza recomandata

Doza initiala recomandata este de 10 mg de lenalidomida o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de pana la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orala, in zilele

1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacientii care finalizeaza 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intolerantei vor fi tratati cu lenalidomida in monoterapie, dupa cum urmeaza: 10 mg o data pe zi, pe care orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pana la progresia bolii.

• Etapele reducerii dozelor

  	Lenalidomida	Melfalan	Prednison
  Doza initiala	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Nivel de dozaj -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Nivel de dozaj -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Nivel de dozaj -3	2,5 mg	Nu este cazul	0,25 mg/kg

  a Daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei
  Trombocitopenie

  Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

  Scade pentru prima data la valori mai putin de 25 x 109/l Revine la valori ≥ 25 x 109/l

  Pentru fiecare scadere ulterioara la valori 30 x 109/l

  Revine la valori ≥ 30 x 109/l

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida Reluarea tratamentului cu lenalidomida si melfalan, la nivelul de dozaj -1 intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o data pe zi.            
  Numarul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

  Cand NAN Actiune terapeutica recomandataa

  Scade pentru prima data la valori mai putin de 0,5 x 109/lª

  Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand neutropenia este singura forma de toxicitate observata Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand se observa si alte forme de toxicitate hematologica, dependente de doza, in afara neutropeniei

  Pentru fiecare scadere ulterioara la valori mai putin de 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, cu doza initiala, o data pe zi

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi.

  a La recomandarea medicului, daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei

  Tratament de intretinere cu lenalidomida la pacientii care au fost supusi transplantului autolog de celule stem (TACS)

  Tratamentul de intretinere cu lenalidomida trebuie initiat dupa recuperarea hematologica adecvata ulterioara TACS la pacientii fara semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca numarul absolut de neutrofile (NAN) este mai putin de 1,0 x 109/l, si/sau numarul de trombocite este mai putin de 75 x 109/l.

  Doza recomandata

  Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 10 mg, o data pe zi, pe cale orala, administrata continuu (in zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), pana la progresia bolii sau aparitia intolerantei. Dupa 3 cicluri de intretinere cu lenalidomida, doza poate fi crescuta la 15 mg, o data pe zi, pe cale orala, daca este tolerata.
  Etapele reducerii dozelor

  	Doza initiala (10 mg)	in cazul cresterii dozei (15 mg) a
  Nivel de dozaj -1	5 mg	10 mg
  Nivel de dozaj -2	5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)	5 mg

  Nivel de dozaj -3	Nu este cazul	5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
  	Nu administrati doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)

  a Dupa 3 cicluri de intretinere cu lenalidomida, doza poate fi crescuta la 15 mg, o data pe zi, pe cale orala, daca este tolerata.
  Trombocitopenie

  Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

  Scade la valori mai putin de 30 x 109/l intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi

  Pentru fiecare scadere ulterioara sub 30 x 109/l intreruperea tratamentului cu lenalidomida Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la

  urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi
  Numarul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

  Cand numarul de neutrofile Actiune terapeutica recomandataa

  Scade la valori mai putin de 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

  Pentru fiecare scadere ulterioara sub mai putin de 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi intreruperea tratamentului cu lenalidomida Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj, o data pe zi.

  a La recomandarea medicului, daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei

  Mielom multiplu cu cel putin un tratament anteriorTratamentul cu lenalidomida nu trebuie initiat daca NAN mai putin de 1,0 x 109/l si/sau numarul de trombocite

  mai putin de 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea maduvei osoase de catre plasmocite, daca numarul de trombocite mai putin de 30 x 109/l.

  Doza recomandata

  Doza initiala recomandata este de 25 mg lenalidomida, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandata de dexametazona este de 40 mg, o data pe zi, pe cale orala, in zilele 1 pana la 4, 9 pana la 12 si 17 pana la 20 ale fiecarui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament si, ulterior, de 40 mg o data pe zi, in zilele 1 pana la 4, la fiecare 28 zile.

  Medicii prescriptori trebuie sa evalueze cu atentie doza de dexametazona care va fi utilizata, luand in considerare afectiunea si starea bolii pacientului.
  Etapele reducerii dozelor

  Doza initiala	25 mg
  Nivel de dozaj -1	15 mg
  Nivel de dozaj -2	10 mg
  Nivel de dozaj -3	5 mg

  Trombocitopenie

  Cand numarul de trombocite Actiune terapeutica recomandata

  Scade pentru prima data pana la valori mai putin de 30 x 109/l

  Revine la valori ≥ 30 x 109/l

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida la nivelul de dozaj -1

  Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub intreruperea tratamentului cu lenalidomida 30 x 109/l

  Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomida la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o data pe zi. Nu trebuie administrata o doza mai mica de 5 mg pe zi.
  Numarul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

  Cand numarul de neutrofile Actiune terapeutica recomandataa

  Scade pentru prima data la valori mai putin de 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand neutropenia este singura forma de toxicitate observata

  Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, cand se observa si alte forme de toxicitate hematologica, dependente de doza, in afara neutropeniei

  Pentru fiecare scadere ulterioara la valori mai putin de 0,5 x 109/l

  Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l

  intreruperea tratamentului cu lenalidomida Reluarea tratamentului cu lenalidomida, cu doza initiala, o data pe zi

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi intreruperea tratamentului cu lenalidomida

  Reluarea tratamentului cu lenalidomida, la urmatorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o data pe zi. Nu trebuie administrata o doza mai mica de 5 mg pe zi

  aLa recomandarea medicului, daca neutropenia este singura forma de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adauga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) si se va mentine nivelul de dozaj al lenalidomidei

  Limfom folicular (LF)Tratamentul cu lenalidomida nu trebuie inceput daca ANC este mai putin de 1 x 109/L, si/sau numarul de trombocite este mai putin de 50 x 109/L, cu exceptia cazului in care este secundar infiltrarii limfomului maduvei osoase.

  Doze recomandate

  Doza initiala recomandata de lenalidomida este de 20 mg, administrata pe cale orala, o data pe zi, in zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile, timp de pana la 12 cicluri de tratament. Doza initiala recomandata de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) in fiecare saptamana in ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 si 22) si in ziua 1 a fiecarui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 pana la 5.
  Etapele de reducere a dozelor

  Doza initiala	20 mg o data pe zi in zilele 1-21, timp de 28 de zile
  Nivel 1	15 mg o data pe zi in zilele 1-21, timp de 28 de zile
  Nivelul 2	10 mg o data pe zi in zilele 1-21, timp de 28 de zile
  Nivelul 3	5 mg o data pe zi in zilele 1-21, timp de 28 de zile

  Pentru ajustari ale dozelor datorate toxicitatii cu rituximab, consulati rezumatul caracteristicilor produsului.
  Trombocitopenie

  Cand trombocitele: Recomandari:

  Scad la valori mai putin de 50 x 109/L

  Revin la valori ≥ 50 x 109/L

  Pentru orice reducere la valori sub 30 x 109/L

  Revin la valori ≥ 50 x 109/L

  intrerupeti tratamentul cu lenalidomida si efectuati CBC cel putin la fiecare 7 zile

  Reluati tratamentul cu lenalidomida la urmatorul nivel de dozaj redus (nivel de dozaj - 1)

  intrerupeti tratamentul cu lenalidomida si efectuati CBC cel putin la fiecare 7 zile

  Reluati tratamentul cu lenalidomida la un nivel de dozaj redus (nivel de dozaj -2, 03). Nu dozati sub nivelul de dozaj -3.
  Nivelul absolut de neutrofile (NAN) – neutropenia

  Cand NAN Recomandaria

  Scad la valori mai putin de 1 x 109/L pentru cel putin 7 zile sau

  Scad la valori mai putin de 1.0 x 109/L cu febra asociata (temperatura corpului ≥ 38,5°C) sau

  Scad la valori mai putin de 0,5 x 109/L

  intrerupeti tratamentul cu lenalidomida si efectuati CBC cel putin la fiecare 7 zile

  Revin la valori ≥ 1 x 109/L Reluati tratamentul cu lenalidomida la un nivel de dozaj redus (nivel de dozaj -1).

  Pentru fiecare scadere ulterioara la valori sub 1 x 109/L cu febra asociata (temperatura corpului

  ≥ 38,5°C) sau scadere la valori mai putin de 0,5 x 109/L Revin la valori ≥1 x 109/L

  intrerupeti tratamentul cu lenalidomida si efectuati CBC cel putin la fiecare 7 zile

  Reluati tratamentul cu lenalidomida la un nivel de dozaj redus (nivel de dozaj -2, 03). Nu dozati sub nivelul de dozaj -3.

  aLa recomandarea medicului, daca neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doza, adaugati G- CSF.

  Limfom folicular (LF)Sindromul de liza tumorala (SLT)

  Toti pacientii ar trebui sa beneficieze de profilaxie TLS (alopurinol, rasburicaza sau medicamente echivalente conform ghidurilor) si sa fie hidratati (oral) in prima saptamana a primului ciclu sau pentru o perioada mai lunga, daca este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacientii trebuie sa aiba un tablou chimic saptamanal in timpul primului ciclu de tratament sau asa cum este indicat clinic.

  Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (doza de mentinere) la pacientii cu SLT de laborator sau SLT clinica de gradul 1 sau, la sfatul medicului, reduceti doza cu un nivel si continuati taratmentul cu lenalidomida. Trebuie asigurata hidratare intravenoasa generoasa si un control medical adecvat in conformitate cu ghidurile locale, pana la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesara terapia cu rasburicaza pentru a reduce hiperuricemia.

  Necesitatea internarii pacientului in spital va fi stabilita de medic.

  La pacientii cu SLT clinica de gradul 2-4, tratamentul cu lenalidomida trebuie intrerupt si trebuie obtinut un tablou chimic saptamanal sau conform inficatiilor clinice. Trebuie asigurata hidratare intravenoasa generoasa si un control medical adecvat in conformitate cu ghidurile locale, pana la corectarea anomaliilor electrolitice.

  Terapia cu rasburicaza si necesitatea spitalizarii vor fi stabilite de catre medic.

  Atunci cand SLT este stabilizat la gradul 0, reincepeti tratamentul cu lenalidomida cu urmatorul nivel de doza redus, la alegerea medicului (a se vedea pct. 4.4).

  Reactia de eruptie tumorala

  La sfatul medicului, tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat la pacientii cu reactie de eruptie tumorala de grad 1 sau 2 (TFR) fara intrerupere sau modificare. Conform indicatiilor medicului, poate fi administrata terapie cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durata limitata si/sau analgezice narcotice. La pacientii cu TFR de gradul 3 sau 4, intrerupeti tratamentul cu lenalidomida si initiati terapia cu AINS, corticosteroizi si / sau analgezice narcotice. Cand TFR se rezolva la ≤ gradul 1, reluati tratamentul cu lenalidomida la acelasi nivel de doza pentru restul ciclului. Pacientii pot fi tratati pentru tratamentul simptomelor conform recomandarilor pentru tratamentul TFR de gradul 1 si 2 (vezi pct. 4.4).

  Toate indicatiile

  in cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se intrerupe si se reincepe doar la urmatorul nivel inferior de dozaj, cand toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, in functie de decizia medicului.

  Oprirea sau intreruperea administrarii lenalidomidei trebuie avuta in vedere in cazul eruptiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie intrerupta in cazul angioedemului, reactiei anafilactice, eruptiei cutanate de gradul 4, eruptiei cutanate exfoliative sau buloase sau daca se suspecteaza sindromul Stevens- Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) sau reactia medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat in urma intreruperii datorate acestor reactii.

  Grupe speciale de pacienti

  Copii si adolescenti

  Lenalidomida Sandoz nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, de la nastere si pana la o varsta mai mica de 18 ani, din motive legate de siguranta (vezi pct. 5.1).

  Varstnici

  Datele farmacocinetice disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizata in studii clinice la pacientii cu mielom multiplu cu varsta de pana la 91 ani (vezi pct. 5.1).

  Deoarece pacientii varstnici prezinta o probabilitate mai mare de a avea o functie renala scazuta, alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.
  Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant

  Pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si mai mare trebuie sa fie evaluati cu prudenta inainte de a lua in considerare acest tratament (vezi pct. 4.4).

  in cazul pacientilor cu varsta mai mare de 75 ani tratati cu lenalidomida in asociere cu dexametazona, doza initiala de dexametazona este de 20 mg/zi in zilele 1, 8, 15 si 22 ale fiecarui ciclu de tratament de 28 zile.

  Nu este propusa nicio ajustare a dozei pentru pacientii cu varsta mai mare de 75 ani care sunt tratati cu lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison.

  La pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu varsta de 75 ani si peste carora li s-a administrat lenalidomida, a existat o incidenta mai mare a reactiilor adverse grave si reactiilor adverse care au determinat intreruperea tratamentului.

  Tratamentul asociat cu lenalidomida a fost mai putin tolerat de pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticat si varsta mai mare de 75 ani comparativ cu populatia mai tanara. Acesti pacienti au intrerupt intr-o proportie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranta (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 si evenimente adverse grave), comparativ cu pacientii cu varsta mai putin de 75 ani.
  Mielom multiplu: pacienti cu cel putin un tratament anterior

  Procentul de pacienti cu mielom multiplu cu varsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomida/dexametazona, comparativ cu grupul placebo/dexametazona. Nu a fost observata o diferenta intre acesti pacienti si pacientii mai tineri, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispozitie mai mare la pacientii mai varstnici.
  Limfom folicular

  Pentru pacientii cu limfom folicular tratati cu lenalidomida in asociere cu rituximab, rata generala a evenimentelor adverse este similara la pacientii cu varsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacientii cu varsta sub 65 de ani. Nu s-a observat nicio diferenta globala de eficacitate intre cele doua grupe de varsta.

  Pacienti cu insuficienta renala

  Lenalidomida este excretata in principal pe cale renala; pacientii cu grade mai pronuntate de insuficienta renala pot avea o toleranta redusa la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie facuta cu prudenta si se recomanda monitorizarea functiei renale.

  Nu sunt necesare ajustari ale dozelor pentru pacientii cu insuficienta renala usoara si mielom multiplu sau limfom folicular.

  Urmatoarele ajustari ale dozelor sunt recomandate in momentul initierii terapiei si pe parcursul tratamentului, in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata sau severa sau cu insuficienta renala in stadiu final.

  Nu exista experienta cu studii de faza III privind insuficienta renala in stadiu final (IRSF) (Clcr

  mai putin de 30 ml/minut, necesitand dializa).
  Mielom multiplu

  Functia renala (Clcr)	Ajustarea dozei(zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)
  Insuficienta renala moderata (30 ≤ Clcr mai putin de 50 ml/minut)	10 mg, o data pe zi1
  Insuficienta renala severa(Clcr mai putin de 30 ml/minut, fara a necesita dializa)	7,5 mg o data pe zi215 mg, la fiecare doua zile
  Insuficienta renala in stadiu final (IRSF) (Clcr mai putin de 30 ml/minut, necesitand dializa)	5 mg, o data pe zi. in zilele cudializa, doza trebuie administrata dupa dializa.

  1 Doza poate fi marita la 15 mg, o data pe zi, dupa 2 cicluri de tratament, daca pacientul nu raspunde la tratament, dar il tolereaza.

  2 in tarile in care capsula de 7,5 mg este disponibila.
  Limfom folicular
   

  Functia renala (Clcr)	Ajustarea dozei(zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)
  Insuficienta renala moderata (30 ≤ Clcr mai putin de 60 ml/minut)	10 mg, o data pe zi1,2
  Insuficienta renala severa(Clcr mai putin de 30 ml/minut, fara a necesita dializa)	Nu exista date disponibile3
  Insuficienta renala in stadiu final (ESRD) (Clcr mai putin de 30 ml/minut, necesitand dializa)	Nu exista date disponibile3

  Doza poate fi crescuta la 15 mg o data pe zi dupa 2 cicluri daca pacientul a tolerat terapia.

  2 Pentru pacientii cu o doza initiala de 10 mg, in cazul reducerii dozei pentru a trata neutropenia sau trombocitopenia de gradul 3 sau 4 sau alte grade 3 sau 4.

  Toxicitatea considerata legata de lenalidomida nu se administreaza sub 5 mg o data la doua zile sau 2,5 mg o data pe zi.

  3 Pacientii cu insuficienta renala severa sau ESRD au fost exclusi din studiu.

  Dupa initierea terapiei cu lenalidomida, modificarea ulterioara a dozei de lenalidomida la pacientii cu insuficienta renala trebuie sa se bazeze pe toleranta individuala a pacientului la tratament, dupa cum se descrie mai sus.

  Pacienti cu insuficienta hepatica

  Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacientii cu insuficienta hepatica si nu exista recomandari specifice privind regimul de dozaj.

  Mod de administrare Administrare orala.

  Lenalidomida Sandoz capsule trebuie administrat pe cale orala aproximativ la aceeasi ora in zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfaramate sau mestecate. Ele trebuie inghitite intregi, de preferinta cu apa, cu sau fara alimente.

  Se recomanda a se apasa pe un singur capat al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducand astfel riscul deformarii sau ruperii capsulei.
   
  Contraindicatii
  Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
  Femei gravide.
  Femei aflate in perioada fertila, cu exceptia cazului in care sunt indeplinite toate conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6).
   
  Atentionari
  Atunci cand lenalidomida este administrata in combinatie cu alte medicamente, inainte de initierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzator.Atentionari privind sarcina

  Lenalidomida este asemanatoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanta activa cu efecte teratogene cunoscute la om, care determina malformatii congenitale grave, cu risc vital. La maimute lenalidomida a indus malformatii similare celor descrise pentru talidomida (vezi pct. 4.6 si 5.3). Daca lenalidomida este utilizata in timpul sarcinii este de asteptat aparitia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

  Conditiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie indeplinite in cazul tuturor pacientelor, cu exceptia cazurilor in care exista dovezi sigure privind faptul ca pacientele respective nu se mai afla in perioada fertila.

  Criterii pentru femeile care nu se mai afla la varsta fertila

  Se considera ca o pacienta sau partenera unui pacient de sex masculin se afla la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care indeplineste cel putin unul dintre urmatoarele criterii:

  Varsta peste 50 ani si amenoree instalata in mod natural de peste 1 an (amenoreea instalata in urma tratamentului citostatic sau in timpul alaptarii nu exclude posibilitatea ca pacienta sa fie la varsta fertila).
  Insuficienta ovariana prematura confirmata de catre un medic specialist ginecolog
  Salpingo-ovarectomie bilaterala sau histerectomie in antecedente
  Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterina.

  Recomandari

  Lenalidomida este contraindicata la femeilor aflate la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite toate conditiile urmatoare:
  Pacienta intelege riscul teratogen prevazut pentru fat
  Pacienta intelege necesitatea utilizarii unor masuri contraceptive eficace, in mod continuu, incepand cu cel putin 4 saptamani inaintea initierii tratamentului, pe toata durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului
  Pacienta aflata la varsta fertila trebuie sa urmeze toate recomandarile privind masurile contraceptive eficace, chiar daca prezinta amenoree
  Pacienta trebuie sa fie capabila sa aplice masurile contraceptive eficace
  Pacienta este informata si intelege posibilele consecinte ale unei sarcini, precum si necesitatea de a se adresa imediat unui medic, in cazul in care exista riscul de a fi gravida
  Pacienta intelege necesitatea de a incepe tratamentul imediat dupa ce i se elibereaza prescriptia cu lenalidomida, in urma obtinerii unui rezultat negativ la testul de sarcina
  Pacienta intelege necesitatea de a efectua teste de sarcina si accepta efectuarea acestora la interval de 4 saptamani, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata
  Pacienta confirma ca intelege riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

  Pentru pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida, datele farmacocinetice au demonstrat ca lenalidomida este prezenta in sperma umana in cantitati extrem de mici in cursul tratamentului si este nedetectabila in sperma umana dupa 3 zile de la oprirea administrarii substantei la subiectii sanatosi (vezi pct. 5.2). Ca masura de precautie, si luand in considerare categoriile speciale de pacienti cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienta renala, toti pacientii de sex masculin carora li se administreaza lenalidomida trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:
  Sa inteleaga riscul teratogen prevazut, in cazul in care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la varsta fertila
  Sa inteleaga necesitatea utilizarii prezervativelor daca au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la varsta fertila si care nu utilizeaza masuri contraceptive eficace (chiar daca pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea administrarii dozelor si/sau oprirea tratamentului.
  Sa inteleaga faptul ca, daca partenera sa ramane gravida in timp ce pacientul se afla sub tratament cu Lenalidomida Sandoz sau la scurt timp dupa ce acesta a incetat tratamentul cu Lenalidomida Sandoz, trebuie sa isi informeze imediat medicul curant si sa isi trimita partenera la un medic specializat sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

  Pentru femeile aflate la varsta fertila, medicul care prescrie medicamentul trebuie sa se asigure ca:
  Pacienta indeplineste conditiile specificate in Programul de prevenire a sarcinii, incluzand confirmarea faptului ca pacienta are o capacitate adecvata de intelegere
  Pacienta a luat cunostinta de conditiile mentionate mai sus.

  Contraceptie

  Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani inainte de tratament, pe durata tratamentului si timp de cel putin 4 saptamani dupa intreruperea definitiva a tratamentului cu lenalidomida, inclusiv pe durata intreruperii temporare a tratamentului, cu exceptia cazului in care pacienta se angajeaza sa mentina o abstinenta totala si continua, confirmata lunar. Daca nu utilizeaza o metoda contraceptiva eficace, pacienta trebuie sa se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandari privind initierea contraceptiei.

  Urmatoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
  Implant
  Dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
  Acetat de medroxiprogesteron cu actiune prelungita
  Sterilizare tubara
  Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmata prin doua analize ale spermei cu rezultate negative
  Anticonceptionale care inhiba ovulatia care contin numai progesteron (de exemplu desogestrel)

  Din cauza faptului ca pacientele cu mielom multiplu, carora li se administreaza lenalidomida in cadrul unui tratament combinat, si, in mai mica masura, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta carora li se administreaza lenalidomida in monoterapie, prezinta un risc crescut de tromboembolie venoasa, nu se recomanda administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Daca o pacienta utilizeaza in mod obisnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie inlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se mentine timp de 4-6 saptamani dupa intreruperea administrarii unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusa in timpul tratamentului concomitent cu dexametazona (vezi pct. 4.5).

  Implanturile si dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezinta un risc crescut de infectie in momentul insertiei si de aparitie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluata necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, in special la pacientele cu neutropenie.

  Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt in general recomandate, din cauza riscului potential de infectie in momentul insertiei si de aparitie a unor pierderi de sange semnificative la menstruatie, care pot determina complicatii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

  Teste de sarcina

  Conform prevederilor locale, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa efectueze, sub supraveghere medicala, teste de sarcina avand o sensibilitate de cel putin 25 mUI/ml, asa cum este descris in continuare. Aceasta cerinta include femeile aflate la varsta fertila, care practica o abstinenta totala si continua. in mod ideal, testul de sarcina, emiterea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului trebuie efectuate in aceeasi zi. La femeile aflate la varsta fertila, lenalidomida trebuie eliberata intr-un interval de 7 zile de la data emiterii prescriptiei medicale.

  inaintea initierii tratamentului

  Testul de sarcina trebuie efectuat, sub supraveghere medicala, in timpul consultatiei medicale in care se prescrie lenalidomida sau intr-un interval de 3 zile inaintea consultatiei, in conditiile in care pacienta a utilizat o metoda contraceptiva eficace timp de cel putin 4 saptamani. Testul trebuie sa confirme faptul ca pacienta nu este gravida in momentul initierii tratamentului cu lenalidomida.

  Monitorizarea pacientelor si incheierea tratamentului

  Testul de sarcina trebuie repetat, sub supraveghere medicala, la interval de 4 saptamani, inclusiv dupa 4 saptamani de la incheierea tratamentului, cu exceptia cazurilor de sterilizare tubara confirmata. Aceste teste de sarcina trebuie efectuate in ziua consultatiei medicale in care se prescrie medicamentul sau in interval de 3 zile inaintea acestei consultatii.

  Precautii suplimentare

  Pacientii trebuie instruiti sa nu dea niciodata acest medicament altei persoane, iar la sfarsitul tratamentului sa restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru o eliminare sigura.

  Pacientii nu trebuie sa doneze sange in timpul tratamentului si timp de cel putin 7 zile dupa intreruperea tratamentului cu lenalidomida.

  Personalul medical si apartinatorii trebuie sa poarte manusi de unica folosinta atunci cand manipuleaza blisterul sau capsula. Femeile care sunt gravide sau suspecteaza ca ar putea fi gravide nu trebuie sa manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

  Materiale educationale, restrictii privind prescrierea si distributia

  Pentru a ajuta pacientii sa evite expunerea fatului la lenalidomida, detinatorul autorizatiei de punere pe piata va furniza personalului medical materiale educationale care sa evidentieze atentionarile privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei si sa ofere recomandari cu privire la utilizarea metodelor contraceptive inaintea inceperii tratamentului, precum si la necesitatea efectuarii testelor de sarcina. Medicul care prescrie tratamentul trebuie sa informeze pacientii si pacientele cu privire la riscul teratogen asteptat si masurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate in Programul de Prevenire a Sarcinii si sa puna la dispozitia pacientilor brosura cu un material educational adecvat pentru pacient, cardul pacientului si/sau un instrument echivalent, in conformitate cu sistemul national de implementare a cardurilor pentru pacienti. in colaborare cu fiecare Autoritate Nationala Competenta a fost implementat un sistem de distributie controlata la nivel national. Sistemul de distributie controlata include utilizarea unui card al pacientului si/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii si/sau distributiei si de colectare a datelor detaliate referitoare la indicatii, pentru a monitoriza indeaproape utilizarea in afara indicatiilor aprobate pe teritoriul national. in mod ideal, testul de sarcina, eliberarea prescriptiei medicale si eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui sa aiba loc in aceeasi zi.

  La femeile aflate la varsta fertila, eliberarea medicamentului din farmacie trebuie sa aiba loc in interval de 7

  zile de la prescriere si dupa un rezultat negativ al unui test de sarcina, supravegheat medical.

  Recomandarea pentru femeile aflate la varsta fertila poate fi pentru o perioada de tratament de maxim 4 saptamani in conformitate cu schemele de dozare pentru indicatiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar recomandarea pentru toti pacientii poate fi pentru o perioada de tratament de de maxim 12 saptamani.

  Alte atentionari si precautii speciale pentru utilizare

  Infarctul miocardic

  Infarctul miocardic a fost raportat la pacientii tratati cu lenalidomida, in special la cei cu factori de risc cunoscuti si in primele 12 luni de utilizare in asociere cu dexametazona. Pacientii cu factori de risc cunoscuti

  – inclusiv antecedente de tromboza – trebuie sa fie monitorizati indeaproape si trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).

  Evenimente de tromboembolie venoasa si arteriala

  La pacientii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomida si dexametazona este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara).

  Riscul de tromboembolie venoasa a fost observat in masura mai mica la administrarea lenalidomidei in asociere cu melfalan si prednison.

  La pacientii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice si limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomida in monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasa (predominant tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara), fata de pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 si 4.8).

  La pacientii cu mielom multiplu, combinatia de lenalidomida si dexametazona este asociata cu o crestere a riscului de tromboembolie arteriala (predominant infarct miocardic si eveniment cerebrovascular), aceasta crestere fiind observata intr-o mai mica masura in cazul administrarii de lenalidomida in asociere cu melfalan si prednison. Riscul de tromboembolie arteriala este mai scazut la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in monoterapie decat la pacientii cu mielom multiplu tratati cu lenalidomida in combinatie cu alt medicament.

  in consecinta, pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru aparitia tromboemboliei – inclusiv tromboza anterioara – trebuie sa fie monitorizati indeaproape. Trebuie sa se ia masuri pentru a se incerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala si hiperlipidemie).

  Administrarea concomitenta a medicamentelor care stimuleaza eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creste, de asemenea, riscul aparitiei unei tromboze la acesti pacienti. in consecinta, medicamentele care stimuleaza eritropoieza sau alte medicamente care pot creste riscul trombozei, cum sunt cele folosite in terapia de substitutie hormonala, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu mielom multiplu carora li se administreaza lenalidomida in asociere cu dexametazona. Tratamentul cu medicamente care stimuleaza eritropoieza trebuie intrerupt cand concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl.

  Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor de tromboembolie. Pacientii trebuie instruiti sa solicite asistenta medicala daca prezinta simptome cum sunt dispnee, durere toracica, tumefiere a membrelor superioare si inferioare. Se recomanda un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, in special la pacientii care prezinta factori suplimentari de risc pentru aparitia trombozei. Decizia administrarii unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luata dupa evaluarea atenta a factorilor de risc preexistenti in cazul fiecarui pacient.

  Daca pacientul sufera orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie sa se inceapa terapia anticoagulanta standard. Dupa stabilizarea starii pacientului cu tratamentul anticoagulant si tratarea oricaror complicatii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomida poate fi reluat la doza initiala, in functie de evaluarea raportului beneficiu-risc. Pacientul trebuie sa continue terapia anticoagulanta pe parcursul tratamentului cu lenalidomida.

  Hipertensiune pulmonara

  La pacientii tratati cu lenalidomida au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonara, dintre care unele letale. Pacientii trebuie evaluati pentru depistarea semnelor si simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente inainte de initierea si in timpul tratamentului cu lenalidomida.

  Neutropenia si trombocitopenia

  Efectele toxice principale care limiteaza doza de lenalidomida includ neutropenia si trombocitopenia. Pentru monitorizarea citopeniilor, la initierea tratamentului cu lenalidomida, saptamanal, in decursul primelor 8 saptamani de tratament si, ulterior, lunar, trebuie efectuata o hemoleucograma completa, inclusiv determinarea numarului de leucocite si formula leucocitara, determinarea numarului de trombocite, valorile hemoglobinei si hematocritului. La pacientii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea la interval de 2 saptamani in ciclurile 3 si 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. in limfomul folicular, schema de monitorizare trebuie sa includa monitorizarea saptamanala in primele 3 saptamani ale ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 saptamani in Ciclurile 2 pana la 4 si la inceputul fiecarui ciclu dupa aceea. Poate fi necesara intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

  in cazul aparitiei neutropeniei, medicul trebuie sa ia in considerare posibilitatea utilizarii factorilor de crestere pentru tratarea pacientilor. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat episoadele febrile.

  Se recomanda ca pacientii si medicii sa urmareasca cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice). Administrarea concomitenta a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuata cu prudenta.

  Mielom multiplu nou diagnosticat: pacientii care au fost supusi TACS si sunt tratati cu terapie de intretinere cu lenalidomida

  Reactiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate dupa administrarea de melfalan in doze crescute si TACS (HDM/TACS), precum si evenimente din perioada tratamentului de intretinere. O a doua analiza a identificat evenimente care au aparut dupa inceperea tratamentului de intretinere. in studiul IFM 2005-02, reactiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de intretinere.

  in ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo in cadrul a 2 studii care au evaluat terapia de intretinere cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (32,1% fata de 26,7% [16,1% fata de 1,8% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in CALGB 100104 si, respectiv, 16,4% fata de 0,7% in IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie induse de terapie si care au dus la intreruperea tratamentului cu lenalinomida au fost raportate la 2,2 % dintre pacientii din studiul CALGB 100104 si, respectiv, la 2,4% dintre pacientii din studiul 2005-02.

  Neutropenia febrila de grad 4 a fost raportata cu frecvente similare in grupul cu tratament de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, in ambele studii (0,4% comparativ cu 0,5% [0,4% comparativ cu 0,5% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in studiul CALGB 100104 si, respectiv, 0,3% comparativ cu 0% in studiul IFM 2005-02). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze

  imediat episoadele febrile, putand fi necesare intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

  Trombocitopenia de gradul 3 si 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupurile cu terapie de intretinere cu lenalidomida, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo in cadrul studiilor care au evaluat terapia de intretinere cu lenalidomida la pacientii cu MMND care au fost supusi TACS (37,5% fata de 30,3% [17,9% fata de 4,1% dupa inceperea tratamentului de intretinere] in studiul CALGB 100104 si, respectiv, 13,0% fata de 2,9% in studiul IFM 2005-02). Se recomanda ca pacientii si medicii sa monitorizeze cu atentie aparitia semnelor si simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv petesii si epistaxis, in special in cazul pacientilor carora li se administreaza medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburari hemoragice).
  Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienti care nu sunt eligibili pentru transplant, tratati cu lenalidomida in asociere cu bortezomib si dexametazona

  Neutropenia de gradul 4 a fost observata cu o frecventa mai mica in grupurile cu terapie cu lenalidomida in combinatie cu bortezomib si dexametazona (RVd) comparativ cu grupul de comparatie Rd (2,7% fata de 5,9%) in studiul SWOG S0777. S-a raportat neutropenie febrila de gradul 4 cu frecvente similare in grupul RVd si grupul Rd (0,0% fata de 0,4%). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze prompt episoadele febrile; putand fi necesare intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

  Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observata cu o frecventa mai mare in grupul RVd comparativ cu grupul de comparatie Rd (17,2% fata de 9,4%).