Irbesartan Hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg, 28 comprimate, Zentiva

Indicatii

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Aceasta asociere in doza fixa este indicata la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazida, administrate in monoterapie (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se poate administra o data pe zi, cu sau fara alimente.

Se poate recomanda cresterea treptata a dozelor prin administrarea separata a fiecarui component (adica irbesartan si hidroclorotiazida).

Cand este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la monoterapie la combinatiile fixe:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu hidroclorotiazida sau cu irbesartan 150 mg, in monoterapie.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii insuficient controlati terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacientii insuficient controlati terapeutic cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg.

Nu se recomanda doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazida o data pe zi. Cand este necesar, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Din cauza prezentei hidroclorotiazidei in compozitia sa, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu se recomanda la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min). La aceasta grupa de pacienti, diureticele de ansa sunt de preferat tiazidelor. La pacientii cu insuficienta renala al caror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Insuficienta hepatica

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu este indicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa. Tiazidele trebuie folosite cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica. Nu este necesara ajustarea dozelor de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.3).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva la persoanele varstnice.

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva la copii si adolescenti, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orala

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la alte substante derivate de sulfonamida (hidroclorotiazida este o substanta derivata de sulfonamida)
• Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)
• Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min)
• Hipokaliemie refractara, hipercalcemie
• Insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si colestaza
• Administrarea concomitenta a Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (rata filtrarii glomerulare (RFG) mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari

Hipotensiune arteriala - Pacienti cu depletie de volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a fost asociat rareori cu hipotensiune arteriala simptomatica la pacientii hipertensivi care nu au alti factori de risc pentru hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala simptomatica poate sa apara la pacientii cu depletie de volum si/sau de sodiu, dupa tratament sustinut cu diuretice, dieta cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi. Astfel de stari trebuie corectate inaintea initierii tratamentului cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza a arterei renale - Hipertensiune arteriala renovasculara: exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional, daca acestia sunt tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, cu toate ca nu a fost dovedit.

Insuficienta renala si transplant renal: atunci cand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva este utilizat la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului, creatininei si acidului uric. Nu exista experienta privind administrarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva la pacienti cu transplant renal recent. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retentia azotata asociata diureticelor tiazidice poate sa apara la pacientii cu insuficienta renala. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala al caror clearance al creatininei este ≥ 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, dar mai putin de 60 ml/min), aceasta asociere in doza fixa trebuie administrata cu prudenta.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA): exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1). Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta hepatica: tiazidele trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu boala hepatica evolutiva, deoarece chiar si modificarile minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot declansa coma hepatica. Nu exista experienta clinica privind utilizarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva la pacienti cu insuficienta hepatica.

Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: ca si in cazul altor vasodilatatoare, se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar: in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda folosirea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Efecte metabolice si endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranta la glucoza. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide. Irbesartanul poate induce hipoglicemie, mai ales la pacientii cu diabet zaharat. La pacientii tratati cu insulina sau cu medicamente antidiabetice, trebuie luata in considerare o monitorizare adecvata a glicemiei; atunci cand este indicat, poate fi necesara o ajustare a dozei de insulina sau medicamente antidiabetice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu cresteri ale concentratiilor plasmatice de colesterol si trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazida continuta de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu s-au raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime.

La anumiti pacienti tratati cu tiazide, poate sa apara hiperuricemie sau poate fi declansat un atac de guta.

Dezechilibru electrolitic: ca in cazul oricarui pacient tratat cu diuretice, este necesara determinarea periodica a electrolitilor plasmatici, la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscaciunea gurii, setea, slabiciunea, letargia, somnolenta, nelinistea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculara, hipotensiunea arteriala, oliguria, tahicardia si tulburarile gastro-intestinale, cum sunt greata si varsaturile.

Cu toate ca poate sa apara hipokaliemie in timpul utilizarii diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusa de diuretice. Cel mai mare risc de aparitie a hipokaliemiei il au pacientii cu ciroza hepatica, cei care prezinta diureza excesiva, pacientii cu aport oral inadecvat

de electroliti si cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotriva, din cauza componentei irbesartan din Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, poate sa apara hiperkaliemie, in special in prezenta insuficientei renale si/sau a insuficientei cardiace si a diabetului zaharat. La pacientii cu risc, se recomanda o monitorizare adecvata a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu trebuie sa se administreze cu prudenta la pacientii tratati cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (vezi pct. 4.5). Nu exista dovezi ca irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este, in general, usor si, de obicei, nu necesita tratament.

Tiazidele pot sa scada eliminarea urinara a calciului si pot determina o crestere usoara si tranzitorie a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcata poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie intrerupt inaintea efectuarii testelor pentru functia glandei paratiroide.

S-a demonstrat ca tiazidele determina cresterea eliminarii urinare a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.

Litiu: nu este recomandata asocierea litiului cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (vezi pct. 4.5).

Test antidoping: hidroclorotiazida continuta in acest medicament poate induce o reactie pozitiva la testul de control antidoping.

Generale: la pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu boala renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.5). Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea pronuntata a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cardiovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

La pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, pot sa apara reactii de hipersensibilitate la hidroclorotiazida, dar acestea sunt mai probabile la pacientii cu astfel de antecedente.

Dupa utilizarea de diuretice tiazidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului eritematos sistemic.

S-au raportat cazuri de reactii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Daca in timpul tratamentului apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda intreruperea tratamentului. Daca se considera necesara readministrarea de diuretic, se recomanda protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Sarcina: tratamentul cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucomul secundar acut cu unghi inchis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reactie indiosincrazica, ducand la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, aparitia tranzitorie a miopiei si a glaucomului acut cu unghi inchis. Avand in vedere ca hidroclorotiazida este o sulfonamida, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi inchis au fost raportate pana in prezent la hidroclorotiazida. Simptomele includ debut acut al scaderii acuitatii vizuale sau durere oculara si, tipic, apar intr-un interval de ore pana la saptamani de la inceperea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi inchis netratat poate determina pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal consta in intreruperea administrarii medicamentului cat mai curand posibil. Poate fi necesar ca tratamentul medical sau chirurgical prompt sa fie luate in considerare daca tensiunea intraoculara ramane necontrolata. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi inchis pot include antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8).

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca.

Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).

Toxicitate respiratorie acuta

Dupa administrarea de hidroclorotiazida au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acuta, inclusiv sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei in decurs de cateva minute pana la cateva ore de la administrarea de hidroclorotiazida. La debut, simptomele includ dispnee, febra, deteriorare pulmonara si hipotensiune. Daca se suspecteaza diagnosticul de ARDS, trebuie retras Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva si trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicata la pacienti cu ARDS anterior in urma administrarii de hidroclorotiazida.

Excipienti

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul si hidroclorotiazida (in doze de pana la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazida) s-au administrat in siguranta in asociere cu alte medicamente antihipertensive, inclusiv cu blocante ale canalelor de calciu si blocante beta- adrenergice. Tratamentul anterior cu diuretice in doze mari poate determina depletie de volum si exista risc de hipotensiune arteriala la initierea tratamentului cu irbesartan in monoterapie sau asociat cu diuretice tiazidice, cu exceptia cazurilor in care depletia de volum a fost corectata inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care contin aliskiren sau inhibitori ai ECA: datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Litiu: in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului. Pana in prezent, efecte similare s-au raportat foarte rar pentru irbesartan. Mai mult, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, astfel ca riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. De aceea, asocierea dintre litiu si Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.

Medicamente care influenteaza kaliemia: efectul de depletie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de catre irbesartan. Cu toate acestea, este de asteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic sa fie potentat de alte medicamente care determina pierdere de potasiu si hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica). Dimpotriva, pe baza experientei cu alte medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul, cu suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau cu alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica de potasiu (de exemplu heparina sodica) poate duce la cresterea potasiului plasmatic. La pacientii cu risc se recomanda monitorizarea adecvata a potasiului plasmatic (vezi pct 4.4).

Medicamente ale caror efecte sunt influentate de modificarile potasiului plasmatic: se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului atunci cand se administreaza concomitent Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva cu medicamente ale caror efecte sunt influentate de modificarile potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).

Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci cand se administreaza antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mult de 3 g/zi) si AINS neselective) poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv.

Ca si in cazul inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul de deteriorare a functiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii potasiului plasmatic, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie monitorizata functia renala dupa initierea tratamentului asociat si, ulterior, periodic.

Repaglinida: irbesartanul poate inhiba OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1B1). In cadrul unui studiu clinic, s-a raportat faptul ca irbesartanul a crescut valorile Cmax si ASC pentru repaglinida (substrat al OATP1B1) de 1,8 ori si, respectiv, de 1,3 ori atunci cand a fost administrat cu 1 ora inainte de repaglinida. In cadrul unui alt studiu, nu s-a raportat nicio interactiune farmacocinetica relevanta atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent. Prin urmare, poate fi necesara ajustarea dozei in tratamentul antidiabetic, cum este cea de repaglinida (vezi pct. 4.4).

Informatii suplimentare privind interactiunile irbesartanului: in studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influentata de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat in principal de catre CYP2C9 si, in mai mica masura, prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative in cazul administrarii de irbesartan concomitent cu warfarina, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificata prin administrarea concomitenta a irbesartanului.

Informatii suplimentare despre interactiunile hidroclorotiazidei: urmatoarele medicamente pot interactiona cu diureticele tiazidice, daca sunt administrate concomitent:

Alcool etilic: poate sa apara potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice;

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insuline): poate fi necesara ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);

Rasini de tip colestiramina si colestipol: absorbtia hidroclorotiazidei este modificata in prezenta rasinilor schimbatoare de anioni. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva trebuie administrat cu cel putin o ora inainte sau patru ore dupa administrarea acestor medicamente;

Glucocorticoizi, ACTH: depletia de electroliti, in special hipokaliemia, poate fi agravata;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida favorizeaza declansarea aritmiilor

cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);

Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienti, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate

reduce efectele diuretic, natriuretic si antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;

Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalina): efectul aminelor vasopresoare poate fi scazut, dar nu in asemenea masura incat sa impiedice utilizarea lor;

Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarina): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potentat de hidroclorotiazida;

Medicamente antigutoase: poate fi necesara ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia plasmatica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea concomitenta cu diureticele tiazidice poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la allopurinol;

Saruri de calciu: diureticele tiazidice pot creste concentratiile plasmatice ale calciului prin scaderea eliminarii calciului. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentratiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzator;

Carbamazepina: utilizarea concomitenta a carbamazepinei si hidroclorotiazidei a fost asociata cu riscul de hiponatremie simptomatica. Electrolitii trebuie monitorizati pe durata utilizarii concomitente. Daca este posibil, trebuie utilizata alta clasa de diuretice.

Alte interactiuni: efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si al diazoxidului poate fi crescut de tiazide. Anticolinergicele (de exemplu atropina, beperiden) pot creste biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului. Tiazidele pot creste riscul de reactii adverse determinate de amantadina. Tiazidele pot reduce eliminarea renala a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, metotrexat) si pot potenta efectele mielosupresive ale acestora.

Sarcina

Antagonistii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II)

Folosirea ARA II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate dupa expunerea la inhibitori ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; totusi, nu poate fi exclusa o crestere mica a riscului. Desi nu exista date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), riscuri similare pot sa existe pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa.

Este cunoscut faptul ca expunerea la terapia cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, osificarea intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3).

Daca s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului.

Copiii ai caror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida

Exista experienta limitata cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traverseaza bariera feto-placentara. Tinand cont de mecanismul farmacologic de actiune al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina poate compromite perfuzia feto- placentara si poate provoca efecte fetale si neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic si trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul edemului gestational, hipertensiunii arteriale de sarcina sau al preeclampsiei din cauza riscului de scadere a volumului plasmatic si de hipoperfuzie placentara, fara un efect benefic asupra evolutiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la gravide, cu exceptia situatiilor rare in care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.

Deoarece contine hidroclorotiazida, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu este recomandat in primul trimestru de sarcina. Inainte de a se planifica o sarcina, trebuie efectuata schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.

Alaptarea

Antagonistii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II)

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in timpul alaptarii, nu se recomanda administrarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva si sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, in special atunci cand sunt alaptati nou-nascuti sau sugari prematuri.

Nu se cunoaste daca irbesartanul sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la sobolan au evidentiat excretia irbesartanului sau a metabolitilor acestuia in lapte (pentru informatii detaliate, vezi pct. 5.3).

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excreta in laptele uman in cantitati mici. Provocand diureza intensa, tiazidele in doze mari pot inhiba productia de lapte matern. Utilizarea Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nu este recomandata in timpul alaptarii. Daca Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se utilizeaza in timpul alaptarii, dozele trebuie sa ramana cat mai mici posibil.

Fertilitatea

Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati si nici asupra puilor acestora la doze pana la valori care determina primele semne de toxicitate la parinti (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca medicamentul Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In

cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca, in timpul tratamentului hipertensiunii arteriale, pot sa apara, ocazional, ameteli sau oboseala.

Reactii adverse

Asocierea irbesartan/hidroclorotiazida

Dintre cei 898 de pacienti hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazida (cuprinse in intervalul 37,5 mg/6,25 mg si 300 mg/25 mg) in studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienti au prezentat reactii adverse. Cele mai frecvente reactii adverse (RA) raportate au fost ameteala (5,6%), oboseala (4,9%), greata/varsaturi (1,8%) si mictiune anormala (1,4%). In plus, in studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, cresteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%), creatin-kinazei (1,7%) si creatininei (1,1%).

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse observate din raportarile spontane si in studiile clinice controlate cu placebo.

Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10); frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse din studii clinice controlate cu placebo si din raportarile spontane

Tabelul 1: Reactii adverse din studii clinice controlate cu placebo si din raportarile spontane

Informatii suplimentare despre fiecare componenta: in plus fata de reactiile adverse prezentate mai sus pentru aceasta asociere, alte reactii adverse raportate anterior separat pentru componentele individuale sunt reactii adverse potentiale la Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Tabelele 2 si 3 detaliaza reactiile adverse raportate pentru fiecare componenta a Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabelul 2: Reactii adverse raportate in timpul utilizarii irbesartanului in monoterapie

Tabelul 3: Reactii adverse raportate in timpul utilizarii hidroclorotiazidei in monoterapie

Tabelul 3: Reactii adverse raportate in timpul utilizarii hidroclorotiazidei in monoterapie

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

Reactiile adverse dependente de doza ale hidroclorotiazidei (in special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de cresterea dozei de hidroclorotiazida.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Abordarea terapeutica depinde de timpul scurs de la ingestie si de severitatea simptomelor. Masurile terapeutice recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau efectuarea lavajului gastric. Carbunele activat poate fi util in tratamentul supradozajului.

Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si creatininei trebuie monitorizate frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie plasat in clinostatism si reechilibrat hidro-electrolitic cat mai repede.

Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, poate sa apara bradicardie.

Supradozajul cu hidroclorotiazida se asociaza cu depletie de electroliti (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) si cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele si simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greata si somnolenta. Hipokaliemia poate determina spasme musculare si/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.

Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa. Nu s-a stabilit proportia in care hidroclorotiazida se elimina prin hemodializa.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, combinatii, codul ATC: C09DA04

Mecanism de actiune

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva este o asociere intre un antagonist al receptorilor pentru angiotensina II, irbesartanul, si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor doua substante active are un efect antihipertensiv aditiv, scazand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare component utilizat in monoterapie.

Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor pentru angiotensina II (subtip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Se considera ca blocheaza toate actiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor pentru angiotensina II (AT1) determina cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.

Concentratiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan in monoterapie, la dozele recomandate, la pacientii fara risc de dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5). Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-si exercita activitatea.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul actiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele actioneaza asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbtie a electrolitilor, crescand direct eliminarea sodiului si a clorului in cantitati aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, cu cresterea consecutiva a kaliurezei, a eliminarii de bicarbonat pe cale urinara si scaderea concentratiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitenta de irbesartan tinde sa reduca pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Pentru hidroclorotiazida, diureza incepe dupa 2 ore de la administrare, efectul maxim apare la aproximativ 4 ore si se mentine timp de aproximativ 6-12 ore.

Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determina, in intervalul de doze terapeutice, scaderi ale tensiunii arteriale dependente de doza. Adaugarea a 12,5 mg hidroclorotiazida la 300 mg irbesartan, administrat o data pe zi, la pacientii insuficient controlati terapeutic cu 300 mg irbesartan in monoterapie, a dus la o scadere suplimentara a tensiunii arteriale diastolice inaintea dozei urmatoare (dupa 24 ore de la administrare), cu cel putin 6,1 mmHg in plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida a permis o scadere globala a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de pana la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.

Date clinice limitate (7 din 22 de pacienti) sugereaza ca pacientii care nu sunt controlati terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazida in doza de 300 mg/12,5 mg, pot raspunde la o doza mai mare, de 300 mg/25 mg. La acesti pacienti, s-a observat o scadere suplimentara a tensiunii arteriale, atat a tensiunii arteriale sistolice (TAS) cat si a tensiunii arteriale diastolice (TAD) (13,3 si, respectiv, 8,3 mmHg).

La pacientii cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, administrarea zilnica, in priza unica, de 150 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida a permis o scadere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice inaintea dozei urmatoare (dupa 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la 3-6 ore. In determinarile efectuate in cadrul monitorizarii ambulatorii a tensiunii arteriale, asocierea de 150 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida, administrata o data pe zi, a produs o scadere semnificativa a tensiunii arteriale pe 24 ore, cu o scadere medie pe 24 ore a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/10,0 mmHg comparativ cu placebo. In determinarile efectuate in cadrul monitorizarii ambulatorii a tensiunii arteriale, diferenta dintre efectul inaintea dozei urmatoare si efectul maxim al irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg a fost de 100%. Raportul intre efectul dinaintea dozei urmatoare si efectul maxim, masurate cu un manson in timpul vizitelor medicale a fost de 68% si 76% pentru irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg, respectiv irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore s-au observat fara o scadere excesiva a tensiunii arteriale la momentul efectului maxim si sunt compatibile cu o scadere a tensiunii arteriale in conditii de siguranta si eficacitate, pe parcursul intregului interval dintre doua administrari zilnice.

La pacientii care nu sunt suficient controlati terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazida in monoterapie, adaugarea irbesartanului a determinat o scadere medie suplimentara a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.

Efectul antihipertensiv al irbesartanului in asociere cu hidroclorotiazida apare dupa prima doza, devine notabil din primele 1-2 saptamani de tratament si este maxim la 6-8 saptamani de la inceperea tratamentului. In studiile cu urmarire de lunga durata, efectul asocierii irbesartan/hidroclorotiazida s-a mentinut mai mult de un an. Cu toate ca nu s-a studiat specific pentru Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, fenomenul hipertensiunii arteriale de rebound nu a fost evidentiat nici pentru irbesartan si nici pentru hidroclorotiazida.

Nu s-a studiat efectul asocierii dintre irbesartan si hidroclorotiazida asupra morbiditatii si mortalitatii. Studiile epidemiologice au evidentiat ca tratamentul de lunga durata cu hidroclorotiazida reduce riscul mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Raspunsul la irbesartan/hidroclorotiazida nu depinde de varsta sau sex. Ca si in cazul altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns semnificativ mai scazut la monoterapia cu irbesartan. In cazul in care irbesartanul se administreaza in asociere cu o doza mica de hidroclorotiazida (de exemplu 12,5 mg pe zi), raspunsul pacientilor de culoare la terapia antihipertensiva se apropie de cel al pacientilor de alte rase.

Eficacitate si siguranta clinica

Intr-un studiu cu durata de 8 saptamani, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, s-a studiat eficacitatea si siguranta irbesartan/hidroclorotiazida ca si terapie initiala pentru hipertensiunea arteriala severa (definita prin valoarea tensiunii arteriale diastolice mai mult de 110 mmHg). Un numar total de 697 pacienti au fost randomizati in proportie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg si crescute treptat dozele sistematic in mod fortat (inaintea obtinerii raspunsului la doze mai mici) dupa o saptamana, la irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan 300 mg.

La studiu au participat 58% barbati. Varsta medie a pacientilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu varsta mai mult sau egal cu 65 de ani si numai 2% cu varsta mai mult sau egal cu 75 de ani. Doisprezece la suta (12%) dintre pacienti au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie si afectarea cardiovasculara cea mai frecventa a fost angina pectorala stabila prezenta la 3,5% dintre participanti.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numarului de pacienti a caror tensiune arteriala diastolica era controlata (TAD mai putin de 90 mmHg) in saptamana a 5 a de tratament. Patruzeci si sapte la suta (47,2%) dintre pacientii tratati cu terapie combinata au atins o valoare a TAD mai putin de 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacientii carora li s-a administrat irbesartan in monoterapie (p= 0,0005). In fiecare grup de tratament, media valorilor initiale ale tensiunii arteriale a fost de aproximativ 172/113 mmHg, iar scaderea TAS/TAD dupa cinci saptamani a fost de 30,8/24,0 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazida si de 21,1/19,3 mmHg pentru irbesartan (p mai putin de 0,0001).

Tipul si incidenta evenimentelor adverse raportate la pacientii tratati cu terapie combinata au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacientii cu monoterapie. In niciunul din grupurile de tratament nu s-au raportat cazuri de sincopa pe perioada celor 8 saptamani de tratament. In grupul cu tratament combinat si, respectiv, cel cu monoterapie s-au raportat ca si reactii adverse la 0,6% si, respectiv, 0% dintre pacienti, hipotensiune arteriala, iar la 2,8%, respectiv 3,1% dintre pacienti ameteala.

Blocarea dubla a sistemului re