Indicatii
Irbesartan Terapia este indicat la adulti pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Este de asemenea indicat pentru tratamentul afectarii renale la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2, in cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Doze
Doza uzuala initiala si de intretinere recomandata este de 150 mg irbesartan administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. In general, Irbesartan Terapia in doza de 150 mg o data pe zi asigura un control mai bun al tensiunii arteriale in intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg. Cu toate acestea, se poate lua in considerare initierea tratamentului cu 75 mg pe zi, in special la pacientii care efectueaza sedinte de dializa si la varstnici cu varsta peste 75 ani.
La pacientii a caror afectiune este insuficient controlata cu 150 mg irbesartan administrat o data pe zi, doza de Irbesartan Terapia poate fi crescuta la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). In mod special, s-a demonstrat ca asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul trebuie initiat cu doza de 150 mg irbesartan administrata o data pe zi, care se creste treptat pana la 300 mg irbesartan o data pe zi, aceasta fiind doza de intretinere adecvata pentru tratamentul afectarii renale.
Beneficiul la nivel renal al Irbesartan Terapia la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2
s-a demonstrat pe baza unor studii in care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, dupa cum a fost necesar, pentru a obtine tensiunea arteriala tinta (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii care efectueaza sedinte de dializa trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (75 mg irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu exista experienta clinica la pacienti cu insuficienta hepatica severa.
Pacienti varstnici
Cu exceptia pacientilor cu varsta peste 75 ani, la care tratamentul trebuie initiat cu doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.
Copii si adolescenti
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea irbesartanului la copiii cu varsta intre 0 – 18 ani. In prezent, datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nici o recomandare privind doza.
Metoda de administrare Pentru administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Irbesartan Terapia cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (rata de filtrare glomerulara (RFG) mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Depletie volemica intravasculara: in special dupa prima doza, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, la pacientii cu depletie de volum si/sau de sodiu, dupa tratament sustinut cu diuretice, dieta hiposodata, diaree sau varsaturi. Astfel de afectiuni trebuie corectate inaintea initierii tratamentului cu Irbesartan Terapia.
Hipertensiune arteriala renovasculara: in cazul in care pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Cu toate ca acest risc nu s-a dovedit pentru Irbesartan Terapia, un efect similar trebuie anticipat dupa administrarea antagonistilor receptorilor pentru angiotensina II.
Insuficienta renala si transplant renal: atunci cand Irbesartan Terapia este utilizat la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de potasiu si creatinina. Nu exista experienta privind administrarea Irbesartan Terapia la pacienti cu transplant renal recent.
Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala: intr-o analiza a rezultatelor unui studiu efectuat la pacienti cu afectiune renala avansata, efectele irbesartanului, atat asupra evenimentelor renale cat si asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme in toate subgrupurile. Efectele au aparut mai putin favorabile in special la femei si la subiectii de alta rasa decat cea alba (vezi pct. 5.1).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Hiperkaliemie: similar altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina aldosteron, hiperkaliemia poate sa apara in timpul tratamentului cu Irbesartan Terapia, in special in prezenta insuficientei renale, proteinuriei cu semnificatie clinica datorata bolii renale diabetice si/sau insuficientei cardiace. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei la pacientii cu risc (vezi pct. 4.5).
Hipoglicemie: Irbesartan Terapia poate induce hipoglicemie, in special la pacientii cu diabet zaharat. La pacientii tratati cu insulina sau antidiabetice trebuie luata in considerare o monitorizare adecvata a glicemiei; poate fi necesara o ajustare a dozei de insulina sau de antidiabetice atunci cand este indicata (vezi pct. 4.5).
Litiu: nu se recomanda asocierea litiului cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: similar altor vasodilatatoare, se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar: in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, nu se recomanda folosirea Irbesartan Terapia.
Generale: la pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienta renala acuta (vezi pct.4.5). Similar oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Asa cum s-a observat si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei par mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorita prevalentei mai mari a unor concentratii plasmatice mici de renina in populatia hipertensiva de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina: Administrarea antagonistilor receptorilor pentru angiotensina II (ARAII) nu trebuie initiata in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceput tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Copii si adolescenti: Irbesartanul a fost studiat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, dar pana cand vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sustine extinderea utilizarii la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 si 5.2).
Lactoza:
Irbesartan Terapia contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza - galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Diuretice si alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creste efectele hipotensive ale irbesartanului; cu toate acestea, Irbesartan Terapia a fost administrat in conditii de siguranta in asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu actiune de lunga durata si diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala atunci cand se initiaza tratamentul cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.4).
Medicamente care contin aliskiren si inhibitori ai ECA
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Suplimente de potasiu si diuretice care economisesc potasiu: pe baza experientei cu alte medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituentilor de sare care contin potasiu sau a altor medicamente care pot creste kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la cresterea kaliemiei si, prin urmare, nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Litiu: in timpul tratamentului care asociaza litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s- au raportat cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Pana in prezent, foarte rar s-au raportat efecte similare pentru irbesartan. Prin urmare, aceasta asociere nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.
Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci cand se administreaza antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adica, inhibitori selectivi ai COX 2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) si antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor de angiotensina II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul de deteriorare a functiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii kaliemiei, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie monitorizata functia renala dupa initierea acestei tratamentului asociat si, ulterior, periodic.
Repaglinida: irbesartanul are potential de a inhiba OATP1B1. Intr-un studiu clinic, s-a raportat ca irbesartanul a crescut Cmax si ASC ale repaglinidei (substratul OATP1B1) de 1,8 ori si respectiv de 1,3 ori, atunci cand a fost administrat cu 1 ora inainte de repaglinida. Intr-un alt studiu, nu a fost
raportata nicio interactiune farmacocinetica relevanta, atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent. Prin urmare, poate fi necesara ajustarea dozei tratamentului antidiabetic, cum ar fi repaglinida (vezi pct. 4.4).
Informatii suplimentare despre interactiunile irbesartanului: in studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influentata de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat in principal de catre CYP2C9 si in mai mica masura prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative in cazul in care irbesartanul s-a administrat concomitent cu warfarina, un medicament metabolizat de catre CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificata prin administrarea concomitenta de irbesartan.
Sarcina
Folosirea ARA II nu este recomandat in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4).
Folosirea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au dus la o concluzie ferma; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere mica a riscului. Cu toate ca nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), un risc similar poate sa existe pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu un antagonist al receptorilor pentru angiotensina II ARA II este considerata esentiala, pacientelor care planifica o sarcina trebuie sa li se prescrie un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in timpul sarcinii. Atunci cand este cunoscuta prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul trebuie inceput tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca expunerea la tratament cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, osificare intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3).
Daca s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului.
Sugarii ai caror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Irbesartan Terapia in perioada de alaptare, Irbesartan Terapia nu este recomandat in perioada de alaptare si sunt preferate tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit in perioada de alaptare, mai ales in perioada de alaptare a unui nou-nascut sau a unui copil nascut prematur.
Nu se cunoaste daca irbesartanul sau metabolitii sai se excreta in laptele uman.
Date farmacodinamice/toxicologice disponibile la sobolani au demonstrat excretia de irbesartan sau a metabolitilor sai in lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Irbesartan nu a avut nici un efect asupra fertilitatii sobolanilor tratati si a descendentilor lor la doze care induc primele semne de toxicitate parentala (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca irbesartanul sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca in timpul tratamentului pot aparea vertij sau oboseala.
Reactii adverse
In studiile clinice controlate cu placebo, la pacienti cu hipertensiune arteriala, incidenta totala a evenimentelor adverse nu a prezentat diferente intre grupul tratat cu irbesartan (56,2%) si grupul la care s-a administrat placebo (56,5%). Intreruperile tratamentului din cauza oricarui eveniment advers, clinic sau paraclinic, au fost mai putin frecvente la pacientii tratati cu irbesartan (3,3%) decat la cei la care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenta evenimentelor adverse nu a fost dependenta de doza (in intervalul dozelor recomandate), de sex, varsta, rasa sau de durata tratamentului.
La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala s-au raportat ameteli ortostatice si hipotensiune arteriala ortostatica la 0,5% dintre pacienti (adica, mai putin frecvent), dar mai mult comparativ cu placebo.
Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse care au fost raportate in studiile controlate cu placebo, in care 1965 de pacientii hipertensivi au primit irbesartan. Termenii marcati cu o stea (*) se refera la reactiile adverse raportate suplimentar la mai mult de 2% dintre pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica si, mai mult comparativ cu placebo.
Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii:
foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10); frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000). In functie de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse raportate suplimentar, dupa punerea pe piata sunt, de asemenea, enumerate. Aceste reactii adverse sunt derivate din rapoartele spontane.
Tulburari hematologice si limfatice
Cu frecventa necunoscuta: anemie, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: reactii de hipersensibilitate cum sunt angioedem, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, reactie anafilactica, soc anafilactic.
Tulburari metabolice si de nutritie
Cu frecventa necunoscuta: hiperkaliemie, hipoglicemie
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: ameteli, ameteli ortostatice* Cu frecventa necunoscuta: vertij, cefalee
Tulburari acustice si vestibulare Cu frecventa necunoscuta: tinitus
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie
Tulburari vasculare
Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica* Mai putin frecvente: hiperemie faciala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: tuse
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: greata/varsaturi
Mai putin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis Cu frecventa necunoscuta: disgeuzie
Tulburari hepatobiliare Mai putin frecvente: icter
Cu frecventa necunoscuta: hepatita, valori anormale ale functiei hepatice
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: vasculita leucocitoclastica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Frecvente: dureri musculo-scheletice *
Cu frecventa necunoscuta: artralgii, mialgii (in unele cazuri asociate cu cresterea concentratiilor plasmatice de creatin kinaza), crampe musculare
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: afectarea functiei renale, inclusiv cazuri de insuficienta renala la pacientii cu risc (vezi pct. 4.4)
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Mai putin frecvente: disfunctie sexuala
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate
Mai putin frecvente: dureri toracice
Investigatii diagnostice
Foarte frecvente: hiperkaliemia* s-a observat mai frecvent la pacientii diabetici tratati cu irbesartan comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala, hiperkaliemia (mai mult sau egal cu 5,5 mEq/l) s-a observat la 29,4% (adica, foarte frecvent) dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan in doza de 300 mg si la 22% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica, hiperkaliemia (mai mult sau egal cu 5,5 mEq/l) s-a observat la 46,3% dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan si la 26,3% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo.
Frecvente: la subiectii tratati cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) cresteri semnificative ale creatinkinazei plasmatice. Nici una dintre cresteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic.
La 1,7% dintre pacientii hipertensivi cu nefropatie diabetica avansata, tratati cu irbesartan, s-a observat o scadere a hemoglobinei*, fara semnificatie clinica.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu randomizat care a inclus 318 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, s-au observat urmatoarele reactii adverse in saptamana a 3-a a fazei dublu- orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arteriala (2,2%), ameteli (1,9%), tuse (0,9%). In saptamana 26 a perioadei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente valori anormale ale testelor de laborator observate au fost cresterea creatininei (6,5%) si valori crescute ale CK la 2% dintre copii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
In urma expunerii adultilor la doze de pana la 900 mg irbesartan pe zi, timp de 8 saptamani, nu s-a evidentiat toxicitate.
In caz de supradozaj, manifestarile cele mai probabile sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, poate sa apara si bradicardia.
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Irbesartan Terapia. Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Masurile recomandate include provocarea varsaturilor si/sau efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza carbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, codul ATC: C09CA04
Mecanism de actiune
Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor pentru angiotensina II (tip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Se considera ca irbesartanul blocheaza toate actiunile angiotensinei II mediate prin receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor pentru angiotensina II (AT1) determina cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia nu este modificata semnificativ de irbesartan administrat in monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-si exercita activitatea.
Eficacitate clinica
Hipertensiune arteriala
Irbesartanul scade tensiunea arteriala, cu modificarea minima a frecventei cardiace. Scaderea tensiunii arteriale este dependenta de doza in cazul administrarii in priza unica zilnica, cu o tendinta de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan. Dozele cuprinse intre 150-300 mg irbesartan, o data pe zi, scad valorile tensiunii arteriale in clinostatism sau in pozitie sezanda la concentratie plasmatica minima, adica dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare), in medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolica/diastolica), scadere care este superioara celei observate dupa administrarea de placebo.
Reducerea maxima a tensiunii arteriale se obtine la 3-6 ore dupa administrare si efectul antihipertensiv se mentine timp de cel putin 24 ore. Dupa 24 ore, la dozele recomandate, scaderea tensiunii arteriale este inca de 60-70% din scaderea maxima a tensiunii arteriale diastolice si sistolice. O doza zilnica de 150 mg irbesartan, administrata o data pe zi, determina efecte similare asupra tensiunii arteriale dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare) si asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore cu cele determinate de administrarea aceleiasi doze zilnice totale, administrata de doua ori pe zi.
Efectul antihipertensiv al Irbesartan Terapia se manifesta in 1-2 saptamani, efectul maxim fiind observat la 4-6 saptamani de la initierea tratamentului. Efectele antihipertensive se mentin in timpul tratamentului de lunga durata. Dupa intreruperea tratamentului, tensiunea arteriala revine treptat la valorile initiale. Dupa intreruperea tratamentului nu s-a observat hipertensiune arteriala de rebound.
Efectele antihipertensive ale irbesartanului si diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacientii la care hipertensiunea arteriala nu este controlata in mod adecvat cu irbesartan administrat in monoterapie, asocierea unei doze mici de hidroclorotiazida (12,5 mg) la irbesartan, in priza unica zilnica, produce o scadere mai marcata a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare), de 7-10/3-6 mm Hg (sistolica/diastolica).
Eficacitatea Irbesartan Terapia nu este influentata de varsta sau sex. Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat in monoterapie. In cazul in care irbesartanul se administreaza in asociere cu o doza mica de hidroclorotiazida (de exemplu 12,5 mg pe zi), raspunsul antihipertensiv al pacientilor de culoare se apropie de cel al pacientilor de rasa caucaziana.
Nu exista niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei. Copii si adolescenti
Scaderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg (mica), 1,5 mg/kg (medie) si 4,5 mg/kg (mare) a fost evaluata pe o perioada de 3 saptamani la 318 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani hipertensivi sau cu risc (diabet zaharat, antecedente familiale de hipertensiune arteriala),. La sfarsitul celor trei saptamani, scaderea medie fata de valoarea initiala a variabilei principale de eficacitate, tensiunea arteriala sistolica in pozitie asezat (TASA) a fost de 11,7 mm Hg (doza mica), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doza mare). Nu au aparut diferente semnificative intre aceste doze. Modificarea medie ajustata a tensiunii arteriale diastolice minime in pozitie asezata (TADS) a fost urmatoarea: 3,8 mm Hg (doza mica), 3,2 mm Hg (doza medie), 5,6 mm Hg (doza mare). Dupa inca o perioada de doua saptamani, in care pacientii au fost randomizati din nou fie cu medicamentul activ, fie cu placebo, pacientii la care s-a administrat placebo au prezentat o crestere de 2,4 si 2,0 mm Hg a TASA si TADS comparativ cu modificarile de +0,1, respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu pacientii tratati cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2 cu afectare renala
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidentiaza ca irbesartanul incetineste progresia afectiunii renale la pacientii cu insuficienta renala cronica si proteinurie manifesta clinica. IDNT a fost un studiu de morbiditate si mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat irbesartan, amlodipina si placebo. Efectele irbesartanului pe termen lung (in medie 2,6 ani) asupra progresiei afectiunii renale si asupra mortalitatii de orice cauza au fost studiate la 1715 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg pe zi si creatinemie cuprinsa in intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienti s-au administrat doze progresive, in functie de tolerabilitate, incepand cu 75 mg irbesartan pana la o doza de intretinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipina pana la 10 mg amlodipina sau placebo. In toate grupurile de tratament, pacientilor li s-au administrat, in general, 2 pana la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a ajunge la tensiunea arteriala predefinita drept tinta, de mai putin sau egal cu 135/85 mm Hg sau la o scadere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, daca valoarea initiala a acesteia era mai mult de 160 mm Hg. Saizeci la suta (60%) dintre pacientii din grupul placebo au atins aceasta valoare a tensiunii arteriale tinta, iar din grupurile irbesartan si amlodipina 76% si respectiv 78%. In ceea ce priveste criteriul final principal de eficacitate combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constand in dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauza. Aproximativ 33% dintre pacientii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% si 41% in grupurile placebo, respectiv amlodipina [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) si reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale criteriului final principal de eficacitate combinat, nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii de orice cauza, in timp ce s-a observat o tendinta pozitiva de reducere a SFN si o reducere semnificativa in ceea ce priveste dublarea valorii creatininemiei.
Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri in functie de sex, rasa, varsta, durata bolii diabetice, valorile initiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei si albuminuriei. In subgrupurile alcatuite din femei si din pacienti de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populatia totala studiata, nu s-a evidentiat un beneficiu renal, cu toate ca intervalele de incredere nu l-au exclus. De asemenea, in ceea ce priveste criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale si nonletale, nu au existat diferente intre cele trei grupuri din populatia totala studiata, cu toate ca s-a constatat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal la femei si o scadere a incidentei infarctului miocardic non-letal la barbati, in grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipina s-a observat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal si a accidentului vascular cerebral in timp ce spitalizarea impusa de insuficienta cardiaca a fost redusa in populatia totala studiata. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nicio explicatie adecvata pentru aceste constatari la femei.
Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" evidentiaza faptul ca irbesartanul in doze de 300 mg intarzie progresia catre proteinuria manifesta clinic la pacientii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg pe zi) si functie renala normala (creatininemie mai putin sau egal cu 1,5 mg/dl la barbati si mai putin de 1,1 mg/dl la femei). Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei catre proteinurie manifesta clinic – viteza excretiei urinare a albuminei (VEUA) mai mult de 300 mg/zi si o crestere a VEUA cu cel putin 30% din valoarea initiala. Tensiunea arteriala predefinita drept tinta a fost mai putin sau egal cu 135/85 mm Hg. Daca a fost necesar, s-au adaugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzand inhibitorii ECA, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si blocantele dihidropiridinice ale canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale tinta. In timp ce, la toate grupurile de tratament, s-au atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai putini au fost pacientii care au atins criteriul final de proteinurie cu semnificatie clinica in grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrandu-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s-a observat o ameliorare concomitenta a ratei filtrarii glomerulare (RFG). Incetinirea progresiei catre proteinurie manifesta clinic a fost evidenta inca din primele trei luni de tratament si a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normala (mai putin de 30 mg pe zi) a fost mai frecventa in grupul irbesartan 300 mg (34%) comparativ cu grupul placebo (21%).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (RAAS)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Irbesartanul este bine absorbit dupa administrarea orala: studiile de biodisponibilitate absoluta au evidentiat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitenta cu alimentele nu influenteaza semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu o legare neglijabila de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distributie este de 53-93 l.
Metabolizare
Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuita irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este metabolizat hepatic prin glucuronoconjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este irbesartanul glucuronoconjugat (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidentiat ca irbesartanul este oxidat in principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil.
Liniaritate/neliniaritate
Irbesartanul prezinta o farmacocinetica liniara proportionala cu doza, la doze cuprinse intre 10 mg pana la 600 mg. S-a observat ca, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime recomandate), absorbtia orala creste mai putin decat proportional cu doza; mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut. Concentratiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore dupa administrarea orala. Clearance- ul total si cel renal este de 157-176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in primele 3 zile dupa initierea unui tratament cu administrare in priza unica zilnica. Se observa o acumulare limitata a irbesartanului in plasma (mai putin de 20%) dupa administrari repetate de doze unice zilnice. Intr-un studiu, la femeile hipertensive, s-au observat concentratii plasmatice de irbesartan putin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferente in ceea ce priveste timpul de injumatatire plasmatica si acumularea irbesartanului. Nu este necesara ajustarea dozelor la femei. Valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si ale concentratiei plasmatice maxime (Cmax) pentru irbesartan au fost putin mai mari la pacientii varstnici (mai mult sau egal cu 65 ani) comparativ cu subiectii tineri (18-40 de ani). Cu toate acestea, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.
Eliminare
Irbesartanul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara si renala. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regaseste in urina iar restul in materiile fecale. Mai putin de 2% din doza se excreta in urina, sub forma de irbesartan nemodificat.
Copii si adolescenti
Farmacocinetica irbesartanului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi dupa administrarea unor doze zilnice unice si repetate (2 mg irbesartan/kg) pana la doza maxima zilnica de 150 mg irbesartan timp de patru saptamani. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluati prin comparatie cu farmacocinetica de la adulti (doisprezece copii peste 12 ani, noua copii cu varsta intre 6 si 12 ani). Rezultatele au evidentiat ca Cmax, ASC si ratele clearance-ului au fost comparabile cu cele observate la pacientii adulti la care s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitata de irbesartan (18%) in plasma s-a observat in urma administrarii repetate in doze unice zilnice.
Insuficienta renala
Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la pacientii cu insuficienta renala sau la cei care efectueaza sedinte de dializa. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa.
Insuficienta hepatica
Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Date preclinice de siguranta
La dozele relevante clinic nu s-a evidentiat toxicitate anormala sistemica sau toxicitate asupra organelor tinta. In studiile non-clinice privind siguranta, dozele mari de irbesartan (mai mult sau egal cu 250 mg/kg si zi la sobolan si mai mult sau egal cu 100 mg/kg si zi la macac) au produs o scadere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit). La doze foarte mari (mai mult sau egal cu 500 mg/kg si zi), administrate la sobolan si la macac, irbesartanul a indus modificari degenerative ale rinichiului (de exemplu nefrita interstitiala, distensie tubulara, bazofilie tubulara, cresterea concentratiilor plasmatice de uree si creatinina) modificari considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea perfuziei renale. In plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la sobolan la doze mai mult sau egal cu 90 mg/kg si zi, la macac la doze mai mult sau egal cu10 mg/kg si zi). Toate aceste modificari au fost considerate ca fiind produse prin actiunea farmacologica a irbesartanului. La om, la doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par sa aiba relevanta.
Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Nu au fost afectate fertilitatea si performanta reproductiva in studiile la sobolani, masculi si femele, chiar la doze orale de irbesartan cu cateva efecte toxice parentale (50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv mortalitate la cea mai mare doza. Nu s-au observat efecte semnificative asupra numarului de corpora lutea, implanturi, sau a fetilor vii. Irbesartanul nu a afectat supravietuirea, dezvoltarea sau reproducerea descendentilor. Studiile la animale indica faptul ca irbesartanul marcat radioactiv este detectat in fetusii de sobolan si de iepure. Irbesartanul se excreta in laptele de sobolan care alapteaza.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidentiat efecte toxice tranzitorii la fatul de sobolan (formarea frecventa de cavitati la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate), care au disparut dupa nastere. La iepure, s-a observat avort sau resorbtie embrionara precoce, la doze care au provocat toxicitate materna semnificativa, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la sobolan sau iepure.