Klabax granule pentru suspensie orala 250mg/5ml, 60ml, Terapia

Indicatii
Klabax este indicat la copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 12 ani.

Klabax este indicat pentru tratamentul infectiilor cauzate de microorganisme sensibile. Indicatiile includ:

• Faringita bacteriana
• Otita medie acuta
• Sinuzita bacteriana acuta
• Exacerbarea bacteriana acuta a bronsitei cronice
• Pneumonie usoara pana la moderata dobandita din comunitate
• Infectii cutanate si ale tesuturilor moi, de severitate usoara pana la moderata, de exemplu, foliculita, celulita si erizipel.

Trebuie sa se ia in considerare indrumarile oficiale cu privire la utilizarea corespunzatoare a medicamentelor antibacteriene.
 
Dozaj
Pacienti copii cu varsta sub 12 ani

Au fost efectuate studii clinice cu suspensie de claritromicina pentru utilizare pediatrica la copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 12 ani. Prin urmare, copiii cu varsta sub 12 ani trebuie sa utilizeze suspensie de claritromicina pentru utilizare pediatrica.

Doze recomandate si scheme de administrare:

Durata obisnuita a tratamentului este cuprinsa intre 5 si 10 zile, in functie de agentul patogen implicat si de severitatea afectiunii. Doza zilnica recomandata de Klabax 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orala la copii este indicata in tabelul de mai jos si se bazeaza pe o schema de administrare de

7,5 mg/kg de doua ori pe zi, pana la o doza maxima de 500 mg de doua ori pe zi.

DOZE LA COPII

*Doza la copiii mai mica de 8 kg trebuie ajustata per kg greutate corporala: 0,15 ml/kg, de doua ori pe zi (aproximativ 7,5 ml/kg de doua ori pe zi)

Insuficienta renala

La copiii cu un clearance al creatininei sub 30 ml/minut/1,73 m2, doza de claritromicina trebuie redusa la jumatate, la 7,5 mg/kg pe zi.

Administrarea nu trebuie continuata pe o perioada mai lunga de 14 zile la acesti pacienti. Mod de administrare

Inainte de administrare, granulele trebuie reconstituite cu apa pana cand formeaza o suspensie de culoare alba pana la alb-galbui.

Pentru administrarea dupa reconstituire se utilizeaza o seringa pentru administrare orala. Suspensia trebuie agitata bine inainte de fiecare utilizare.

Klabax poate fi administrat fara legatura cu mesele, deoarece alimentele nu afecteaza gradul de biodisponibilitate.

Klabax trebuie administrat de doua ori pe zi, asa cum se recomanda in tabelul de mai sus. Dozele trebuie administrate la interval de 12 ore.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitatea la substanta activa, la alte antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Este contraindicata administrarea concomitenta de claritromicina si alcaloizi de ergot (de exemplu, ergotamina sau dihidroergotamina), intrucat poate cauza toxicitate la ergot (vezi pct. 4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta de claritromicina si midazolam pe cale orala (vezi pct. 4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta de claritromicina si oricare dintre urmatoarele substante active: astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida si terfenadina, intrucat poate duce la prelungirea intervalului QT si la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrata la pacientii cu antecedente de prelungire a intervalului QT (prelungire a intervalului QT congenitala sau dobandita, documentata) sau de aritmie cardiaca ventriculara, inclusiv torsada varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta cu ticagrelor sau ranolazina.

Administrarea concomitenta de claritromicina si lomitapida este contraindicata (vezi pct. 4.5).

Claritromicina nu trebuie utilizata concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA-reductazei (statine) care sunt metabolizati extensiv de izoenzima CYP3A4 (lovastatina sau simvastatina) din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliza (vezi pct. 4.5).

La fel ca in cazul altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii care utilizeaza colchicina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrata pacientilor cu tulburari electrolitice (hipopotasemie sau hipomagneziemie din cauza riscului de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica severa combinata cu insuficienta renala.
 
Atentionari
Medicul nu trebuie sa prescrie claritromicina femeilor gravide fara a evalua atent beneficiile si riscurile, mai ales in primele trei luni de sarcina (vezi pct. 4.6).

Claritromicina se metabolizeaza in principal la nivel hepatic. Prin urmare, este necesara precautie atunci cand se administreaza acest antibiotic la pacienti cu insuficienta hepatica.

Este necesara precautie si atunci cand se administreaza claritromicina la pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa (vezi pct. 4.2).

Disfunctie hepatica, incluzand cresterea enzimelor hepatice si hepatita hepatocelulara si/sau colestatica, cu sau fara icter, a fost raportata la tratamentul cu claritromicina. Aceasta disfunctie hepatica poate fi severa si este de obicei reversibila. S-au raportat cazuri de insuficienta hepatica letala (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienti sa fi avut o boala hepatica preexistenta sau sa fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacientii trebuie sfatuiti sa opreasca tratamentul si sa ia legatura cu medicul daca apar semne si simptome de boala hepatica, cum sunt anorexie, icter, urina de culoare inchisa, prurit sau abdomen sensibil la atingere.

Colita pseudomembranoasa a fost raportata aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzand macrolidele, iar severitatea poate varia de la usoara pana la cu risc vital. Diareea asociata cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportata aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzand claritromicina, iar severitatea poate varia de la diaree usoara pana la colita letala.

Tratamentul cu medicamente antibacteriene modifica flora normala a colonului, putand duce la proliferarea excesiva a C. difficile. DACD trebuie luata in considerare la toti pacientii care prezinta diaree in urma utilizarii antibioticelor. Sunt necesare antecedente medicale detaliate, intrucat a fost raportata aparitia DACD in interval de doua luni de la administrarea medicamentelor antibacteriene. Prin urmare, trebuie sa se aiba in vedere incetarea tratamentului cu claritromicina, indiferent de indicatie. Trebuie efectuate teste microbiologice si trebuie initiat un tratament adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhiba peristaltismul.

Au existat raportari dupa punerea pe piata privind toxicitatea la colchicina in urma utilizarii concomitente a claritromicinei si colchicinei, in special la persoane varstnice, unele cazuri aparand la pacienti cu insuficienta renala. La cativa dintre acesti pacienti au fost raportate decese (vezi pct. 4.5). Este contraindicata administrarea concomitenta a claritromicinei cu colchicina (vezi pct. 4.3).

Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a claritromicinei si triazolobenzodiazepinelor, cum sunt triazolam si midazolam administrat pe cale intravenoasa sau bucofaringiana (vezi pct. 4.5).

Reactii cardiovasculare

Intervalul QT prelungit reflectand efectele asupra repolarizarii cardiace care creeaza riscul de aparitie a aritmiei cardiace si a torsadei varfurilor, au fost observate in cazul tratamentului cu macrolide, inclusiv claritromicina (vezi pct. 4.8). Datorita riscului crescut de prelungire a intervalului QT si a aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada varfurilor), utilizarea claritromicinei este contraindicata: la pacientii care iau oricare dintre urmatoarele medicamente astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida si terfenadina; la pacientii cu hipokaliemie; si la pacientii cu antecedente de prelungire QT sau aritmie cardiaca ventriculara (vezi pct. 4.3).

In plus, claritromicina trebuie utilizata cu precautie in cele ce urmeaza;

Pacienti cu boala arteriala coronariana, insuficienta cardiaca severa, tulburari ale conducerii impulsurilor cardiace sau bradicardie relevanta din punct de vedere clinic.
Pacienti care utilizeaza concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT altele decat medicamentele contraindicate.
Studiile epidemiologice care investigheaza riscul aparitiei unor reactii adverse cardiovasculare asociate cu macrolidele au aratat rezultate variabile. Unele studii observationale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic si mortalitate cardiovasculara asociata cu macrolidele, inclusiv claritromicina. Luarea in considerare a acestor constatari trebuie pusa in balanta cu beneficiile tratamentului la prescrierea claritromicinei.

Pneumonie: avand in vedere rezistenta emergenta a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este importanta efectuarea testelor de sensibilitate atunci cand se prescrie claritromicina pentru pneumonia dobandita din comunitate. In cazul pneumoniei dobandite din spital, claritromicina trebuie utilizata in combinatie cu alte antibiotice adecvate.

Infectii cutanate si ale tesuturilor moi de severitate usoara pana la moderata: aceste infectii sunt cel mai frecvent cauzate de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes, ambele putand fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este importanta efectuarea testelor de sensibilitate. In cazurile in care nu se pot utiliza antibioticele beta-lactamice (de exemplu, alergii), alte antibiotice, cum este clindamicina, pot fi medicamentul de prima intentie. In prezent, se considera ca macrolidele au un rol in anumite cazuri de infectii cutanate si ale tesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de Corynebacterium minutissimum, acneea vulgara, erizipel, si in situatii in care nu se poate utiliza tratamentul cu penicilina.

In cazul reactiilor de hipersensibilitate acute severe, cum sunt anafilaxia, reactiile adverse cutanate severe (RACS) (de exemplu, pustuloza exantematoasa generalizata acuta (PEGA), sindromul Stevens- Johnson, necroliza epidermica toxica si eruptiile cutanate la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)), tratamentul cu claritromicina trebuie incetat imediat si trebuie initiat de urgenta tratamentul adecvat.

Claritromicina trebuie utilizata cu precautie atunci cand se administreaza concomitent cu medicamente care induc enzimele citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei (statine): este contraindicata utilizarea concomitenta de claritromicina cu lovastatina sau simvastatina (vezi pct. 4.3). Este necesara precautie la prescrierea claritromicinei concomitent cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportata la pacientii carora li s-au administrat concomitent claritromicina si statine. Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele de miopatie.

In situatiile in care nu se poate evita utilizarea concomitenta a claritromicinei cu statine, se recomanda prescrierea celei mai mici doze recomandate de statina. Poate fi luata in considerare utilizarea unei

statine care nu depinde de metabolizarea prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatina) (vezi pct. 4.5).

Medicamente hipoglicemiante orale/insulina: utilizarea concomitenta a claritromicinei cu medicamente hipoglicemiante orale (cum este sulfonilureea) si/sau insulina poate duce la hipoglicemie semnificativa. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: exista un risc de hemoragie grava si cresteri semnificative ale raportului international normalizat (INR) si ale timpului de protrombina in cazul administrarii concomitente a claritromicinei cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR si timpii de protrombina trebuie monitorizati frecvent atunci cand pacientilor li se administreaza concomitent claritromicina si anticoagulante orale.

Se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si anticoagulante orale cu actiune directa precum dabigatran, rivaroxaban si apixaban, in special la pacientii cu risc crescut de sangerare (vezi pct. 4.5).

Utilizarea pe termen lung poate, ca si in cazul altor antibiotice, sa duca la colonizarea cu un numar mare de bacterii si fungi nesensibile. Daca apar suprainfectii, trebuie initiat tratamentul adecvat.

De asemenea, trebuie acordata atentie posibilitatii rezistentei incrucisate intre claritromicina si alte medicamente macrolide, precum si lincomicina si clindamicina.

Sucroza (zahar)

Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii cu diabet zaharat.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Aspartam

Acest medicament contine 1 mg aspartam per fiecare 5 ml, care este echivalent cu 0,2 mg/ml. Poate fi daunator la persoanele cu fenilcetonurie. Nu sunt disponibile date non-clinice sau clinice pentru a evalua utilizarea aspartamului la sugarii cu varsta sub 12 saptamani.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml de suspensie, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Utilizarea urmatoarelor substante active este strict contraindicata din cauza posibilitatii unor efecte severe ale interactiunii substantelor active: Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida si terfenadina

Au fost raportate concentratii plasmatice crescute de cisaprida la pacientii carora li s-au administrat concomitent claritromicina si cisaprida. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT si la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor. Au fost observate efecte similare la pacientii care utilizeaza concomitent claritromicina si pimozida (vezi pct. 4.3).

A fost raportat faptul ca macrolidele afecteaza metabolizarea terfenadinei, ducand la concentratii plasmatice crescute de terfenadina, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsada varfurilor (vezi pct. 4.3). Intr-un studiu efectuat la 14 voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de claritromicina si terfenadina a dus la cresterea de 2 pana la 3 ori a concentratiei serice a metabolitului acid al terfenadinei si la prelungirea intervalului QT, care nu a determinat niciun efect detectabil clinic. Au fost observate efecte similare in cazul administrarii concomitente a astemizolului si a altor macrolide.

Lomitapida

Administrarea concomitenta de claritromicina si lomitapida este contraindicata din cauza potentialului de crestere semnificativa a transaminazelor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi de ergot

Raportarile de dupa punerea pe piata indica faptul ca administrarea concomitenta de claritromicina cu ergotamina sau dihidroergotamina a fost asociata cu toxicitate acuta la ergot, caracterizata prin vasospasm si ischemia extremitatilor si a altor tesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Este contraindicata administrarea concomitenta de claritromicina cu alcaloizi de ergot (vezi pct. 4.3).

Midazolam pe cale orala

In urma administrarii concomitente de midazolam cu comprimate de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi), aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru midazolam a crescut de 7 ori, dupa administrarea orala de midazolam. Este contraindicata administrarea concomitenta de midazolam pe cale orala cu claritromicina (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei (statine)

Este contraindicata utilizarea concomitenta a claritromicinei cu lovastatina sau simvastatina (vezi pct. 4.3), intrucat aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 si tratamentul concomitent cu claritromicina creste concentratiile plasmatice ale acestora, crescand riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza. Au existat raportari de rabdomioliza la pacientii care au utilizat claritromicina concomitent cu aceste statine. Daca tratamentul cu claritromicina nu poate fi evitat, terapia cu lovastatina sau simvastatina trebuie suspendata pe perioada curei de tratament.

Trebuie manifestata precautie in cazul prescrierii claritromicinei concomitent cu statine. In situatiile in care nu se poate evita utilizarea concomitenta a claritromicinei cu statine, se recomanda prescrierea celei mai mici doze recomandate de statina. Se poate lua in considerare utilizarea unei statine care nu depinde de metabolizarea prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatina). Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele de miopatie.

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunatoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Aceasta poate duce la concentratii subterapeutice de claritromicina, determinand o eficacitate scazuta. In plus, poate fi necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale inductorului CYP3A, care pot fi crescute din cauza inhibarii CYP3A de catre claritromicina (vezi si informatiile referitoare la medicament relevante pentru inhibitorul CYP3A4 administrat). Administrarea concomitenta a rifabutinei si claritromicinei a dus la cresterea concentratiilor serice de rifabutina si scaderea concentratiilor serice de claritromicina, asociate unui risc crescut de uveita.

Se stie sau se suspecteaza ca urmatoarele substante active afecteaza concentratiile circulante de claritromicina. Poate fi necesara ajustarea dozei de claritromicina sau luarea in considerare a unor tratamente alternative.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina

Inductorii puternici ai metabolizarii prin intermediul citocromului P450, cum sunt efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina si rifapentina, pot accelera metabolizarea claritromicinei, prin urmare scazand concentratiile plasmatice de claritromicina si crescandu-le pe cele ale

14-OH-claritromicinei, un metabolit care este si el activ microbiologic. Intrucat activitatile microbiologice ale claritromicinei si 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,

efectul terapeutic dorit poate fi afectat in cazul administrarii concomitente de claritromicina si inductori enzimatici.

Etravirina

Expunerea la claritromicina a fost scazuta de etravirina, totusi, concentratia metabolitului activ,

14-OH-claritromicina, a fost crescuta. Intrucat 14-OH-claritromicina are o activitate redusa fata de complexul Mycobacterium avium (MAC), activitatea per ansamblu impotriva acestui agent patogen poate fi modificata; prin urmare, trebuie luate in considerare alternative la terapia cu claritromicina in tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitenta de fluconazol 200 mg pe zi si claritromicina 500 mg de doua ori pe zi la 21 voluntari sanatosi a dus la cresteri ale valorii minime a concentratiilor plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei (Cmin) si ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) de 33%, respectiv 18%. Concentratiile la starea de echilibru ale metabolitului activ

14-OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitenta a fluconazolului. Nu este necesara ajustarea dozei de claritromicina.

Ritonavir

Un studiu farmacocinetic a demonstrat ca administrarea concomitenta de ritonavir 200 mg o data la opt ore si claritromicina 500 mg o data la 12 ore a dus la o inhibare marcata a metabolizarii claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% si ASC a crescut cu 77% in cazul administrarii concomitente de ritonavir. S-a observat o inhibare practic completa a formarii de 14-OH-claritromicina. Pe baza indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacientii cu functie renala normala nu ar trebui sa fie necesara reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala trebuie avute in vedere urmatoarele ajustari ale dozei: la pacientii cu clearance-ul creatininei ClCr cuprins intre 30 si 60 ml/minut, doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%. La pacientii cu ClCr mai mic 30 ml/minut, doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%. Dozele de claritromicina de peste 1 g/zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Ajustari similare ale dozei trebuie luate in considerare la pacientii cu functie renala redusa atunci cand este utilizat ritonavir ca potentator farmacocinetic cu alti inhibitori de proteaza HIV, inclusiv atazanavir si saquinavir (a se vedea pct. de mai jos, Interactiuni medicamentoase bidirectionale).

Efectul claritromicinei asupra altor medicamente

Interactiuni mediate de CYP3A

Administrarea concomitenta de claritromicina, despre care se stie ca inhiba CYP3A, si un medicament metabolizat in principal de catre CYP3A, poate fi asociata cu cresteri ale concentratiilor substantei active, care poate creste sau prelungi atat efectele terapeutice, cat si reactiile adverse ale medicamentului administrat concomitent.

Utilizarea claritromicinei este contraindicata la pacientii carora li se administreaza substraturi CYP3A astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida si terfenadina din cauza riscului de prelungire QT si aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara si torsade de puncte (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Utilizarea claritromicinei este, de asemenea, contraindicata cu alcaloizi de ergot, midazolam oral, inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati in principal de CYP3A4 (de exemplu lovastatina si simvastatina), colchicina, ticagrelor si ranolazina (vezi pct. 4.3).

Este necesara precautie daca claritromicina este administrata concomitent cu alte medicamente cunoscute a fi substraturi ale enzimei CYP3A, mai ales daca substratul CYP3A are o marja de

siguranta ingusta (de exemplu, carbamazepina) si/sau substratul este extensiv metabolizat de catre aceasta enzima.

La pacientii la care se administreaza concomitent claritromicina poate fi luata in considerare ajustarea dozelor si, atunci cand este posibil, la pacientii tratati concomitent cu claritromicina se impune monitorizarea indeaproape a concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate in principal de catre CYP3A.

Medicamente sau clase de substante active sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de aceeasi izoenzima CYP3A (dar aceasta lista nu este exhaustiva): alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinib, metilprednisolon, midazolam (intravenos), omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarina, rivaroxaban, apixaban), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam si vinblastina.

Substantele active care interactioneaza prin mecanisme similare, dar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoina, teofilina si valproatul.

Antiaritmice

Au existat raportari dupa punerea pe piata privind torsada varfurilor aparuta la utilizarea concomitenta de claritromicina si chinidina sau disopiramida. In timpul administrarii concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografica pentru depistarea prelungirii intervalului QT. Concentratiile serice de chinidina si disopiramida trebuie monitorizate in timpul tratamentului concomitent cu claritromicina.

De asemenea, au fost existat raportari de hipoglicemie dupa punerea pe piata la administrarea concomitenta de claritromicina si disopiramida. Prin urmare, glicemia trebuie monitorizata in cazul administrarii concomitente de claritromicina si disopiramida.

Medicamente hipoglicemiante orale/insulina

Atunci cand claritromicina este utilizata concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida si repaglinida, poate fi implicata inhibarea enzimei CYP3A de catre claritromicina si poate sa apara hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei.

Anticoagulante orale cu actiune directa (AOAD)

AOAD dabigatran este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Rivaroxaban si apixaban sunt metabolizate prin CYP3A4 si sunt, de asemenea, substraturi pentru gp-P. Se recomanda precautie atunci cand se administreaza concomitent claritromicina si acesti agenti, in special la pacientii cu risc crescut de sangerare (vezi pct. 4.4).

Omeprazol

Claritromicina (500 mg la interval de 8 ore) a fost administrata concomitent cu omeprazol (40 mg pe zi) la subiecti adulti sanatosi. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru pentru omeprazol au fost crescute (Cmax, ASC0-24 si t1/2 au crescut cu 30%, 89% si respectiv 34%), in cazul administrarii concomitente cu claritromicina. Valoarea medie pe 24 ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 atunci cand omeprazolul a fost administrat in monoterapie si de 5,7 atunci cand omeprazolul a fost administrat concomitent cu claritromicina.

Sildenafil, tadalafil si vardenafil

Fiecare dintre acesti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel putin in parte, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibat de claritromicina administrata concomitent. Administrarea concomitenta a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce, probabil, la cresterea expunerii la inhibitorul de fosfodiesteraza. Trebuie luata in considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil si vardenafil atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice indica existenta unei cresteri modeste, dar semnificative statistic

(p mai mic sau egal 0,05), a concentratiilor circulante de teofilina sau de carbamazepina atunci cand oricare dintre aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi necesar a se lua in considerare reducerea dozei.

Tolterodina

Calea principala de metabolizare pentru tolterodina este prin intermediul izoformei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, intr-un subgrup al populatiei care nu prezinta izoforma CYP2D6, calea de metabolizare identificata este prin CYP3A. In acest subgrup al populatiei, inhibarea CYP3A duce la concentratii serice de tolterodina semnificativ mai mari. Poate fi necesara o reducere a dozei de tolterodina in prezenta inhibitorilor de CYP3A, cum este claritromicina, la grupa de pacienti slabi metabolizatori ai CYP2D6.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci cand midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicina comprimate (500 mg de doua ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori in urma administrarii intravenoase de midazolam. Daca midazolamul este administrat concomitent, pe cale intravenoasa, cu claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru a permite ajustarea dozei. Administrarea bucofaringiana a substantei active midazolam, care poate evita eliminarea presistemica a substantei active, va duce probabil la o interactiune similara celei observate dupa administrarea intravenoasa, comparativ cu administrarea pe cale orala a midazolamului. Aceleasi masuri de precautie trebuie sa se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolamul si alprazolamul. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru eliminare (temazepan, nitrazepam, lorazepam), este improbabila o interactiune importanta semnificativa clinic cu claritromicina.

Au existat raportari dupa punerea pe piata de interactiuni medicamentoase si de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenta si confuzie) la utilizarea concomitenta de claritromicina si triazolam. Este sugerata monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC.

Alte interactiuni medicamentoase

Colchicina

Colchicina este un substrat atat pentru CYP3A, cat si pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp-P). Claritromicina si alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A si gp-P. Cand claritromicina si colchicina sunt administrate concomitent, inhibarea gp-P si/sau CYP3A de catre claritromicina poate duce la cresterea expunerii la colchicina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Digoxina

Digoxina este considerata un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp-P). Claritromicina este un inhibitor cunoscut al gp-P. Cand claritromicina si digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gp-P de catre claritromicina poate duce la cresterea expunerii la digoxina. De asemenea, in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata au fost raportate valori crescute ale concentratiilor plasmatice de digoxina la pacientii tratati cu claritromicina si digoxina concomitent. Unii pacienti au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxina, inclusiv aritmii potential letale. Concentratiile serice de digoxina trebuie monitorizate cu atentie in timp ce pacientii sunt tratati cu digoxina si claritromicina simultan.

Zidovudina

Administrarea orala simultana a comprimatelor de claritromicina si zidovudina la pacientii adulti infectati cu HIV poate determina scaderea concentratiilor plasmatice ale zidovudinei la starea de echilibru. Intrucat claritromicina pare sa interfereze cu absorbtia de zidovudina atunci cand aceasta din urma este administrata simultan pe cale orala, aceasta interactiune poate fi evitata in mare parte prin esalonarea administrarii dozelor de claritromicina si zidovudina, pentru a permite un interval de 4 ore intre fiecare medicament. Aceasta interactiune nu apare la pacientii copii si adolescenti infectati cu HIV la care se administreaza claritromicina sub forma de suspensie concomitent cu zidovudina sau dideoxinozina. Aceasta interactiune este putin probabila atunci cand claritromicina este administrata prin perfuzie intravenoasa.

Fenitoina si valproat

Au existat raportari spontane sau publicate de interactiuni ale inhibitorilor CYP3A, inclusiv claritromicina, cu substante active care nu sunt considerate a fi metabolizate de CYP3A (de exemplu, fenitoina si valproat). Sunt recomandate determinari ale concentratiilor serice pentru aceste medicamente atunci cand sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate cresteri ale concentratiilor plasmatice.

Interactiuni medicamentoase bidirectionale

Atazanavir

Atat claritromicina, cat si atazanavirul sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A si exista dovezi ale unei interactiuni medicamentoase bidirectionale. Administrarea concomitenta de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o data pe zi) a determinat o crestere de 2 ori a expunerii la claritromicina si o scadere de 70% a expunerii la 14-OH-claritromicina, cu o crestere de 28% a ASC pentru atazanavir. Pe baza indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacientii cu functie renala normala nu este necesara reducerea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei de 30-60 ml/minut), doza de claritromicina trebuie redusa cu 50%. La pacientii cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, doza de claritromicina trebuie redusa cu 75%, utilizand o forma farmaceutica corespunzatoare de claritromicina. Dozele de claritromicina mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de proteaza.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomanda precautie in ceea ce priveste administrarea concomitenta de claritromicina si blocante ale canalelor de calciu metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipina, diltiazem), din cauza riscului de hipotensiune arteriala. Concentratiile plasmatice ale claritromicinei, precum si ale blocantelor canalelor de calciu pot creste pe seama interactiunii. Au fost observate hipotensiune arteriala, bradiaritmii si acidoza lactica la pacientii tratati concomitent cu claritromicina si verapamil.

Itraconazol

Atat claritromicina, cat si itraconazolul sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A, ceea ce duce la o interactiune medicamentoasa bidirectionala. Claritromicina poate creste concentratiile plasmatice de itraconazol, in timp ce itraconazolul poate creste concentratiile plasmatice de claritromicina. Pacientii care utilizeaza itraconazol concomitent cu claritromicina trebuie monitorizati cu atentie pentru semne sau simptome ale efectului farmacologic crescut sau prelungit.

Saquinavir

Atat claritromicina, cat si saquinavirul sunt substraturi si inhibitori ai CYP3A si exista dovezi ale unei interactiuni medicamentoase bidirectionale. Administrarea concomitenta de claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) si saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sanatosi a dus la valori ale ASC si Cmax ale saquinavir la starea de echilibru cu 177% si de 187% mai mari decat cele observate in cazul administrarii de saquinavir in monoterapie. Valorile ASC si Cmax pentru claritromicina au fost cu aproximativ 40% mai mari decat cele observate in cazul administrarii de

claritromicina in monoterapie. Nu este necesara ajustarea dozei atunci cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent pentru o perioada limitata de timp, in dozele/formele farmaceutice studiate. Observatiile din studiile privind interactiunile medicamentoase utilizand forma farmaceutica de capsule moi pot sa nu fie reprezentative pentru efectele observate in cazul administrarii de saquinavir sub forma de capsule. Observatiile din studiile privind interactiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir in monoterapie pot sa nu fie reprezentative pentru efectele observate cu tratamentul cu saquinavir/ritonavir. Atunci cand saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate in considerare efectele potentiale ale ritonavirului asupra claritromicinei (vezi pct. de mai sus: „Ritonavir”).

Pacientele care utilizeaza contraceptive orale trebuie avertizate ca, daca manifesta diaree, varsaturi sau metroragie, exista riscul de absenta a efectului contraceptiv.
 
Sarcina
Sarcina

Siguranta utilizarii claritromicinei in timpul sarcinii nu a fost stabilita. Pe baza rezultatelor variabile obtinute in studiile efectuate pe animale si pe baza experientei la oameni, posibilitatea reactiilor adverse asupra dezvoltarii embriofetale nu poate fi exclusa. In cateva studii observationale in cadrul carora s-a evaluat expunerea la claritromicina in timpul primului si celui de-al doilea trimestru de sarcina s-a raportat un risc crescut de pierdere a sarcinii comparativ cu neutilizarea niciunui antibiotic sau utilizarea altui antibiotic in aceeasi perioada. Studiile epidemiologice disponibile cu privire la riscul de malformatii congenitale majore la utilizarea de macrolide (inclusiv claritromicina) in timpul sarcinii prezinta rezultate contradictorii.

Prin urmare, nu se recomanda utilizarea in timpul sarcinii fara evaluarea atenta a beneficiilor in raport cu riscurile.

Alaptarea

Claritromicina este excretata in laptele uman in cantitati mici. Se estimeaza ca un sugar alaptat exclusiv cu lapte matern ar primi circa 1,7% din doza de claritromicina ajustata in functie de greutatea mamei. Prin urmare, este posibila aparitia diareei si infectiilor fungice la nivelul mucoaselor la sugarii alaptati natural, astfel incat poate fi necesara intreruperea alaptarii. Trebuie luata in calcul posibilitatea de sensibilizare. Beneficiile tratamentului pentru mama trebuie comparate cu riscul potential pentru sugar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul claritromicinei asupra fertilitatii la om. La sobolani, datele limitate disponibile nu indica efecte asupra fertilitatii.
 
Condus auto
Nu sunt disponibile date privind efectul claritromicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie luat in considerare potentialul de aparitie a ametelilor, vertijului, confuziei si dezorientarii, cauzate de medicament, inainte ca pacientii sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente si comune reactii adverse asociate cu claritromicina, atat la adulti, cat si la copii, sunt reprezentate de durere abdominala, diaree, greata, varsaturi si tulburari ale gustului. Aceste reactii

adverse sunt de obicei usoare in intensitate si sunt in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut pentru antibioticele macrolide (vezi pct. b de la pct. 4.8).

Nu a existat o diferenta semnificativa a incidentei acestor reactii adverse gastro-intestinale in timpul studiilor clinice intre grupa de pacienti cu infectii micobacteriene preexistente si grupa de pacienti fara infectii micobacteriene preexistente.
Rezumatul reactiilor adverse, sub forma de tabel

Urmatorul tabel prezinta reactii adverse raportate in studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata, asociate cu claritromicina sub forma de comprimate cu eliberare imediata, granule pentru suspensie orala, pulbere pentru solutie injectabila, comprimate cu eliberare prelungita si comprimate cu eliberare modificata.

Reactiile considerate a fi cel putin posibil asociate cu claritromicina sunt prezentate in functie de aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal  1/1000 si mai mic 1/100) si cu frecventa necunoscuta (reactii adverse din experienta dupa punerea pe piata; nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, atunci cand gravitatea a putut fi evaluata.

1 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica de concentrat pentru solutie perfuzabila

2Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita

3 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica de granule pentru suspensie orala

4 Reactii adverse raportate numai pentru forma farmaceutica de comprimate cu eliberare imediata

5,6 Vezi pct. c)

* Intrucat reactiile adverse sunt raportate voluntar de catre o populatie cu o marime incerta, nu este mereu posibil sa se estimeze in mod fiabil frecventa sau sa se stabileasca o relatie cauzala cu expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimata a fi mai mare de 1 miliard de zile de tratament/pacient pentru claritromicina.
Descrierea reactiilor adverse selectate

Flebita la nivelul locului de injectare, durerea la nivelul locului de injectare si inflamatia la nivelul locului de injectare sunt specifice pentru claritromicina sub forma farmaceutica cu administrare intravenoasa.

In unele raportari de rabdomioliza, claritromicina a fost administrata concomitent cu statine, fibrati, colchicina sau alopurinol (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Au existat raportari dupa punerea pe piata de interactiuni medicamentoase si de efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenta si confuzie) la utilizarea concomitenta de claritromicina si triazolam. Se sugereaza monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri rare de prezenta in scaun a comprimatelor cu eliberare modificata de claritromicina (ER), multe dintre ele aparand la pacientii cu tulburari gastrointestinale anatomice (inclusiv ileostomie sau colostomie) sau functionale, cu tranzit gastrointestinal cu timp scurtat. In cateva raportari, au aparut reziduuri de comprimate in contextul diareei. Se recomanda ca pacientii care au prezentat reziduuri de comprimate in scaun si nu au avut nicio imbunatatire a starii lor sa fie trecuti la tratamentul cu o alta forma farmaceutica de claritromicina (de exemplu, suspensie) sau la terapia cu un alt antibiotic.

Grupe speciale de pacienti: reactii adverse la pacientii imunocompromisi (vezi pct. e).
Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii clinice cu claritromicina sub forma de suspensie pentru utilizare pediatrica la copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 12 ani. Prin urmare, copiii cu varsta sub 12 ani trebuie sa utilizeze claritromicina sub forma de suspensie pentru utilizare pediatrica.

Frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii se asteapta sa fie aceleasi ca in cazul adultilor.
Alte grupe speciale de pacienti
Pacienti imunocompromisi

La pacientii cu SIDA si la alti pacienti imunocompromisi tratati cu dozele mai mari de claritromicina pe perioade lungi de timp pentru infectii micobacteriene, a fost adesea dificil sa se distinga evenimentele adverse posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele de boala de fond cauzata de virusul imunodeficientei umane (HIV) sau de boli intercurente.

La pacientii adulti, cele mai frecvente reactii adverse raportate la pacientii tratati cu doze zilnice totale de claritromicina de 1000 mg si de 2000 mg ale au fost: greata, varsaturi, tulburari ale gustului, durere abdominala, diaree, eruptie cutanata tranzitorie, flatulenta, cefalee, constipatie, tulburari de auz, cresteri ale transaminazei glutamice oxaloacetice serice (SGOT) si ale transaminazei glutam piruvice serice (SGPT). Evenimentele suplimentare raportate cu frecventa scazuta au inclus dispnee, insomnie si xerostomie. Incidentele au fost comparabile la pacientii tratati cu claritromicina 1000 mg si

2000 mg, dar reactiile au fost, in general, de aproximativ 3-4 ori mai frecvente la pacientii la care s-au administrat doze zilnice totale de 4000 mg de claritromicina.

La acesti pacienti imunocompromisi, evaluarile valorilor de laborator au fost efectuate prin analiza acestor valori situate in afara valorilor anormale grave (de exemplu, limita superioara sau inferioara extrema) pentru testul specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% pana la 3% din pacientii la care s-a administrat claritromicina 1000 mg sau 2000 mg zilnic au prezentat valori anormale crescute marcate ale SGOT si SGPT si numar scazut anormal de leucocite si trombocite. Un procent mai mic de pacienti din aceste doua grupuri tratate cu doze diferite a prezentat, de asemenea, valori crescute ale azotului ureic in sange. Incidente usor crescute ale valorilor anormale pentru toti parametrii, cu exceptia leucocitelor au fost observate la pacientii la care s-a administrat claritromicina 4000 mg zilnic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr.48, sector 1

Bucuresti 011478-RO Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
Raportarile au indicat ca se poate astepta ca ingestia unor cantitati mari de claritromicina sa produca simptome gastro-intestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolara a ingerat 8 g de claritromicina si a prezentat alterare a starii mintale, comportament paranoid, hipokaliemie si hipoxemie.

Reactiile adverse care insotesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea prompta a substantei active neabsorbite si prin masuri de sustinere. Similar altor macrolide, nu se preconizeaza o modificare apreciabila a concentratiei plasmatice a claritromicinei prin hemodializa sau dializa peritoneala.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibacteriene pentru utilizare sistemica, macrolide, Codul ATC: J01FA09 Mecanism de actiune

Claritromicina este un antibiotic din grupa antibioticelor macrolide. Aceasta isi exercita actiunea antibacteriana prin legarea selectiva de subunitatea ribozomala 50S a bacteriilor sensibile, impiedicand translocarea aminoacizilor activati. Inhiba sinteza proteica intracelulara a bacteriilor sensibile.

Metabolitul 14-hidroxi al claritromicinei, un produs al metabolizarii medicamentului, are, de asemenea, activitate antimicrobiana. Metabolitul este mai putin activ decat compusul principal pentru cele mai multe organisme, inclusiv Mycobacterium spp. O exceptie este Haemophilus influenzae, caz in care metabolitul 14-hidroxi este de doua ori mai activ decat compusul principal.

Claritromicina are, de asemenea, activitate bactericida impotriva mai multor tulpini bacteriene.